CN103524532A - 一种头孢唑肟钠化合物晶型、制备方法及其药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢唑肟钠化合物晶型,采用X-射线粉末衍射测定,其图谱中以衍射角2θ±0.2°表示的主要特征峰如下:4.7°,6.3°,6.7°,8.8°,9.4°,9.7°,12.1°12.5°,13.7°,14.1°,14.6°,16.4°,17.0°,17.7°,18.0°,18.5°,18.9°,19.8°,20.1°,21.2°。本发明还公开了上述晶型的制备方法及药物制剂。本发明通过对头孢唑肟钠的深入研究,发现经重结晶后得到了新的头孢唑肟钠晶型,该化合物晶型明显呈细小颗粒状,粒径分布均匀,流动性好,吸湿性减弱,其在生产过程中,无需粉碎,无静电,提高了产品装量的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体是涉及一种头孢唑肟钠化合物晶型、制备方法及其药物制剂。
背景技术
头孢唑肟钠(Ceftizoxime Sodium)是日本藤泽药品工业株式会社于二十世纪八十年代开发的第三代头孢菌素,CA登记号为:68401-82-1,分子式:C13H12N5O5S2Na,分子量:405.39,商品名:益保世灵。本品化学名称为(6R,7R)-7-[[2,3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐,结构式如下:
本品对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用,对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。头孢唑肟具有广泛的抗菌谱,包括大部分与临床有关的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌及厌氧菌。
目前头孢唑肟钠主要以粉针形式为主,是一种对湿度非常敏感的特殊产品,在分装过程中,不仅要控制产品的含量在标示量范围,还要控制产品的纯度,任何一个参数的变化都可能对产品的纯度造成不良的影响,降低其稳定性。
为提高制剂的稳定性,公开号为CN101843589A的专利文献公开了一种注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末,所述的注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉末含有99.0~99.9wt%头孢唑肟钠和0.10~1.00wt%苯甲酸钠,其中头孢唑肟钠为结晶形式的头孢唑肟钠。其中公开了,所述的结晶形式的头孢唑肟钠使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.7°、12.2°、13.7°、15.3°、16.8°、17.6°、18.4°、19.7°、20.3°、21.3°、23.2°和24.8°显示。该晶型是采用乙醇和丙酮作为重结晶溶剂,最后得到制剂中有少量的丙酮等有机溶剂的残留,对机体的刺激性增加,影响了药物的安全性。
为解决上述问题,找到一种药物安全性高且稳定性好的头孢唑肟钠化合物晶型,及以头孢唑肟钠为活性成分的注射用药物制剂及其制备方法显得尤为重要。
发明内容
本发明提供了一种头孢唑肟钠化合物晶型,该晶型粒径分布均匀,流动性好,且无有机溶剂残留,提高了药物的稳定性和安全性。
一种头孢唑肟钠化合物晶型,采用X-射线粉末衍射测定,其图谱中以衍射角2θ±0.2°表示的主要特征峰如下:4.7°,6.3°,6.7°,8.8°,9.4°,9.7°,12.1°12.5°,13.7°,14.1°,14.6°,16.4°,17.0°,17.7°,18.0°,18.5°,18.9°,19.8°,20.1°,21.2°。
作为进一步优选,所述的X-射线粉末衍射测定结果如图1所示,图1中详细数据信息如表1所示。
本发明还提供了一种制备上述头孢唑肟钠化合物晶型的方法,该方法工艺简单,溶剂采用水和乙醇,提高了产品制剂的安全性。
一种制备上述头孢唑肟钠化合物晶型的方法,包括:将头孢唑肟钠溶解于水中,控制溶液的pH值为6~7,搅拌条件下,加入乙醇,温度为18~28℃条件下结晶析出,过滤干燥即得到所述的头孢唑肟钠化合物晶型。
本发明选择在温度为18~28℃条件下析出晶型,相对于现有技术的5℃以下温度进行析晶,改变了晶型结构,进一步提高了晶型的纯度和晶型质量,作为进一步优选,所述的结晶析出的温度为20~25℃。
上述制备方法中,所述的头孢唑肟钠与水、乙醇的质量体积比为1:5~10:25~35g/ml/ml,作为进一步优选,所述的质量体积比为1:6:30。所述的乙醇采用无水乙醇。
上述制备方法中,所述的头孢唑肟钠可采用高于85%的头孢唑肟钠盐或者纯品。可采用市售的产品。
为得到细小颗粒的晶型,作为优选,所述的搅拌速度为80~160转/分钟;进一步优选的搅拌速度为90~120转/分钟。为进一步避免有机溶剂残留,作为优选,所述的干燥采用真空干燥,真空干燥温度为40~45℃,真空压力为-0.05~-0.10MPa,干燥3~5h;进一步优选的真空干燥温度为45℃;进一步优选的真空压力为-0.05MPa。
本发明还提供了一种由上述头孢唑肟钠化合物晶型制备得到的药物制剂。所述的药物制剂采用注射剂,所述的注射剂采用注射用无菌粉末;所述的注射用无菌粉末采用注射用粉针剂。
本发明的有益效果为:
(1)本发明通过对头孢唑肟钠的深入研究,发现经重结晶后得到了新的头孢唑肟钠晶型,该化合物晶型明显呈细小颗粒状,粒径分布均匀,流动性好,吸湿性减弱,其在生产过程中,无需粉碎,无静电,提高了产品装量的稳定性。同时为工业化生产节约了设备、动力和人力成本。
(2)本发明的头孢唑肟钠晶型结晶工艺简单,用乙醇一种有机溶剂,在干燥过程中基本除尽。同时由于本发明的头孢唑肟钠化合物晶型基本无有机溶剂残留,在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性;有效提高了产品稳定性和药物的安全性。
附图说明
图1为实施例1制备的头孢唑肟钠化合物晶型的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的一种头孢唑肟钠化合物晶型其制备方法,包括如下步骤:取10g头孢唑肟钠原料(哈药集团制药总厂,纯度93%),加入60ml纯净水,常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解,控制pH值为6.5;然后将300ml无水乙醇在50min内缓慢的加入上述容器中,25℃下,使其完全析出,经抽滤干燥至恒重,温度在45℃,-0.05MPa,干燥4h;得7.8g细小颗粒状头孢唑肟钠化合物晶型。
本实施例中制备所得产品X-射线粉末衍射图谱如图1所示,从图可以看出本实施例的头孢唑肟钠晶型的X-射线粉末衍射图谱中以衍射角2θ角表示在4.7°,6.3°,6.7°,8.8°,9.4°,9.7°,12.1°,12.5°,13.7°,14.1°,14.6°,16.4°,17.0°,17.7°,18.0°,18.5°,18.9°,19.8°,20.1°和21.2°处有峰,误差为±0.2°,D值依次为18.725,14.112,13.241,9.992,9.387,9.120,7.334,7.067,6.451,6.270,6.060,5.401,5.201,4.995,4.918,4.798,4.699,4.476,4.407,4.191。更为详细的特征峰数据见下表1所示(表1中2θ角数值小数点后保留三位有效数字,D值小数点后保留四位有效数字):
表1
实施例2
本实施例的一种头孢唑肟钠化合物晶型其制备方法,包括如下步骤:取10g头孢唑肟钠原料,加入65ml纯净水,常温搅拌(90转/分钟)至完全溶解,然后加入1.0g活性炭进行吸附并过滤,控制pH值为6.5;然后将300ml无水乙醇在50min内缓慢的加入上述容器中,20℃下,使其完全析出,经抽滤干燥至恒重,温度在40℃,-0.03MPa,干燥4.5h;得7.4g细小颗粒状头孢唑肟钠化合物晶型。所得晶型的X-射线粉末衍射图谱图谱同实施例1。进行稳定性检测时,有关物质的质量百分比含量为0.11%,头孢唑肟聚合物的质量百分比含量为0.05%。
对比例1
10g头孢唑肟钠原料,加入60ml纯净水,常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解;然后将110ml无水乙醇在50min内缓慢的加入上述容器中,5℃下,使其完全析出,经抽滤干燥至恒重,温度在30℃,-0.05MPa,干燥4h;得8.0g细小颗粒状头孢唑肟钠化合物晶型,记做对比样品I,对该晶型进行X-射线粉末衍射图谱测试,其谱图与公开号为CN101843589A的专利文献中实施例1制备的头孢唑肟钠晶型的出峰位置基本相同,以2θ±0.2°角表示的主要特征峰如下:8.8°12.2°,13.5°,15.12°,16.7°17.5°,18.3°,19.6°,20.2°,21.2°,23.1°,24.7°。与本发明的方法制备的晶型完全不同。
将实施例1所得的头孢唑肟钠化合物晶型、对比样品I和市购的头孢唑肟钠样品(记做对比样品II)质量对比,经粒径仪分析结果显示,实施例1所得的头孢唑肟钠化合物晶型粒径分布均匀(粒径范围均在0.025-0.045μm之间),而对比样品粒径分布较为混乱:对比样品I(粒径范围为0.030-0.065μm)和对比样品II(粒径范围为0.040-0.085μm)。
经气相色谱分析结果表明,实施例1所得的头孢唑肟钠化合物晶型产品中未检测出乙醇的残留量,而对比样品II中乙醇残留含量约为3.0%。从上述的数据中可以看出本发明的头孢唑肟钠化合物实体产品在杂质和有机溶剂残留上都要远远的好于市场上的头孢唑肟钠样品。
将实施例1所得的头孢唑肟化合物晶型与对比样品I和市场上头孢唑肟钠样品(哈药集团制药总厂,纯度93%,对比样品II)进行稳定性研究试验(参见注射用头孢唑肟钠的标准YBH02602012);试验条件为:将样品置温度30℃±2℃,相对湿度50%±5%的恒温恒湿培养箱里放置3个月,于放置1、2、3个月末各取一次样,测定各项考察指标,并与上市样品进行比较,结果见表2所示,表2为注射用头孢唑肟钠加速试验结果表。
表2
由表2的检测结果可知,由本发明方法制备得到的头孢唑肟钠放置0~3个月后,性状、酸碱度、水分、溶液的澄清度与颜色与对比样品I和对比样品II相当。但是晶型中聚合物(小于0.04%)、以及有关物质的含量(小于0.5%)远远低于对比样品I和对比样品II,且本发明制备的晶型中头孢唑肟钠的质量百分比含量均大于97%,高于对比样品I和对比样品II。通过表2的加速试验结果数据表明,本发明的头孢唑肟钠化合物晶型要比市场上的头孢唑肟钠样品稳定。
本发明通过对头孢唑肟钠的深入研究,发现经重结晶后得到了新的头孢唑肟钠晶型,该化合物实体明显呈细小颗粒状,粒径分布均匀,流动性好,其在生产过程中,无需粉碎,无静电,提高了产品装量的稳定性。同时为工业化生产节约了设备、动力和人力成本。本发明的头孢唑肟钠化合物实体有机溶剂残留量低,在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性;有效提高了产品稳定性和药物的安全性。
实施例3
本实施例的一种用实施例1所制备的头孢唑肟钠化合物晶型制备的注射用药物制剂,包括如下步骤:取实施例1制备的头孢唑肟钠化合物晶型1000g(按头孢唑肟计),在局部100级的洁净区中分装到1000瓶10ml的模制抗生素玻璃瓶中,然后进行加塞轧盖,制得注射用头孢唑肟钠,规格为:1.0(按头孢唑肟计)。所得产品就是一种含活性成分为所述的头孢唑肟钠化合物晶型(即头孢唑肟钠晶型)的药物制剂。
实施例4
本实施例的一种用实施例2所制备的头孢唑肟钠化合物晶型和无定形头孢唑肟钠混合的注射用粉针剂,包括如下步骤:用实施例2制备的头孢唑肟钠化合物晶型和无定形头孢唑肟钠(哈药集团制药总厂,纯度93%))以质量比为6:4的比例进行均匀混合,混合时间30min,然后取上述混合物1000g(按头孢唑肟计),在局部100级的洁净区中分装到1000瓶10ml的模制抗生素玻璃瓶中,最后进行加塞轧盖,制得注射用头孢唑肟钠,规格为:1.0(按头孢唑肟计)。所得产品就是一种含活性成分为所述的头孢唑肟钠化合物晶型(即头孢唑肟钠晶型)和无定形头孢唑肟钠混合形成的注射用粉针剂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢唑肟钠化合物晶型,其特征在于,采用X-射线粉末衍射测定,其图谱中以衍射角2θ±0.2°表示的主要特征峰如下:4.7°、6.3°、6.7°、8.8°、9.4°、9.7°、12.1°、12.5°、13.7°、14.1°、14.6°、16.4°、17.0°、17.7°、18.0°、18.5°、18.9°、19.8°、20.1°、21.2°。
2.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠化合物晶型,其特征在于,所述的X-射线粉末衍射测定结果如图1所示。
3.一种权利要求1所述的头孢唑肟钠化合物晶型的制备方法,包括:将头孢唑肟钠溶解于水中,控制溶液的pH值为6~7,搅拌条件下,加入乙醇,温度为18~28℃条件下结晶析出,过滤干燥即得到所述的头孢唑肟钠化合物晶型。
4.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物晶型的制备方法,其特征在于,所述的结晶析出的温度为20~25℃。
5.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物晶型的制备方法,其特征在于,所述的头孢唑肟钠与水、乙醇的质量体积比为1:5~10:25~35g/ml/ml。
6.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物晶型的制备方法,其特征在于,所述的搅拌速度为80~160转/分钟。
7.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物晶型的制备方法,其特征在于,所述的干燥采用真空干燥,真空干燥温度为40~45℃,真空压力为-0.05~-0.10MPa。
8.根据权利要求7所述的头孢唑肟钠化合物晶型的制备方法,其特征在于,所述的真空干燥温度为45℃;所述的真空压力为-0.05MPa。
9.一种含头孢唑肟钠化合物的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂由权利要求1所述的头孢唑肟钠化合物晶型制备得到。
10.根据权利要求9所述的含头孢唑肟钠化合物的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂采用注射剂。
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