CN103910750A

CN103910750A - 一种头孢唑肟钠化合物

Info

Publication number: CN103910750A
Application number: CN201410157403.7A
Authority: CN
Inventors: 李琦; 杨磊
Original assignee: YUEKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: Yuekang Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Priority date: 2014-04-18
Filing date: 2014-04-18
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2034-04-18
Also published as: CN103910750B

Abstract

本发明涉及化合物领域，具体讲，涉及一种头孢唑肟钠化合物。所述的头孢唑肟钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，所述头孢唑肟钠化合物的主粒径为220～280μm，分布宽度为120～390μm。本发明的头孢唑肟钠化合物具有良好的稳定性、流动性、不易吸湿、溶解速度快，并且临床效果好，不良反应发生率低，非常适合临床应用。

Description

一种头孢唑肟钠化合物

技术领域

本发明涉及化合物领域，具体讲，涉及一种头孢唑肟钠化合物。

背景技术

头孢唑肟钠（ceftizoxime sodium）是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。头孢唑肟钠是由头孢烯酸和氨噻肟酸合成的第三代头孢菌素。性状为白色或淡黄色结晶性粉末。头孢唑肟钠属第三代头孢菌素抗生素，与头孢类抗生素母核相同，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和格兰阴性菌产生的广谱内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）稳定。

头孢唑肟钠对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属以本品敏感性差。头孢唑肟钠已在临床应用多年，用于治疗各种细菌所致的感染，取得良好的疗效。主要适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。其抗菌作用特点是对大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌厌氧菌均具有抗菌活性，因而在临床上具有很重要的应用价值。

专利ZL201010201084.7公开了一种注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉针，含有99.0～99.9wt%头孢唑肟钠和0.10～1.00wt%苯甲酸钠，其中头孢唑肟钠为结晶形式的头孢唑肟钠。

专利申请201110065513.7公开了一种头孢唑肟钠结晶水合物，该头孢唑肟钠结晶水合物的分子式为C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·nH₂O，n=1.5～1.85。

专利ZL201310003025.2公开了一种头孢唑肟钠化合物，该头孢唑肟钠化合物为头孢唑肟钠水合物，所述头孢唑肟钠水合物的分子式为C13H12N5NaO5S2·3.5H2O。

为了进一步提高头孢唑肟钠化合物的性质，改善其流动性、吸湿性及稳定性，特提出本发明。

发明内容

本发明的发明目的在于提出一种头孢唑肟钠化合物。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种头孢唑肟钠化合物，所述的头孢唑肟钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：

本发明的头孢唑肟钠化合物的主粒径为200～280μm，分布宽度为100～450μm；优选主粒径为220～280μm，分布宽度为120～390μm。

本发明的头孢唑肟钠化合物的制备方法为：

（1）将头孢唑肟钠粗品加入到15～20℃蒸馏水中，搅拌至完全溶解；

（2）在频率为12～22KHz、输出功率为10～40W的声场下，边搅拌边加入0～5℃的二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂；

（3）溶液加完后，在频率为25～35KHz、输出功率为40～60W的声场下，升温至15～17℃，静置养晶2～8小时，洗涤，干燥，得到头孢唑肟钠化合物。

其中，在步骤（2）中，二甲基甲酰胺和四氢呋喃的体积比为1～2：2；二甲基甲酰胺和四氢呋喃混合溶剂的体积为头孢唑肟钠水溶液体积的10～18倍；二甲基甲酰胺和四氢呋喃混合溶剂加入速度为240～600毫升/分钟；搅拌速度为120～480转/分钟。在步骤（3）中，升温速度为1.5～2.5℃/小时。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明通过对现有技术的深入研究，提出了一种头孢唑肟钠的新化合物。其性状为白色结晶性粉末，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明的头孢唑肟钠化合物的纯度可达到99.9%（无水条件下检测），其结构经核磁共振氢谱确证。

通过对外加声场的功率和频率的精细控制，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，制备得到的头孢唑肟钠化合物的主粒径为200～280μm，分布宽度为100～450μm；优选主粒径为220～280μm，分布宽度为120～390μm。本发明的头孢唑肟钠晶体的颗粒大小适中，便于制备过程中的收集。并且本发明的头孢唑肟钠化合物的粒径分布集中，形成的晶体颗粒大小均匀一致，更加便于制备过程中的分装。

对本发明的头孢唑肟钠中的残留溶剂进行检测，其残留溶剂含量极微量，临床应用安全可靠。

本发明的头孢唑肟钠化合物的制备方法的收率高，可达到95.3%，并且制备方法简单，纯度高，收率高，非常适合大规模的工业化生产。

本发明的头孢唑肟钠化合物可用于制备临床上使用的多种剂型，并优选粉针。并经稳定性试验证实，采用本发明的头孢唑肟钠化合物制备的制剂，其稳定性高于现有技术，溶液颜色浅，并且经加速和长期实验后，其溶液颜色变化不明显。经溶解实验和吸湿性实验证实，本发明的头孢唑肟钠溶解速度快，并且不易吸湿。并经生物利用度实验证实，本发明的头孢唑肟钠化合物的临床效果好，从而更加适合临床应用。

附图说明：

图1为实施例1制备得到的头孢唑肟钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。具体实施方式

实施例1：头孢唑肟钠化合物的制备

1.配制头孢唑肟钠粗品15℃的饱和水溶液1L，搅拌至完全溶解；

2.在频率为12KHz、输出功率为20W的声场下，边搅拌边加入0℃的二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂10L，加入速度为240毫升/分钟；二甲基甲酰胺和四氢呋喃的体积比为1：2；搅拌速度为240转/分钟；

3.溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，升温至17℃，升温速度为2.5℃/小时，静置养晶8小时，洗涤，干燥，得到头孢唑肟钠化合物。

制备得到的头孢唑肟钠化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，主粒径为220～280μm，分布宽度为120～390μm；性状为白色结晶性粉末；经高效液相色谱检测，其纯度为99.9%，熔点为229℃。

实施例2：头孢唑肟钠化合物的制备

1.配制头孢唑肟钠粗品20℃的饱和水溶液1L，搅拌至完全溶解；

2.在频率为22KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边加入5℃的二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂18L，加入速度为600毫升/分钟；二甲基甲酰胺和四氢呋喃的体积比为1：2；搅拌速度为480转/分钟；

3.溶液加完后，在频率为35KHz、输出功率为60W的声场下，升温至15℃，升温速度为2.5℃/小时；静置养晶2～8小时，洗涤，干燥，得到头孢唑肟钠化合物。

实施例3：头孢唑肟钠化合物的制备

1.配制头孢唑肟钠粗品15～20℃的饱和水溶液1L，搅拌至完全溶解；

2.在频率为18KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入3℃的二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂15L，加入速度为400毫升/分钟；二甲基甲酰胺和四氢呋喃的体积比为1：2；搅拌速度为120转/分钟。

3.溶液加完后，在频率为30KHz、输出功率为50W的声场下，升温至16℃，升温速度为2℃/小时，静置养晶8小时，洗涤，干燥，得到头孢唑肟钠化合物。

实验例1：影响因素实验

1.高温试验

取实施例1制备得到的头孢唑肟钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例1制备得到的头孢唑肟钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃，相对湿度90±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例1制备得到的头孢唑肟钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果如表1所示。

表1：

结果表明：本发明制备得到的头孢唑肟钠晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。其溶液颜色无明显变化。对本发明其它实施例制备的头孢唑肟钠晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。

实验例2：加速实验

取实施例1所得的头孢唑肟钠晶体化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示。

表2：

结果表明：本发明制备得到的头孢唑肟钠晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢唑肟钠晶体化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。

实验例3：长期试验

取实施例1所得的头孢唑肟钠晶体化合物的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表3所示：

表3：

结果表明：本发明制备得到的头孢唑肟钠化合物，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢唑肟钠化合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。

实验例4：流动性实验

本实验例对本发明实施例1的头孢唑肟钠化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢唑肟钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢唑肟钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。

实验结果如表4所示。

表4：头孢唑肟钠化合物流动性实验结果

批次	1	2	3	4	5	平均值
							θ（°）	25	25	26	26	25	25.4

从表4的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢唑肟钠化合物的流动性很好，对本发明其他实施例的头孢唑肟钠化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。

实验例5：溶解时间测定

本实验例对本发明实施例1的头孢唑肟钠化合物的溶解时间进行检测，取实施例1的头孢唑肟钠化合物1g，加入10ml、20℃的注射用水进行震荡3次后静置观察溶解时间。实验结果如表5所示。

表5：头孢唑肟钠化合物溶解时间实验结果

批次	1	2	3	4	5	平均值
							秒	6	6	6	5	5	5.6

从表5的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢唑肟钠化合物的溶解速度快，更加适合临床应用的需要，对本发明其他实施例的头孢唑肟钠化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。

实验例6：纯度和收率比较实验

采用实施例3的制备方法，设计对比例1～4，仅改变步骤（2）中混合有机溶剂与头孢唑肟钠水溶液体积比，其余步骤和条件同实施例3；其收率和纯度如表6所示：

表6：

实施例3

对比例1

对比例2

对比例3

对比例4

混合溶剂与头孢唑肟钠水溶液体积比	15：1	8：1	5：1	21：1	24：1
						收率	95.3%	90.2%	84.3%	80.8%	76.6%
纯度	99.9%	96.5%	92.6%	97.1%	94.6%

采用实施例3的制备方法，设计对比例5～8，仅改变步骤（2）中混合有机溶剂的加入速度，其余步骤和条件同实施例3；其收率和纯度如表7所示：

表7：

	实施例3	对比例5	对比例6	对比例7	对比例8
						混合溶剂加入速度（毫升/分钟）	400	200	100	650	750
收率	95.3%	91.3%	85.7%	86.7%	81.8%
						纯度	99.9%	98.4%	93.1%	96.4%	93.8%

实验例7：临床试验

1.资料和方法

1.1临床资料：收集自2013年2月至2014年2月经病史询问、体格检查及相关辅助检查确诊为下呼吸道感染的病患198的资料，分为两组，各99例。198例病患中男性122例，女性76，患者年龄均在26～70岁，平均年龄(54.32±2.32)岁。其中急性支气管炎59例、慢性支气管患者53例、支扩感染76例、余为肺部实质病变，使两组患者的年龄、性别、发病前一般情况等方面均无明显的差异性，具有可比性。

1.2方法：

实验组用实施例1制备得到的头孢唑肟钠无菌粉针（实施例1制备得到头孢吡肟钠按照常规方法制备无菌粉针）进行治疗，静滴2～4g/天，2次/天；对比组用市售头孢唑肟钠（苏州二叶制药公司产品）治疗，用量相同，均为10天一个疗程。比较治疗后效果及肾功能损害、神经系统异常等不良反应，包括皮疹、恶心、腹痛等症状。

1.3疗效评定标准：治疗10天后，患者的症状消失为显效，用药后症状减轻显著为有效，用药后症状无明显变化为无效。有效率=（显效+有效）/总例数。

1.4统计学处理：将研究中所获取的数据采用统计学处理方法，以SPSS15.0软件进行分析评价，计数资料则选用2检验，以P＜0.05则所研究结果有统计学意义。

2结果

2.1治疗效果：

治疗效果上实验例明显高于对比例，差异具有显著性P＜0.05。

表7：用药后呼吸道症状比较

组别	例数	显效	有效	无效	总有效	总有效率
							实验组	99	85	7	7	92	92.9%*
对比组	99	56	20	23	76	76.7%

注：*P＜0.05。

2.2不良反应

不良反应发生率上，对比组明显高于实验组，差异具有显著性P＜0.05。

表8：用药后不良反应症状比较

组别	例数	不良反应发生	不良反应发生率
				实验组	99	5	5.1%*
对比组	99	12	12.1%

注：*P＜0.05。

经临床试验比较，本发明的头孢唑肟钠化合物的疗效好于现有技术，不良反应发生率低于现有技术，更加适合临床应用。

Claims

1.一种头孢唑肟钠化合物，其特征在于，所述的头孢唑肟钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：

2.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠化合物，其特征在于，所述头孢唑肟钠化合物的主粒径为200～280μm，分布宽度为100～450μm；优选主粒径为220～280μm，分布宽度为120～390μm。

3.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠化合物，其特征在于，所述化合物的制备方法为：

4.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物，其特征在于，在步骤（2）中，二甲基甲酰胺和四氢呋喃的体积比为1～2：2。

5.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物，其特征在于，在步骤（2）中，二甲基甲酰胺和四氢呋喃混合溶剂的体积为头孢唑肟钠水溶液体积的10～18倍。

6.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物，其特征在于，在步骤（2）中，二甲基甲酰胺和四氢呋喃混合溶剂加入速度为240～600毫升/分钟。

7.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物，其特征在于，在步骤（2）中，搅拌速度为120～480转/分钟。

8.根据权利要求3所述的头孢唑肟钠化合物，其特征在于，在步骤（3）中，升温速度为1.5～2.5℃/小时。