CN104804018A - 一种i型头孢替唑钠晶体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种I型头孢替唑钠晶体及其制备方法，其特征在于，该方法包括：将钠盐水溶液与头孢替唑酸混合，得到头孢替唑钠水溶液，并用活性炭脱色，过滤；搅拌下将头孢替唑钠水溶液滴加至有机溶媒一与水的混合液中，当出现针状析出物时减慢搅拌转速，室温养晶；继续滴加有机溶媒一和有机溶媒二，低温养晶，提高搅拌转速；过滤，用有机溶媒一与水的混合液冲洗晶体，真空干燥，即得到所述I型头孢替唑钠晶体；本发明提供的I型头孢替唑钠晶体的制备方法可得到纯度高、热稳定性强、颗粒均匀、批间重复性好的单一I型头孢替唑钠晶体，对提高注射用头孢替唑钠的稳定性和安全性具有重大意义，且该方法操作简单，条件易控制，适于批量生产。

Description

一种I型头孢替唑钠晶体的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及头孢替唑钠晶体的制备工艺，具体涉及一种I型头孢替唑钠晶体的制备方法。

背景技术

头孢替唑为第一代头孢菌素，其注射剂型的主要成分为头孢替唑钠一水合物，注射用头孢替唑钠为白色至淡黄色粉末或结晶性粉末，对治疗败血症、肺炎、支气管炎、慢性呼吸系统疾病的继发性感染、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎等多种细菌感染性疾病具有良好效果；但由于头孢替唑钠本身易发生降解和聚合反应，使杂质含量升高而药物活性成分含量降低，制备纯度高的头孢替唑钠具有一定困难；在一些情况下，由于生产工艺控制不当而造成头孢替唑钠晶体不稳定或其中的杂质增多，带来疗效降低或副作用增加等多种问题，严重危害病人用药安全，因此有必要对头孢替唑钠的结晶性与结晶方法进一步研究；

已有研究(药学学报，2002.37(4)：275-279)发现，头孢替唑钠的一水合物至少有I型和II型两种不同的晶型，TGA(热重分析)结果显示：I型晶体中的水分子在35～117℃失去，II型晶体中的水分子在110～160℃失去，此外，I型晶体的热稳定性优于II型晶体，因此头孢替唑钠晶体中I型结晶的含量越高，其热稳定性越强；

现有技术已公开了多种头孢替唑钠晶体的制备方法，但均无法得到单一I型的头孢替唑钠晶体，且具有操作或装置复杂、制备过程重复性差或不适于批量生产等缺陷，主要包括：(1)如专利CN 102010431A公开的阴离子/阳离子交换膜电渗析法，料液阴阳离子交换时间长，最终料液需要蒸馏得到产品，此方法料液体积大，制备周期较长，且大生产中无菌操作环境内难以扩大产能；(2)如专利CN 102286001A公开的方法，物料溶解在水和单一组分有机溶媒中，最后通过蒸馏溶剂使产品析出，此方法与上述(1)中的方法有类似之处，均需要通过蒸馏，此方法中溶媒为有机溶媒和水的混合物，蒸馏过程中真空度、温度、蒸馏时间等参数的控制难以保证每批物料析晶时水和有机溶媒的比例是相同的，因而难以保证批与批之间都能得到质量相同的产品；(3)如专利CN 102219795A公开的溶析法和专利CN 103271878A公开的冻干法等，均是依靠外力使晶体析出，没有晶体自由生长的过程，难以保证得到性质均一的产品；(4)如专利CN 102775426A中提及用异丙醇和乙醇做析晶溶媒，利用超声引晶可以得到Ⅰ型产品，但后文数据中多次提及“含量较高的”、“单一晶型为主的”等字样，可见此方法不能制备出单一I型晶体，仔细观察其检测数据，发现与文献(药学学报，2002.37(4)：275-279)中Ⅱ型晶体吻合，且没有更有说服力的X-射线粉末衍射数据。

基于现有技术的上述状况，本发明人对头孢替唑钠的结晶方法进行研究，目的是提供一种操作简单、条件易控制、成本低、收率高且适于批量生产的单一I型头孢替唑钠晶体的制备方法。

发明内容

为了克服上述问题，本发明人对头孢替唑钠的结晶方法进行了锐意研究，结果发现：通过本发明提出的方法能够简单、高效、且低成本地制备出单一I型头孢替唑钠晶体，所述晶体为一水合头孢替唑钠，且制备方法操作简单，条件易控制，成本低，且收率高，适于批量生产。

本发明的目的在于提供方面：

(1)一种I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，该方法包括：

步骤1)，制备头孢替唑钠水溶液，并进行脱色；

步骤2)，将有机溶媒一加入水中，得到有机溶媒一与水的混合液；

步骤3)，在搅拌下将步骤1)中所得溶液或滤液缓慢滴加至步骤2)中所述有机溶媒一与水的混合液中，出现针状析出物后进行养晶；

步骤4)，向步骤3)所得到的溶液中继续缓慢滴加有机溶媒一，然后滴加有机溶媒二，滴加完毕后将上述溶液缓慢降温，继续进行养晶；

步骤5)，将步骤4)所得到的溶液过滤，得到晶体，用步骤3)所述有机溶媒一与水的混合液冲洗晶体，干燥，即得到所述I型头孢替唑钠晶体。

(2)一种按照如上述(1)所述方法制备的I型头孢替唑钠晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线衍射图谱包括4.72°、12.6°、16.7°、18.6°、20.7°、23.3°和30.2°特征峰。

以下详细介绍本发明。

根据本发明，提供一种I型头孢替唑钠晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：

步骤1)，制备头孢替唑钠水溶液，并进行脱色。

根据本发明，可以将头孢替唑钠溶于水中直接制备头孢替唑钠水溶液，也可以通过头孢替唑酸与钠盐水溶液反应制备头孢替唑钠水溶液。

根据本发明一种优选的实施方式，通过头孢替唑酸与钠盐水溶液反应制备头孢替唑钠水溶液。

具体而言，将钠盐溶于水中，将头孢替唑酸缓慢加至上述溶液中，搅拌溶解至澄清。所述钠盐为可在水溶液中与头孢替唑酸反应生成头孢替唑钠的有机或无机钠盐，本发明中所述钠盐优选为碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、异辛酸钠中的一种或几种。

在根据本发明的优选实施方式中，步骤1)中所述水与钠盐的质量比为24:1～6:1，优选为18:1～7:1，更优选为14:1～8:1，使得钠盐能够完全溶解于水中，从而参与反应；头孢替唑酸与钠盐的质量比为8:1～2:1，优选为6.5:1～2.2:1，更优选为5.5:1～2.4:1，根据选择钠盐种类的不同来选择不同的配比，使得钠盐的摩尔量多于头孢替唑酸的摩尔量，从而使头孢替唑酸充分反应得到头孢替唑钠。

根据本发明的优选实施方式，然后对头孢替唑钠溶液进行脱色，优选用活性炭进行脱色，例如向上述溶液中加入活性炭，搅拌脱色，所述活性炭与头孢替唑钠的质量比为1:8～1:12，优选为1:10。将上述溶液过滤，收集滤液。所述过滤操作优选采用孔径为0.22～0.45μm微孔滤膜过滤，在开始结晶前去除色素、聚合物等杂质，提高头孢替唑钠晶体的纯度，且有利于在后续结晶过程中得到单一构型的头孢替唑钠晶体。

步骤2)，将有机溶媒一加入水中，得到有机溶媒一与水的混合液。

根据本发明优选的实施方式，将有机溶媒一加入水中，搅拌混匀，得到有机溶媒一与水的混合液，其中有机溶媒一与水的体积比为23:1～7:1。

所述有机溶媒一为丙酮、甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种。发明人在研究过程中将头孢替唑钠水溶液滴加至不同的有机溶媒一与水的混合液中，进一步发现：尤其是当有机溶媒一为异丙醇时，头孢替唑钠最易形成结晶；当有机溶媒一为甲醇或无水乙醇时，结晶效果次之；当有机溶媒一为丙酮时，仅生成极少量结晶；特别是当有机溶媒一为含有甲醇、异丙醇的混合物时，结晶速率适中，晶体形状、大小均匀，且得到的晶体中I型头孢替唑钠晶体的含量高，因此，本发明步骤3)中所述有机溶媒一优选含有甲醇、异丙醇的混合物。

步骤3)，在搅拌下将步骤1)中所得溶液或滤液缓慢滴加至步骤2)中所述有机溶媒一与水的混合液中，出现针状析出物后进行养晶。

根据本发明，在20～40℃、90～110转/分钟搅拌下将步骤1)中所述溶液或滤液缓慢滴加至步骤2)中所述有机溶媒一与水的混合液中，当溶液中出现针状析出物时将搅拌转速减慢至20～30转/分钟，在20～40℃下养晶1.5～2.5小时。

在根据本发明的优选实施方式中，步骤3)中所述加入方式为滴加，保证溶液充分混匀，使晶体缓慢析出，从而提高晶体的纯度。

步骤4)，向步骤3)所得到的溶液中继续缓慢滴加有机溶媒一，然后滴加有机溶媒二，滴加完毕后将上述溶液缓慢降温，继续进行养晶。

在根据本发明的优选实施方式中，步骤4)中向已析出少量头孢替唑钠晶体的溶液中继续滴加有机溶媒一，使晶体长大；然后滴加有机溶媒二，使晶体析出更完全，进一步提高收率。

所述有机溶媒二为头孢替唑钠的非良性溶剂，本发明中所述有机溶媒二为丙酮、甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选为丙酮和/或乙酸乙酯。

根据本发明，有机溶媒一和有机溶媒二加入量之和与步骤3)所得到的溶液中所含总水量的体积比为4:1～6:1，优选为5:1。

在根据本发明的优选实施方式中，步骤3)所得到的溶液中所含总水量为步骤1)中头孢替唑钠水溶液中所含水量和步骤2)中有机溶媒一与水的混合液中所含水量之和。

在根据本发明的优选实施方式中，在结晶过程中对溶液的搅拌速率进行调节，步骤3)中开始滴加头孢替唑钠水溶液时搅拌速率较快，为90～110转/分钟，使其与有机溶媒一与水的混合液充分混合；当析出针状结晶时，降低转速至20～30转/分钟，促进晶体生成；步骤4)中晶体完全析出后，提高转速至30～50转/分钟，使晶体分散，并溶解少量微小或不稳定的晶体，从而提高晶体质量与纯度。

在根据本发明的优选实施方式中，在结晶过程中对温度进行调节，步骤3)中开始滴加头孢替唑钠水溶液和有针状物析出时，温度为20～40℃，使晶体以适当速度、方式析出；步骤4)中晶体完全析出后，降低温度至0～15℃，养晶0.5～1.5小时，使晶体缓慢生长至稳定状态，提高晶体的质量。

步骤5)，将步骤4)所得到的溶液过滤，得到晶体，用步骤2)所述有机溶媒一与水的混合液冲洗晶体，干燥，即得到所述I型头孢替唑钠晶体。

在根据本发明的优选实施方式中，步骤5)中采用与步骤2)相同的有机溶媒一与水的混合液冲洗晶体，去除附着在晶体表面的其它可溶性成分，并防止晶型转变，提高晶体的纯度。

在根据本发明的优选实施方式中，步骤5)中将晶体于45～55℃真空干燥1.5～2.5小时，去除晶体中的一部分水分，从而得到一水合头孢替唑钠晶体。

根据本发明，提供一种按照如上所述方法制备的I型头孢替唑钠晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线衍射图谱包括4.72°、12.6°、16.7°、18.6°、20.7°、23.3°和30.2°特征峰。

在根据本发明的优选实施方式中，所述晶体为一水合头孢替唑钠。

所述晶体在热重分析中只有一个失水平台，失水点温度为70～90℃，在文献(药学学报，2002.37(4)：275-279)给出的35～117℃范围内，可认为是单一的I型头孢替唑钠晶体。

本发明所具有的有益效果包括：

(1)本发明提供的I型头孢替唑钠晶体的制备方法采用一种或几种简单无机或有机钠盐与头孢替唑酸为原料制备头孢替唑钠，将各自的水溶液混合，搅拌溶解至澄清即可，操作简单，成本低；

(2)本发明提供的I型头孢替唑钠晶体的制备方法将头孢替唑钠溶液用活性炭脱色，并用微孔滤膜过滤，去除色素、聚合物等杂质，提高头孢替唑钠晶体的纯度，且有利于在后续结晶过程中得到单一构型的头孢替唑钠晶体；

(3)本发明提供的I型头孢替唑钠晶体的制备方法将一种或几种有机溶媒与水按照特定比例混合，将头孢替唑钠水溶液滴加至上述有机溶媒与水的混合液中，通过调节体系内的组分种类及各组分的加入比例，控制滴加速率、搅拌速率和结晶温度定向制备I型头孢替唑钠晶体，操作简单，条件易控制，成本低，且收率高，适于批量生产；

(4)本发明提供的I型头孢替唑钠晶体的制备方法可得到纯度高、热稳定性强、颗粒均匀、批间重复性好的单一I型头孢替唑钠晶体，对提高注射用头孢替唑钠的稳定性和安全性具有重大意义。

(5)本发明提供的I型头孢替唑钠晶体为大小均匀的白色针状物，晶体形态好，且在50℃，RH60％条件下表现出优于市售品的良好的稳定性。

附图说明

图1示出本发明得到的头孢替唑钠晶体的XRD图谱；

图2示出头孢替唑钠晶体市售品1的XRD图谱；

图3示出头孢替唑钠晶体市售品2的XRD图谱；

图4示出本发明得到的头孢替唑钠晶体的热重曲线图；

图5示出头孢替唑钠晶体市售品1的热重曲线图；

图6示出头孢替唑钠晶体市售品2的热重曲线图；

图7示出本发明得到的头孢替唑钠晶体的偏光显微镜测试图；

图8示出头孢替唑钠晶体市售品1的偏光显微镜测试图；

图9示出头孢替唑钠晶体市售品2的偏光显微镜测试图。

具体实施方式

下面通过附图和实施例对本发明进一步详细说明。通过这些说明，本发明的特点和优点将变得更为清楚明确。

实验例

由中山大学测试中心进行X-射线衍射实验和热重分析实验，具体方法如实验例1和实验例2所述。

实验例1 X-射线衍射(XRD)实验

检测仪器：锐影(Empyrean)X-射线衍射仪；

检测条件：Cu靶Kα₁射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°,防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°～50°，步长0.02°，每步停留时间40s；

检测依据：中华人民共和国药典(2010年版二部)附录IXFX-射线粉末衍射法。

实验例2 热重分析实验

检测仪器：德国NETZSCH公司TG209热重分析仪；

检测条件：气氛：空气，20Ml/min；扫描程序：室温～350℃，升温速率：10℃/min；

检测依据：热分析方法通则JY/T 014-1996。

实验例3 偏光显微镜测试

检测仪器：重庆奥特光学仪器有限公司SMART-POL偏光显微镜；

检测条件：目镜10倍，物镜10/0.25倍。

实验例4 加速稳定性实验

将头孢替唑钠晶体样品置于在50℃，RH60％环境中，分别在第0、1、2、3个月的月末取样检测样品的各项指标，包括：性状、颜色、澄清度、水分含量、最大未知杂质含量、总杂质含量、聚合物含量和有效成分(头孢替唑钠)含量。

实施例

实施例1

将6g碳酸氢钠溶于80mL水；将30g头孢替唑酸缓慢加入至上述溶液中搅拌溶清；加入3g活性炭搅拌脱色，在35℃下用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到滤液；将丙酮、甲醇、异丙醇、水按体积比1:2:1:0.5进行混合，得到有机溶媒一与水的混合液；搅拌下将95mL上述滤液缓慢滴加至有机溶媒一与水的混合液中，滴加时间为40分钟；当溶液中出现针状物析出物时调节转速至低速25转/分钟，保持30℃养晶2小时；继续滴加180mL丙酮、甲醇、异丙醇体积比1:2:1混合液，使晶体长大，最后滴加60mL乙酸乙酯使收率提高，降温至0～15℃养晶1小时，过滤得到晶体，用丙酮、甲醇、异丙醇、水体积比1:2:1:0.5的混合液冲洗晶体，50℃真空干燥2小时，得到头孢替唑钠晶体，收率85.2％。

按照实验例1所述方法测定头孢替唑钠晶体的XRD图谱，结果如图1所示，实施例1得到的头孢替唑钠晶体存在4.72°、12.6°、16.7°、18.6°、20.7°、23.3°和30.2°特征峰。

此外，如图1所示，实施例1得到的头孢替唑钠晶体失水后剩余物所占比重为96.22％，由此可得头孢替唑钠晶体的含水量为1-96.22％＝3.78％，而一水合头孢替唑钠晶体的含水量为3.75％，与3.78％非常接近，因此可认为实施例1得到的头孢替唑钠晶体为一水合头孢替唑钠晶体。

按照实验例2所述方法测定头孢替唑钠晶体的热重曲线图，结果如图4所示，实施例1得到的头孢替唑钠晶体只有一个失水平台，失水点温度为84.7℃，在文献(药学学报，2002.37(4)：275-279)给出的35～117℃范围内，可认为是单一的I型头孢替唑钠晶体。

按照实验例3所述方法用偏光显微镜观察头孢替唑钠晶体的形态，结果如图7所示，实施例1得到的头孢替唑钠晶体为棱柱状。

实施例2

将2g碳酸钠、9g乙酸钠溶于90mL水；将30g头孢替唑酸缓慢加入至上述溶液中搅拌溶清；加入3g活性炭搅拌脱色，在35℃下用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到滤液；将乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、水按体积比1:2:2:0.5进行混合，得到有机溶媒一与水的混合液；搅拌下将105mL上述滤液缓慢滴加至有机溶媒一与水的混合液中，滴加时间为25分钟；当溶液中出现针状物析出物时调节转速至低速30转/分钟，保持30℃养晶2小时；继续滴加150mL乙酸乙酯、甲醇、异丙醇体积比1:2:2混合液，使晶体长大，最后滴加30mL乙酸乙酯使收率提高，降温至0～15℃养晶1小时，过滤得到晶体，用乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、水体积比1:2:2:0.5的混合液冲洗晶体，50℃真空干燥2小时，得到头孢替唑钠晶体，收率92.1％。

按照实验例1所述方法测定头孢替唑钠晶体的XRD图谱，结果显示，实施例2得到的头孢替唑钠晶体与实施例1得到的头孢替唑钠晶体的XRD图谱相似。

按照实验例2所述方法测定头孢替唑钠晶体的热重曲线图，结果显示，实施例2得到的头孢替唑钠晶体只有一个失水平台，失水点温度为86.3℃，在文献(药学学报，2002.37(4)：275-279)给出的35～117℃范围内，可认为是单一的I型头孢替唑钠晶体。

按照实验例3所述方法用偏光显微镜观察头孢替唑钠晶体的形态，结果显示，实施例2得到的头孢替唑钠晶体与实施例1得到的头孢替唑钠晶体的形态几乎相同，晶体为棱柱状。

实施例3

将12g异辛酸钠溶于120mL水；将30g头孢替唑酸缓慢加入至上述溶液中搅拌溶清；加入3g活性炭搅拌脱色，在35℃下用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到滤液；将甲基叔丁基醚、甲醇、异丙醇、水按体积比1:3:7:0.5进行混合，得到有机溶媒一与水的混合液；搅拌下将135mL上述滤液缓慢滴加至有机溶媒一与水的混合液中，滴加时间为60分钟；当溶液中出现针状物析出物时调节转速至低速25转/分钟，保持30℃养晶2小时；继续滴加180mL甲基叔丁基醚、甲醇、异丙醇体积比1:3:7混合液，使晶体长大，最后滴加60mL丙酮使收率提高，降温至0～15℃养晶1小时，过滤得到晶体，用甲基叔丁基醚、甲醇、异丙醇、水体积比1:3:7:0.5的混合液冲洗晶体，50℃真空干燥2小时，得到头孢替唑钠晶体，收率96.3％。

按照实验例1所述方法测定头孢替唑钠晶体的XRD图谱，结果显示，实施例3得到的头孢替唑钠晶体与实施例1得到的头孢替唑钠晶体的XRD图谱相似。

按照实验例2所述方法测定头孢替唑钠晶体的热重曲线图，结果显示，实施例3得到的头孢替唑钠晶体只有一个失水平台，失水点温度为81.9℃，在文献(药学学报，2002.37(4)：275-279)给出的35～117℃范围内，可认为是单一的I型头孢替唑钠晶体。

按照实验例3所述方法用偏光显微镜观察头孢替唑钠晶体的形态，结果显示，实施例3得到的头孢替唑钠晶体与实施例1得到的头孢替唑钠晶体的形态几乎相同，晶体为棱柱状。

对比例

对比例1

头孢替唑钠晶体市售品1，

按照实验例1所述方法测定XRD图谱，结果如图2所示，头孢替唑钠晶体市售品1存在4.72°、9.05°、11.67°、12.6°、13.2°、14.3°、16.7°、18.6°、20.7°、21.5°、22.1°、23.3°、24.7°、25.5°和30.2°特征峰，与本发明实施例1～3制得的头孢替唑钠晶体的特征峰不同，可认为是不同的头孢替唑钠晶体。

按照实验例2所述方法测定热重曲线图，结果如图5所示，头孢替唑钠晶体市售品1有两个失水平台，失水点温度分别为84.0℃和140.3℃，在文献(药学学报，2002.37(4)：275-279)给出的35～117℃和110～160℃范围内，可认为是I型和II型混合的头孢替唑钠晶体。

按照实验例3所述方法用偏光显微镜观察头孢替唑钠晶体的形态，结果如图8所示，晶体为部分棱柱状碎晶和团状黑球混合晶体。

对比例2

头孢替唑钠晶体市售品2，

按照实验例1所述方法测定XRD图谱，结果如图3所示，头孢替唑钠晶体市售品2存在9.05°、11.67°、13.2°、14.3°、21.5°、22.1°、24.7°和25.5°特征峰，与本发明实施例1～3制得的头孢替唑钠晶体的特征峰不同，可认为是不同的头孢替唑钠晶体。

按照实验例2所述方法测定热重曲线图，结果如图6所示，头孢替唑钠晶体市售品2只有一个失水平台，失水点温度为142.7℃，在文献(药学学报，2002.37(4)：275-279)给出的110～160℃范围内，可认为是II型头孢替唑钠晶体。

按照实验例3所述方法用偏光显微镜观察头孢替唑钠晶体的形态，结果如图9所示，晶体全部为团状黑球状晶体。

基于上述实施例和对比例中头孢替唑钠晶体的XRD图谱、热重曲线图及偏光显微镜测试图，可认为本发明得到的头孢替唑钠晶体与头孢替唑钠晶体市售品1和头孢替唑钠晶体市售品2为不同的晶体。

另外，按照实验例4所述方法对本发明得到的头孢替唑钠晶体和头孢替唑钠晶体市售品1、2进行加速稳定性测试，结果如表1所示，按照本发明所述方法制得的头孢替唑钠晶体与市售品1和市售品2相比，在50℃，RH60％条件下放置0、1、2、3个月后，晶体内的水分含量不高于市售品1和市售品2，晶体内的最大未知杂质、总杂质和聚合物含量均低于市售品1和市售品2，晶体内的有效成分头孢替唑钠含量高于市售品1和市售品2，由此可见，本发明得到的头孢替唑钠晶体具有更强的稳定性。

表1.本发明得到的头孢替唑钠晶体产品与市售品1、2的加速稳定性测试数据

注：

颜色“1-”表示比1号颜色标准液浅，“1+”表示比1号颜色标准液深，“2-”、“2+”、“3-”同理；

澄清度“0.5-”表示未超过0.5号浊度标准液。

以上结合优选实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明。不过需要声明的是，这些具体实施方式仅是对本发明的阐述性解释，并不对本发明的保护范围构成任何限制。在不超出本发明精神和保护范围的情况下，可以对本发明技术内容及其实施方式进行各种改进、等价替换或修饰，这些均落入本发明的保护范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，该方法包括：

步骤1)，制备头孢替唑钠水溶液，并进行脱色；

步骤2)，将有机溶媒一加入水中，得到有机溶媒一与水的混合液；

步骤3)，在搅拌下将步骤1)中所得溶液或滤液缓慢滴加至步骤2)中所述有机溶媒一与水的混合液中，出现针状析出物后进行养晶；

步骤4)，向步骤3)所得到的溶液中继续缓慢滴加有机溶媒一，然后滴加有机溶媒二，滴加完毕后将上述溶液缓慢降温，继续进行养晶；

步骤5)，将步骤4)所得到的溶液过滤，得到晶体，用步骤3)所述有机溶媒一与水的混合液冲洗晶体，干燥，即得到所述I型头孢替唑钠晶体。

2.根据权利要求1所述的I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，

步骤1)中，通过头孢替唑酸与钠盐水溶液反应制备头孢替唑钠水溶液，所述钠盐为碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、异辛酸钠中的一种或几种，和/或

步骤1)中所述水与钠盐的质量比为24:1～6:1，优选为18:1～7:1，更优选为14:1～8:1；头孢替唑酸与钠盐的质量比为8:1～2:1，优选为6.5:1～2.2:1，更优选为5.5:1～2.4:1。

3.根据权利要求1或2所述的I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，步骤1)中用活性炭进行脱色，过滤得到滤液，所述活性炭与头孢替唑钠的质量比为1:8～1:12，优选为1:10，所述过滤操作采用孔径为0.22～0.45μm的微孔滤膜。

4.根据权利要求1至3之一所述的I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，

步骤2)中将有机溶媒一加入水中，搅拌混匀，得到有机溶媒一与水的混合液，其中有机溶媒一与水的体积比为23:1～7:1，和/或

所述有机溶媒一为丙酮、甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选含有甲醇、异丙醇的混合物。

5.根据权利要求1至4之一所述的I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，步骤3)中当溶液中出现针状析出物时将搅拌转速减慢至20～30转/分钟，在20～40℃下养晶1.5～2.5小时。

6.根据权利要求1至5之一所述的I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，步骤4)中有机溶媒二为丙酮、甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或几种。

7.根据权利要求1至6之一所述的I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，步骤4)中有机溶媒一和有机溶媒二加入量之和与步骤3)所得到的溶液中所含总水量的体积比为4:1～6:1，优选为5:1。

8.根据权利要求1至7之一所述的I型头孢替唑钠晶体的制备方法，其特征在于，步骤5)中过滤得到的晶体于45～55℃真空干燥1.5～2.5小时。

9.一种按照如权利要求1至8之一所述方法制备的I型头孢替唑钠晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线衍射图谱包括4.72°、12.6°、16.7°、18.6°、20.7°、23.3°和30.2°特征峰。

10.根据权利要求9所述的I型头孢替唑钠晶体，其特征在于，所述晶体为一水合头孢替唑钠，和/或

所述晶体在热重分析中有一个失水平台，失水点温度为70～90℃。