CN115634229A - 一种瑞马唑仑的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种瑞马唑仑药物组合物及其制备方法，瑞马唑仑药物组合物包括：瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，其产品成分单一，辅料用量少，所得注射液稳定性好，其储存成本低，特殊安全性试验(包括溶血性、血管刺激性以及过敏性)结果均显示本品安全性良好，解决了现有技术中的该药物不稳定等问题，实现了提供临床使用安全有效并可以实现产业化生产的技术效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的瑞马唑仑冻干粉针组合物及其制备方法。
背景技术
近几年来中国住院人次数不断增长，住院手术人数不断增高，随着我国经济的发展及老龄化趋势的加快，住院病人手术人次仍将逐年上升，手术量的不断增容，对术前和术中用药的需求也将随着增加。除住院手术外，随着门诊手术、各种有创或无创检查和治疗的发展，越来越多的患者需要在手术室外接受麻醉/镇静。
瑞马唑仑(Remimazolam)化学名：(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1,4]苯并二氮
-4-丙酸甲酯，为首个超短效静脉注射苯二氮
类麻醉/镇静药物，是咪达唑仑的更新替代产品，克服了咪达唑仑起效慢，镇静效果弱，作用时间长，恢复慢的缺点，同时还兼具有丙泊酚的有效性。瑞马唑仑通过激活GABAa受体发挥麻醉作用，具有麻醉起效时间快、镇静效果强、不依赖肝脏代谢、代谢产物活性低、安全性好、患者苏醒迅速，麻醉过量可被氟马西尼逆转解救等特点，在药效和安全性方面均优于咪达唑仑。
CN111514103 A中公开了一种稳定的瑞马唑仑注射液组合物及其制备方法，采用非离子型增溶剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(HS-15)的加入，增强了瑞马唑仑在中性环境下的溶解性及提高了活性成分在高温下的稳定性，最终实现了瑞马唑仑注射液的终端121℃热压灭菌，保证了产品使用的安全性，且制备工艺简单，适合工业化生产。本发明人参照专利中实施例1的处方组成和制备方法制备样品后，检测灭菌后的有关物质，发现产品灭菌后杂质增长极大，达到了4％左右，并且在样品制备过程中，样品粘度极大，很难满足注射剂的灌装精度要求，即产业化生产可行性低。专利中保护的HS-15用量，实施例1中HS-15用量为60％，远远超过FDA非活性成分用量数据库中的最大用量(静脉给药途径的最大用量为：4.4％)。因此，该专利技术生产的产品在临床使用过程中存在非常大的安全隐患。
CN104968348B提供了包含苯二氮杂
类化合物和至少一种吸湿性赋形剂，特别是乳糖和/或葡聚糖的组合物，但赋形剂乳糖为动物来源辅料，由于其中可能残留的杂蛋白，大量注射时存在一定的安全性风险。并且，试验证明，按照该组方制备的样品在高温30天条件下，总杂质高达1％，也存在一定的临床使用安全风险。
为克服现有技术中由于药物不稳定带来的临床安全隐患，亟需研发一种临床上安全有效的产业化注射用瑞马唑仑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种瑞马唑仑或其盐药物组合物，该组合物含有瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，其中所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为：1:0.01～10；其中，瑞马唑仑的盐选自苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或羟乙基磺酸盐中的一种。
进一步地，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.1～5；
更近一步地，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.1～2；
更为优选地，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.2～1；
更为优选地，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.2～0.4。
进一步优选地，上述组合物中还包括pH调节剂。
再进一步优选地，上述组合物中含有瑞马唑仑以碱计25mg，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯为2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或50mg。
本发明的组合物中，组合物为溶液形式，其中瑞马唑仑或其盐的浓度以瑞马唑仑碱计为0.5～30mg/ml，优选为1～20mg/ml，更优选为2～15mg/ml。
在本发明优选的实施方案中，所述的组合物为冻干制剂。
在本发明的组合物中，冻干制剂的冻干前溶液或复溶后溶液中瑞马唑仑或其盐的浓度以瑞马唑仑碱计，约为0.5～30mg/ml，优选为1～20mg/ml，更优选为2～15mg/ml，冻干前或复溶后溶液的pH值为2-4，优选为2.7-3.4。
本发明意外地发现，本发明注射用瑞马唑仑制剂仅含有药物活成成分及辅料HS-15，由于其产品成分单一且辅料用量少，根据影响因素试验(高温60±2℃)和加速试验(40±2℃、RH75％)结果，本发明的注射用苯磺酸瑞马唑仑产品中仅加入低剂量的HS-15作为辅料，所得注射液的稳定性显著提高，尤其水解杂质P0Z2的含量远低于对照品，本发明样品放置30天各项检测指标均无不良变化趋势，而相同条件的对照品(人福医药集团股份有限公司25mg的注射用苯磺酸瑞马唑仑)复溶后的溶液即变成淡黄色，放置30天的杂质增长高达1％，临床使用上存在一定的安全风险；因此，本发明组合物稳定性均显著优于对照品。本发明注射液稳定性好，进而降低其储存成本。另外，本发明注射液因辅料种类少，用量低，特殊安全性试验(包括溶血性、血管刺激性以及过敏性)结果均显示本品安全性良好。
另一方面，本发明还提供了上述组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚乙二醇15羟基硬脂酸酯溶解至拟定量的注射用水中，再加入瑞马唑仑或其药学上可接受的盐，搅拌溶解；
2)将步骤1)的溶液调节pH值至2-4，优选2.7～3.4，再使用注射用水定容至最终体积。
更为优选地，本发明的制备方法还包括步骤3)和步骤4)：
3)将步骤2)所得溶液使用0.22μm的滤膜进行过滤，使用西林瓶进行灌装，胶塞半压塞；
4)将步骤3)的样品放入冻干机内，进行冷冻干燥，结束后充入氮气，进行全压塞，得到冻干制剂。
在本发明的优选实施方案中，步骤4)中的冷冻干燥程序为：
本发明采用投料前和投料后均进行配液充氮操作，严格控制溶氧量在1.0mg/L以下，且配液温度严格控制在30℃以下，采用本发明中确定的冷冻干燥程序制备的样品，冻干后产品性状优良，溶解快，溶解后的溶液澄清度好，临床使用安全性高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(简写为HS-15)，BASF(China)Co.Ltd.Shanghai；
对照药：注射用苯磺酸瑞马唑仑(规格：25mg)，生产厂家：人福医药集团股份有限公司；
真空冷冻干燥机，型号：LYO-0.5，生产厂家为：上海东富龙科技股份有限公司；
多参数测试仪：型号：Seven Execllence，生产厂家为：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司；
口服液封口机：型号：KFJ1035，生产厂家为：豫盛包装机械有限公司；
水分测定仪：型号：S70 KFTitrino plus，生产厂家为：瑞士万通中国有限公司。
实施例1～9每单位制剂含有下述成分
表1
制备方法：
(1)配液：分别量取90％冷却后的注射用水于烧杯中，先加入处方量的辅料搅拌溶解后，加入原料搅拌溶解，测定并调节pH值为2.7-3.4；使用注射用水定容，检测pH值。
(2)除菌过滤：使用0.22μm的滤膜进行除菌过滤操作；
(3)灌装半压塞：过滤后的药液进行灌装，灌装量为2ml/瓶、2.5ml/瓶、3ml/瓶和4ml/瓶；灌装后使用胶塞进行半压塞；
(4)冷冻干燥：样品全部放入冻干机后，保持在5℃板层上适当时间使产品的温度趋于一致后，按照拟定冻干曲线进行冻干。冻干曲线设定如下：
表2
(5)全压塞轧盖：产品冻干结束后，充氮，全压塞，轧盖。
实施例10
处方组成同实施例4；
制备方法：除冻干曲线设定不同外，其余制备方法同实施例1。该实施例冻干曲线设定如下：
表3
实施例11
处方组成同实施例4；
制备方法：除冻干曲线设定不同外，其余制备方法同实施例1。该实施例冻干曲线设定如下：
表4
实施例12
处方组成同实施例4；
制备方法：除冻干曲线设定不同外，其余制备方法同实施例1。该实施例冻干曲线设定如下：
表5
实施例13
处方组成同实施例4；
制备方法：除冻干曲线设定不同外，其余制备方法同实施例1。该实施例冻干曲线设定如下：
表6
实施例14
处方组成同实施例4；
制备方法：除冻干曲线设定不同外，其余制备方法同实施例1。该实施例冻干曲线设定如下：
表7
实验例1：实施例样品影响因素实验
表8
实验例2：加速实验
表9
*表8-9中杂质P0Z2为3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-α][1,4]苯并二氮
-4-基]丙酸，其结构式为：
表8影响因素试验(高温60±2℃)和表9加速试验(40±2℃、RH75％)的结果表明，本发明在注射用苯磺酸瑞马唑仑产品中加入低剂量的HS-15，制备得到的制剂可以显著提高注射液的稳定性；在拟定的制备工艺条件下，处方中HS-15单剂量用量范围在2.5-50mg之间，单剂量灌装体积为2-4ml制备得到的组合物性状优良，复溶快，杂质水平低，尤其水解杂质P0Z2的含量远低于对照品，同时观察其他关键指标，如性状、pH值、溶解时间、复溶后的溶液澄清度与颜色、含量、水分、有关物质等在考察条件下均较稳定，样品放置30天无不良变化趋势，而相同条件的对照品(人福医药集团股份有限公司25mg的注射用苯磺酸瑞马唑仑)复溶后的溶液即变成淡黄色，放置30天的杂质增长高达1％，临床使用上存在一定的安全风险；因此，本发明组合物均显著优于对照品。
实验例3：体外溶血性试验
瑞马唑仑注射液溶血性试验采用体外试管法进行，观察瑞马唑仑注射液(1mg/ml)及其参比制剂(1mg/ml)对兔血红细胞有无溶血和凝集作用，并比较二者是否存在差异。
实验方法：取试管12支，第1～5管分别加入瑞马唑仑注射液(1mg/ml)0.5、0.4、0.3、0.2和0.1ml，并分别加入0.9％氯化钠注射液2.0、2.1、2.2、2.3和2.4ml，第6～10管分别加入瑞马唑仑注射液参比制剂(201mg/ml)0.5、0.4、0.3、0.2和0.1ml，并分别加入0.9％氯化钠注射液2.0、2.1、2.2、2.3和2.4ml，第11管加0.9％氯化钠注射液2.5ml作阴性对照，第12管加娃哈哈饮用纯净水2.5ml作阳性对照，1～12管各加入2％兔血红细胞悬液2.5ml。各管轻轻摇匀，于37±0.5℃水浴保温，分别于15、30和45min、1、2和3h，肉眼观察各管溶血和凝集情况，若供试品/参比制剂管(1～5管/6～10管)在上述观察点出现溶血和/或凝集，则第1次出现的观察点及以后的每个观察点都进行拍照，若上述观察点均未出现溶血和/或凝集，则仅3h观察点进行拍照。若供试品/参比制剂管出现阳性结果，重复试验1次。
结果表明浓度1mg/mL的苯磺酸瑞马唑仑注射液对兔红细胞无溶血和凝聚作用，体外溶血试验结果为阴性，与参比制剂一致。
实验例4：兔血管刺激试验
瑞马唑仑注射液血管刺激性试验采用日本大耳白兔进行试验。
实验方法：取健康日本大耳白兔8只，雌雄各半。按性别、体重随机分为供试品组和参比制剂组，每组4只，雌雄各半。采用同体左右侧自身对照法，每只动物右侧耳缘静脉给予瑞马唑仑注射液/参比制剂药液(1mg/ml)，左侧(对照侧)耳缘静脉给予同体积0.9％氯化钠注射液，给药容积0.3ml/kg，每天给药1次，连续给药7天。
每组于末次给药后72h及继续恢复14天结束各处死1/2动物(雌雄各1)，从注射部位、耳缘静脉近心端两处分别剪取耳缘组织，肉眼观察注射部位刺激反应状况，10％中性福尔马林固定，常规组织切片进行组织病理学检查。
兔血管刺激试验结果表明，浓度1mg/mL的苯磺酸瑞马唑仑注射液对兔血管无刺激性作用，供试品组动物右侧(给药侧)耳缘静脉注射部位及耳缘静脉近心端均未见明显药物引起的刺激性组织病理学改变，与参比制剂结果一致。
实验例5：全身主动过敏试验
瑞马唑仑注射液全身主动过敏试验采用豚鼠进行试验。
实验方法：取健康豚鼠48只(雌雄各半)。按性别、体重随机分为阴性对照组、阳性对照组、供试品低剂量组、供试品高剂量组、参比制剂低剂量组和参比制剂高剂量组共6组，每组8只动物(雌雄各半)。
致敏：阴性对照组动物给予0.9％氯化钠注射液0.5ml，阳性对照组动物给予0.1％高纯卵清蛋白0.5ml，供试品/参比制剂低、高剂量组动物给予瑞马唑仑注射液/参比制剂药液0.5ml，各组动物均隔日腹腔注射，共3次。
激发：末次致敏后14天和21天，每组分别选取一半动物(雌雄各2)以2倍体积致敏浓度受试物足跖静脉注射。
观察：观察记录激发即刻至症状消失时的所有症状，若无症状，观察30min。
评价：根据过敏反应评分标准评判供试品有无过敏反应及过敏反应强度。
结果显示，苯磺酸瑞马唑仑注射液对豚鼠无全身过敏反应，本试验条件下，豚鼠给予苯磺酸瑞马咗仑注射液全身致敏性评价结果为阴性，与阴性对照组结果一致。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种瑞马唑仑的组合物，其特征在于，该组合物含有瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，其中所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为：1:0.01～10。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.1～5，优选为1:0.1～2，进一步优选为1:0.2～1，更近一步优选为1:0.2～0.4。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述瑞马唑仑的盐选自苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或羟乙基磺酸盐中的一种。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括pH调节剂。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有瑞马唑仑以碱计25mg，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯为2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或50mg。
6.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物为溶液形式，其中瑞马唑仑或其盐的浓度以瑞马唑仑碱计为0.5～30mg/ml，优选为1～20mg/ml，更优选为2～15mg/ml。
7.根据权利要求1至5任一项所述的组合物，其中所述组合物为冻干制剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，其中所述冻干制剂的冻干前溶液或复溶后溶液中瑞马唑仑或其盐的浓度以瑞马唑仑碱计为0.5～30mg/ml，优选为1～20mg/ml，更优选为2～15mg/ml，冻干前或复溶后溶液的pH值为2-4，优选为2.7-3.4。
9.权利要求1-5任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将聚乙二醇15羟基硬脂酸酯溶解至拟定量的注射用水中，再加入瑞马唑仑或其药学上可接受的盐，搅拌溶解；
2)将步骤1)的溶液调节pH值至2-4，优选2.7～3.4，再使用注射用水定容至最终体积；
优选地，所述制备方法还可包括：步骤3)：将步骤2)所得溶液使用0.22μm的滤膜进行过滤，使用西林瓶进行灌装，胶塞半压塞；步骤4)：将步骤3)的样品放入冻干机内，进行冷冻干燥，结束后充入氮气，进行全压塞，得到冻干制剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中的冷冻干燥程序为：
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