CN103230371A - 注射用奥沙利铂冻干制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用奥沙利铂冻干制剂的制备方法，它包括以下步骤：A、预冻：采取速冻工艺，先将冻干柜降温至-5～-10℃，样品进柜后迅速将导热油温度设定为-45℃，制品和导热油温度一致后保温3-4h；B、升华干燥：以1℃/5min速度将导热油温度升至-10℃，当制品和导热油温度相近时，以2℃/5min速度将导热油温度升至0℃，当制品温度到达0℃时，升华干燥阶段结束，此过程总时间不少于15h；C、解析干燥：以每2℃/5min的速度对导热油升温，将制品升温至30±2℃，保温2～4h；D、充氮处理：真空状态下充氮，压塞，出箱。本发明制备的冻干制剂具有制品松疏、质量稳定、复溶快、澄明度好等特点。

Description

注射用奥沙利铂冻干制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
奥沙利铂是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市的第三代铂类抗癌药物，主要用于治疗转移性大肠直肠癌。
按照常规方法制备注射用奥沙利铂冻干制剂，工艺步骤包括有预冻、升华、干燥，具体方法为：A、预冻：采取速冻工艺，先将冻干柜降温至-5～-10℃，样品进柜后迅速将导热油温度设定为-45℃，制品和导热油温度一致后保温3-4h；B、升华干燥：以1℃/5min速度将导热油温度升至-10℃，当制品和导热油温度相近时，以2℃/5min速度将导热油温度升至0℃，当制品温度到达0℃时，升华干燥阶段结束，此过程总时间不少于15h；C、解析干燥：以每2℃/5min的速度对导热油升温，将制品升温至30±2℃，保温2～4h；D、充氮处理：真空状态下充氮，压塞，出箱。按照常规方法制备注射用奥沙利铂，溶液浓度较高，灌装量较大，在预冻时制品温度和隔板温度相差较大，西林瓶裂瓶和掉底现象严重。因此，开发新的冻干方法来减少此现象的发生已是势在必行。
发明内容
本发明的目的是提供一种可改善注射用奥沙利铂冻干制剂成品收率、提高其产量和减少损耗的奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的注射用奥沙利铂冻干制剂制备方法，同常规冻干粉针剂的制备方法一样包括有预冻、升华干燥、解析干燥等步骤，其创新点在于：
A、预冻：采取速冻工艺，先将冻干柜降温至-5～-10℃，样品进柜后迅速将导热油温度设定为-45℃，制品和导热油温度一致后保温3-4h。
B、升华干燥：以1℃/5min速度将导热油温度升至-10℃，当制品和导热油温度相近时，以2℃/5min速度将导热油温度升至0℃，当制品温度到达0℃时，升华干燥阶段结束，此过程总时间不少于15h。
C、解析干燥：以每2℃/5min的速度对导热油升温，将制品升温至30±2℃，保温2～4h。
D、充氮处理：真空状态下充氮，压塞，出箱。
所述奥沙利铂溶液的共熔点在-8～-10℃。
所述预冻步骤中的降温为梯度降温。
本发明的有益效果：
本发明中预冻呈现梯度降温的目的，是为了减缓奥沙利铂溶液结冰时间，降低液体转化为固态时产生的作用力，防止裂瓶现象出现。在预冻过程中的保温的目的，是为了缩小导热油和冻干样品之间的温差，防止出现掉底现象。
本发明中为了使预冻达到更好的效果，预冻的最终温度控制在-40±5℃，并且保温4-5h确保制品完全冻结，防止在抽真空过程中出现冻干样品迅速降温造成的掉底现象。
采用本发明制备的注射用奥沙利铂冻干制剂具有制品松疏、质量稳定、复溶快、澄明度好、成品率高等特点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但实施例绝非对本发明作任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
以下实施例中的实施例1和实施例2是按常规制备制剂的方法，实施例3是采用本发明制备制剂的方法，然后将两类方法制备的制剂性能进行比较，从而可看出本发明制备制剂方法的优点：
实施例1
以50瓶注射用注射用奥沙利铂冻干制剂为例，具体制备方法是：
准确称取22.5g乳糖一水合物，加注射用水50ml，在60～80℃下搅拌使溶解。向上述溶液中加入0.1％(w/w)药用炭，60～80℃下保温搅拌30分钟后过滤脱炭，冷却至室温，备用。称取适量注射用水，向其中通入氮气以排除水中的氧气。准确称取2.5g奥沙利铂，加注射用水425ml，在20～30℃条件下搅拌使溶解，主药溶解过程中保持通氮及避光。所得奥沙利铂溶液在通氮、避光条件下放置时间不超过6小时，将上述乳糖液加至奥沙利铂溶液中，补足注射用水至全量，在避光、充氮条件下混合均匀，在确认膜包清洗达标后，将上述药液在避光、充氮条件下进行超滤，将超滤后的药液在避光、充氮条件下进行除菌过滤测定pH值、含量合格后分装，然后按以下程序低温冷冻干燥：
A、预冻：先将制品降温至-45℃，保温2小时。
B、升华干燥：将制品温度升至-20℃保温30～35小时，再将制品温度升至0℃，保温8小时。
C、解析干燥：以每1℃/10min的速度对导热油升温，将制品升温至40±2℃，保温8h。
D、充氮处理：真空状态下充氮，压塞，出箱。
实施例2
按常规方法制备1.0g奥沙利铂溶液，然后按以下工序进行低温冷冻干燥：
A、预冻：采取速冻工艺，先将冻干柜降温至-5～-10℃，样品进柜后迅速将导热油温度设定为-45℃，制品和导热油温度一致后保温2～3h。
B、升华干燥：以1℃/5min速度将导热油温度升至-10℃，当制品和导热油温度相近时，以2℃/5min速度将导热油温度升至0℃，当制品温度到达0℃时，升华干燥阶段结束，此过程总时间不少于15h。
C、解析干燥：以每2℃/5min的速度对导热油升温，将制品升温至30±2℃，保温2～4h。
D、充氮处理：真空状态下充氮，压塞，出箱。
实施例3
按常规方法制备1.0g奥沙利铂溶液，然后按以下工序进行低温冷冻干燥：
A、预冻：采取速冻工艺，先将冻干柜降温至-5～-10℃，样品进柜后迅速将导热油温度设定为-45℃，制品和导热油温度一致后保温3-4h。
B、升华干燥：以1℃/5min速度将导热油温度升至-10℃，当制品和导热油温度相近时，以2℃/5min速度将导热油温度升至0℃，当制品温度到达0℃时，升华干燥阶段结束，此过程总时间不少于15h。
C、解析干燥：以每2℃/5min的速度对导热油升温，将制品升温至30±2℃，保温2～4h。
D、充氮处理：真空状态下充氮，压塞，出箱。
采用本发明方法制备的注射用奥沙利铂冻干制剂(实施例3)与常规技术制备的注射用奥沙利铂冻干制剂(实施例1和实施例2)产品性能进行实验比较，其结果详见下表：
注：澄清度＞0.5号为不合格
表1温度25℃和相对湿度65％条件试验结果
  外观  复溶速度(s)   澄清度   冻干时间   损耗
  实施例1   疏松饱满   10   ＞0.5号   42h   /
  实施例2   疏松饱满   7   ＜0.5号   42h   /
  实施例3   疏松饱满   6   ＜0.5号   30h   /
通过实验证明：本发明方法制备的注射用奥沙利铂冻干制剂能有效地减少裂瓶和掉底现象，克服了现有的制备方法所存在的重大弊端。
本说明书中若有未作详细描述的内容，应为本领域的技术人员公知的技术，此处不再赘述。

Claims (3)

1.一种注射用奥沙利铂冻干制剂的制备方法，包括有预冻、升华干燥、解析干燥工艺步骤，其特征在于：
A、预冻：采取速冻工艺，先将冻干柜降温至-5～-10℃，样品进柜后迅速将导热油温度设定为-45℃，制品和导热油温度一致后保温3-4h；
B、升华干燥：以1℃/5min速度将导热油温度升至-10℃，当制品和导热油温度相近时，以2℃/5min速度将导热油温度升至0℃，当制品温度到达0℃时，升华干燥阶段结束，此过程总时间不少于15h；
C、解析干燥：以每2℃/5min的速度对导热油升温，将制品升温至30±2℃，保温2～4h；
D、充氮处理：真空状态下充氮，压塞，出箱。
2.根据权利要求1所述的奥沙利铂冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述预冻工艺中的降温为梯度降温。
3.根据权利要求1所述的奥沙利铂冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述奥沙利铂溶液的共熔点在-8～-10℃。
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