CN100346782C - 一种含氨基酸的维生素c组合物 - Google Patents
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Abstract
一种注射用无菌粉针组合物，其中含有氨基酸和维生素C，该组合物对忌钠盐性疾病病人无使用限制，而且在维生素C注射用粉针无菌溶解时不产生气体、临床使用上安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种安全的含氨基酸的维生素C无菌粉针用固体组合物及其制备方法。更具体的说，本发明涉及一种含氨基酸的维生素C无菌粉针用固体组合物，该组合物对水肿或高血压病等忌钠盐性疾病病人无使用限制，而且在维生素C注射用粉针无菌溶解时不产生气体、临床使用上安全。
背景技术
维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠内吸收，促使血脂下降，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。
维生素C目前在临床上已得到广泛应用，其中维生素C注射剂在危重病人的非肠道给药中的使用更是挽救了大量病人的生命。
但是目前维生素C注射剂存在众所周知的缺点，一是维生素C注射液质量不稳定，容易变色和含量下降；二是维生素C注射用粉针配液溶解时产生大量气体，配液困难而且有严重安全隐患；三是维生素C注射剂含钠盐比例过高，导致水肿或高血压病等忌钠盐性疾病使用受到限制。
维生素C酸性强，其溶液pH值约2.16，由于注射剂pH值一般控制在4～9范围内(《药剂学》第四版，人民卫生出版社，2000：233)，制备成注射剂形式药物时，必须将pH值调高到一个合适的范围内才能用药。另外维生素C在酸性溶液中比较稳定，在碱性溶液中易于氧化失效(《新编药物学》第15版，人民卫生出版社，2003：630)，故pH值不宜高于7.5。对维生素C注射剂而言，更合适的范围包括按中国药典2000版二部或美国药典25版指的是注射液的pH值为5.0-7.0，按日本局药方指的是注射液的pH值为5.6-7.4，按中国国家标准注射用维生素C粉针的pH值为4.5-7.0。因此为了使固体形式存在的维生素C在临床稀释使用时能达到合理的pH值，通常采用在固体维生素C粉末中添加一定量的碱性钠盐调节剂。
市场上出现的注射用维生素C粉针目前基本上都是采用将不同的原材料直接无菌分装在西林瓶的方式进行生产的。如目前市场上常规的注射用维生素C粉针的生产方法是：按每1g维生素C加入0.25g无水碳酸钠的比例，分别将几种不同的原材料混合后按剂量装入西林瓶中密闭。
但是虽然通过添加碳酸钠粉末的粉针制剂中维生素C的稳定性比注射液有所改善，但同时带来严重的配液困难和安全隐患：市售注射用维生素C粉针用药前，医护人员需要在密闭的西林瓶中溶解该固体制剂。在溶解过程中，瓶内产生大量CO2气体，由于瓶内巨大压力的作用(以常用规格每10ml瓶含1g维生素C和0.25g无水碳酸钠为例，产生的CO2气体约为52ml，也即在瓶内至少增加5.2个大气压)，医护人员直接抽取药液时常因注射器活塞冲开而失败，或拔出针头时药液在反作用力作用下喷出注射器造成损失导致给药剂量不准。试图用空针头放气后再抽取药液的办法是违反无菌注射剂安全用药原则并且对病人健康有害：由于负压作用药液抽取时会被与空针头相通的大气中细菌、微粒等污染，再者增加西林瓶胶塞穿刺次数会使药液中微粒增加。
本申请人在中国专利申请200410033951.5中提供了一种通过添加维生素C钠来克服维生素C粉针在使用时大量产气问题的组合物以及该组合物的制备方法。但是该组合物仍存在维生素C注射剂含钠盐比例过高，导致水肿或高血压病等忌钠盐性疾病使用受到限制。
一般本领域常用的药学上可接受的pH调节剂基本上含有钠盐，那么如何寻找一种合适的pH调节剂既可满足储藏放置过程中维生素C性质稳定、制剂的使用安全方便，又使忌钠盐性疾病病人也可使用仍是本领域技术人员需要解决的一个问题。
发明内容
通过对多种pH调节剂对维生素C制剂的稳定性和其它性能的试验研究比较，令人惊奇地发现维生素C药物制剂中添加氨基酸后，维生素C在可保持好的稳定性的同时配液不产生气体，并且忌钠盐性疾病病人也可使用。因而本发明提供了一种更安全有效的注射用维生素C制剂，该制剂中同时含有氨基酸和维生素C。
使用所选氨基酸作为本发明中的制剂的一个重要组分是出人意外的。有研究表明[杨燕，殷恭宽。漫反射光谱法研究维生素C与辅料相互作用的报道。药学学报1988；23(2)152-158]，甘氨酸使维生素C稳定性降低。因此目前通常认为未成盐的氨基酸不是能与维生素C同时存在的物质，在维生素C注射剂的制备中，还没有以上述所选氨基酸作维生素C制剂pH调节剂的先例。而本申请通过对各种氨基酸的筛选考察，发现对于特定的未成盐的氨基酸—精氨酸、赖氨酸、组氨酸可以实现作为维生素C制剂的添加剂的作用。这三种氨基酸对维生素C的稳定性没有负面影响。
一方面本申请提供了一种注射用无菌粉针组合物，其中含有维生素C和氨基酸，维生素C与氨基酸的重量比为70-30∶30-70，所述氨基酸是精氨酸、赖氨酸、组氨酸的一种或一种以上混合物，含0.5g维生素C所述注射用无菌粉针组合物粉末用新沸过的冷水10ml溶解后依法(中国药典2000版二部附录IX B)测定其pH范围为4.0-7.5。组合物中维生素C与氨基酸的重量比较好的为65-50∶35-50，更优选的为60-50∶40-50。所述氨基酸可以是D构型、L构型或DL构型，优选L构型。注射用无菌粉针组合物更优选的pH范围为4.5-7.0。
所属领域技术人员根据本发明提出的理论，可以通过本领域的任何手段调节制剂中维生素C、氨基酸比例而实现本发明，包括适当添加枸橼酸、酒石酸等人体可接受的酸性辅料辅助调节pH值，并且可根据本领域的常识在制剂中添加其它辅料组分，如甘露醇、焦磷酸盐、EDTA或其盐等等人体可接受的常用辅料。
所属领域技术人员可根据本领域的公知的常用技术手段制备本发明的组合物。本发明提供了两种制备注射用无菌粉针组合物的方法：(1)该组合物可通过将药物制剂中各组分原料混合后直接分装到容器内获得，具体的所属领域技术人员可将各组分无菌固体粉碎过筛，充分混合均匀，按剂量无菌分装到无菌洁净粉针用瓶中，压塞、压盖即得；无菌室相对湿度最好按需要调节在50％或更低。(2)该组合物还可通过将药物制剂中各组分原料溶解后，灌装到容器内进行冷冻干燥，具体的所属领域技术人员可将各组分水中溶解、除热原及无菌过滤后，进行小瓶冻干(或大盘冻干后无菌分装制得)。
另一方面本发明提供了注射用无菌粉针组合物在生产用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述药物用于需要注射维生素C进行治疗的患者使用，特别是水肿或高血压病等忌钠盐性疾病病人。
本发明中所涉及的维生素C、氨基酸可从市场上方便购得药用级产品，可经无菌重结晶等常用方法无菌处理后使用。维生素C处理过程中应避免光照、氧化破坏及金属离子污染。维生素C和氨基酸60℃减压干燥失重(或水分)最好控制在不大于1％，不大于0.25％更好。
本发明所使用的无菌试剂可通过本领域技术人员熟知的各种方法获得，以下举例进行说明：
无菌维生素C：110ml注射用水加热至80℃，氮气保护下，加入100g维生素C搅拌溶解，再加入0.3g活性炭搅拌15min，保温过滤除炭，再经0.22μm无菌滤器保温过滤。无菌条件下，滤液搅拌冷冻至0～-5℃结晶，过滤，少量无菌冷无水乙醇洗涤，收集结晶40℃真空干燥至恒重，得62.1g白色无菌维生素C。
无菌L-精氨酸：取无热原L-精氨酸1.5kg，溶于注射用水12L中，经0.22μm滤器无菌过滤，在搅拌下于约1小时内加入60L无水乙醇，析出结晶，再降温至约0℃搅拌2小时，过滤收集结晶，少量无菌乙醇洗涤，80℃真空干燥至恒重，得0.82kg白色固体。
附图说明
图1测定样品产生气体量的装置
下面的实施例将更为详细的说明本发明，但并非对本发明构成限制。
实施例
pH值测定：pH值测定按中国国家药品标准WS-10001-(HD-0070)2002方法进行。将含维生素C 0.5g被测制品粉末用新沸过的冷水10ml溶解后，依法(中国药典2000版二部附录IX B)测定其pH值。
产气量测定：采用排液量气法室温测量被测样品用溶剂稀释时产生气体的体积，根据排出的液体的体积来确定气体的体积。被测制品去掉塑盖，室温下用注射器慢慢加入5ml注射用水溶解，通过针头将瓶内气体引出连接到图1装置的导管测定产气量。气体的体积等于排出的液体的体积减去注射用水体积。测体积辅助用的液体可用无水乙醇或轻质硅油等惰性液体。
溶液的颜色测定：取制品粉末适量加水稀释成每1ml相当于含维生素C 50mg的溶液，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IV A)，在420nm的波长处测定吸收度。
制品溶解及抽取药液：相当于1g维生素C制品中迅速注入5ml注射用水并拔出针头，摇晃溶解。药液用10ml注射器抽取。
样品配制
实施例1
取分别过40目筛的50g维生素C、50gL-精氨酸充分混合均匀。每瓶分装2g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-精氨酸的重量比为50∶50。
实施例2
取分别过40目筛的52.2g维生素C、47.8gL-精氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.92g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-精氨酸的重量比为52.2∶47.8。
实施例3
取分别过40目筛的58.8g维生素C、41.2gL-精氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.7g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-精氨酸的重量比为58.8∶41.2。
实施例4
取分别过40目筛的65.3g维生素C、34.7gL-精氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.53g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-精氨酸的重量比为65.3∶34.7。
实施例5
取分别过40目筛的50g维生素C、50gL-赖氨酸充分混合均匀。每瓶分装2g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-赖氨酸的重量比为50∶50。
实施例6
取分别过40目筛的50.8g维生素C、49.2g L-赖氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.97g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-赖氨酸的重量比为50.8∶49.2。
实施例7
取分别过40目筛的51.8g维生素C、48.2g L-赖氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.93g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-赖氨酸的重量比为51.8∶48.2。
实施例8
取分别过40目筛的54.2g维生素C、45.8g L-赖氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.85g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-赖氨酸的重量比为54.2∶45.8。
实施例9
取分别过40目筛的61.1g维生素C、38.9g L-赖氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.64g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-赖氨酸的重量比为61.1∶38.9。
实施例10
取分别过40目筛的66.7g维生素C、33.3g L-赖氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.50g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-赖氨酸的重量比为66.7∶33.3。
实施例11
取分别过40目筛的40.3g维生素C、59.7g L-组氨酸充分混合均匀。每瓶分装2.48g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-组氨酸的重量比为40.3∶59.7。
实施例12
取分别过40目筛的50g维生素C、50g L-组氨酸充分混合均匀。每瓶分装2.0g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-组氨酸的重量比为50∶50。
实施例13
取分别过40目筛的60g维生素C、40g L-组氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.67g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-组氨酸的重量比为60∶40。
实施例14
取分别过40目筛的66.7g维生素C、33.3g L-组氨酸充分混合均匀。每瓶分装1.67g(含有1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶L-组氨酸的重量比为66.7∶33.3。
实施例15
比较市售维生素C粉针制剂与实施例中制品稀释后的溶液pH值和产气量，结果见表1。
表1、产气量和pH值比较
| 样品 | 各组分重量比 | 溶液pH值 | 产气量(ml) | |||
| 维生素C | L-精氨酸 | L-赖氨酸 | L-组氨酸 | |||
| 市售样品 | 1g维生素C、0.25g无水碳酸钠 | 4.82 | 51.9 | |||
| 实施例1 | 50 | 50 | 0 | 0 | 6.86 | 0 |
| 实施例2 | 52.2 | 47.8 | 0 | 0 | 5.23 | 0 |
| 实施例3 | 58.8 | 41.2 | 0 | 0 | 4.51 | 0 |
| 实施例4 | 65.3 | 34.7 | 0 | 0 | 4.16 | 0 |
| 实施例5 | 50 | 0 | 50 | 0 | 5.58 | 0 |
| 实施例6 | 50.8 | 0 | 49.2 | 0 | 5.29 | 0 |
| 实施例7 | 51.8 | 0 | 48.2 | 0 | 5.09 | 0 |
| 实施例8 | 54.2 | 0 | 45.8 | 0 | 4.77 | 0 |
| 实施例9 | 61.1 | 0 | 38.9 | 0 | 4.35 | 0 |
| 实施例10 | 66.7 | 0 | 33.1 | 0 | 4.09 | 0 |
| 实施例11 | 40.3 | 0 | 0 | 59.7 | 5.97 | 0 |
| 实施例12 | 50 | 0 | 0 | 50 | 5.41 | 0 |
| 实施例13 | 60 | 0 | 0 | 40 | 4.48 | 0 |
| 实施例14 | 66.7 | 0 | 0 | 33.3 | 4.12 | 0 |
注：市售样品的维生素C粉针制剂的每瓶中含维生素C 1g，无水碳酸钠0.25g，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。
由上述结果可以看出市售粉针样品产气量过高。
实施例16
比较市售维生素C粉针制剂与实施例中制品溶解及抽取药液，结果见表2。
表2、溶解后抽取药液比较
| 样品 | 抽取药液操作方便性比较 |
| 市售样品 | 溶解时压力过大，有气体从针口处排出。待气体不排出后抽取药液，进针时注射器活塞突然受到压力难以把持，拔出针头时药液在反作用力作用下容易喷出。 |
| 实施例1 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例2 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例3 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例4 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例5 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例6 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例7 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例8 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例9 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例10 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例11 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例12 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例13 | 普通方式抽取药液，方便 |
| 实施例14 | 普通方式抽取药液，方便 |
由上述结果可以看出与实施例中制品相比，市售粉针样品难以抽取药液，不方便使用。
实施例17
按中国药典2000版二部进行40℃高温10天影响因素试验，比较市售维生素C制剂与实施例中制品稳定性，结果见表3。
表3、40℃高温10天影响因素溶液颜色比较
| 样品 | 吸收度(420nm) | ||
| 0天样品 | 5天样品 | 10天样品 | |
| 市售样品 | 0.015 | 0.017 | 0.020 |
| 实施例1 | 0.020 | 0.024 | 0.027 |
| 实施例12 | 0.022 | 0.022 | 0.024 |
420nm的波长处吸收度是中国药典2000版二部维生素C及维生素C注射液质量评价的重要指标，吸收度大质量不好。由表4可见，市售样品和实施例样品均比较稳定，特定的氨基酸可以实现保证维生素C性质稳定的目的。
Claims (12)
1、一种注射用无菌粉针组合物，其中含有维生素C和氨基酸；维生素C与氨基酸的重量比为70-30∶30-70，所述氨基酸是精氨酸、赖氨酸、组氨酸的一种或一种以上混合物，含0.5g维生素C的所述注射用无菌粉针组合物粉末用10ml水溶解后pH范围为4.0-7.5。
2、如权利要求1所述的注射用无菌粉针组合物，含0.5g维生素C的所述注射用无菌粉针组合物粉末用10ml水溶解后pH范围为4.5-7.0。
3、如权利要求1所述的注射用无菌粉针组合物，所述氨基酸的构型为L构型。
4、如权利要求1、2或3所述的注射用无菌粉针组合物，其中所述维生素C与氨基酸的重量比为65-50∶35-50。
5、如权利要求4所述的注射用无菌粉针组合物，其中所述维生素C与氨基酸的重量比为60-50∶40-50。
6、如权利要求4所述的注射用无菌粉针组合物，其中所述氨基酸是L-精氨酸或L-赖氨酸。
7、如权利要求3所述的注射用无菌粉针组合物，其中所述氨基酸是L-组氨酸，维生素C与L-组氨酸重量比为60-40∶40-60。
8、如权利求1-7任意一项所述的注射用无菌粉针组合物的制备方法，其特征在于将组合物中各组分原料混合后直接分装到容器内。
9、如权利要求1-7任意一项所述的注射用无菌粉针组合物的制备方法，其特征在于将组合物中各组分原料溶解后，灌装到容器内进行冷冻干燥。
10、权利要求1-7任意一项所述的注射用无菌粉针组合物在生产用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述药物用于需要注射维生素C进行治疗的患者使用。
11、如权利要求10所述的应用，所述患者是忌钠盐性疾病病人。
12、如权利要求11所述的应用，所述患者是水肿或高血压病病人。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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Effective date of registration: 20090206 Address after: East Gate 2, building 1, building 301, four street, Beijing, Haidian District Patentee after: Zhang Yong Address before: East Gate 2, building 1, four street, 303 East Road, Beijing, Haidian District Patentee before: Beijing Jingwei Xinkang Medical Technology Development Co., Ltd. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHANG YONG Free format text: FORMER OWNER: BEIJING JINGWEIXINKANG MEDICINE SCIENCE DEVELOPMENT CO., LTD. Effective date: 20090206 |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIBET ZHONGWEI XINKANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY D Free format text: FORMER OWNER: ZHANG YONG Effective date: 20140807 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100085 HAIDIAN, BEIJING TO: 850000 LHASA, TIBET AUTONOMOUS REGION |
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Effective date of registration: 20140807 Address after: 850000, Tibet autonomous region Lhasa economic and Technological Development Zone A District Tibet West Cold Chain Logistics Co., Ltd. layer 103 room Patentee after: Tibet Zhong Li Xin Kang medical science and Technology Development Co Ltd Address before: 100085 No. 1, building 2, east gate, No. four, 301 street, Beijing, Haidian District Patentee before: Zhang Yong |
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Address after: 851400 Tibet autonomous region Lhasa economic and Technological Development Zone Incubator Park 1, workshop two, contraction joints to the south room 201-1 Patentee after: Tibet Xingkang pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 850000, Tibet autonomous region Lhasa economic and Technological Development Zone A District Tibet West Cold Chain Logistics Co., Ltd. layer 103 room Patentee before: Tibet Zhong Li Xin Kang medical science and Technology Development Co Ltd |