Předmětem vynálezu je způsob výroby koronárních prostředků ve speciální formě, totiž nové formulace koronárně účinného a již známého 1,4-dihydropyridinu.The present invention relates to a process for the production of coronary compositions in a special form, namely a new formulation of coronally active and already known 1,4-dihydropyridine.

Poruchy koronárního prokrvení, projevující se záchvatem, označované klinicky jako tzv. angirfá pectoris, jsou vitální indikace, které bezpodmínečně vyžadují· okamžité podání vhodného léku.Coronary vascular disorders manifested by seizures, referred to clinically as so-called angirpha pectoris, are vital indications that necessitate immediate administration of a suitable drug.

Protože doba, kdy se podobný záchvat dostaví, se nedá předem určit, musí pacient, který onemocněl angínou pectoris, nosit sebou léky, které umožňují, aby se sám v případě záchvatu ošetřil. Takové léky, popřípadě formy, ze kterých se dají připravit, musí splňovat · řadu pořadavků, aby umožňovaly rychlé a jisté ošetření vlastní osobou.Since the time at which a similar seizure occurs cannot be predetermined, a patient who has had angina has to carry medication that allows him / her to treat himself / herself in the event of a seizure. Such medicaments, or the forms from which they can be prepared, must meet a variety of requirements to allow a quick and secure treatment by the person themselves.

Přípravky se musí tak vybavit, aby si je pacient mohl sám podat bez obtížnějších manipulací, a to navzdory omezené schopnosti vlastních pohybů.The preparations must be so equipped that the patient can inject themselves without the difficulty of handling, despite the limited ability of their own movements.

Protože látky, · které jsou terapeuticky účinné při angíně pectoris, jsou obvykle vysoce účinnými léky, kde je nutné přesné dávkování, musí se přípravek opatřit tak, aby zaručoval odpovídající dávkování..Since substances that are therapeutically effective in angina are usually highly effective drugs where precise dosing is required, the product must be provided to ensure adequate dosing.

Záchvat anginy pectoris se obvykle dostaví za nesnesitelných bolestí a těžkých pocitů úzkosti. Čistě funkčně může snížení prokrvení srdce během záchvatu vést k trvalé2 mu poškození srdečního svalu, a . to může mít za následek v extrémním případě smrt. Léky, které se používají při léčbě anginy pectoris, musí proto plně účinkovat v pokud možno nejkratší době, totiž během několika minut.An angina pectoris usually occurs with unbearable pain and severe anxiety. Purely functionally, a reduction in cardiac blood flow during a seizure may result in permanent damage to the heart muscle, and. this can result in death in extreme cases. Drugs used in the treatment of angina must therefore be fully effective as quickly as possible within a few minutes.

Uvedené nároky nelze splnit injekčními roztoky, které se dají podávat jen parenterálně, aniž je lze splnit · orálně podávanými roztoky, Které lze dávkovat jen po kapkách. Parenterální vlastní injekce je pro nezacvičeného · obtížná, a ve stavu záchvatu anginy pectoris nemožná. Orálně aplikované roztoky, které je třeba dávkovat kapkami, nelze dostatečně přesně dávkovat pacientem, jehož schopnost reagovat je již tak · dost omezená. Je zde nebezpečí předávkování.The foregoing claims cannot be met by injectable solutions which can only be administered parenterally, without being met by oral solutions which can be dosed only dropwise. Parenteral self-injection is difficult for the untrained and impossible in an angina attack. Orally administered solutions, which need to be dosed with drops, cannot be dosed accurately with a patient whose responsiveness is already sufficiently limited. There is a risk of overdose.

Je známo, · že deriváty 1,4-dihydropyridin.u se vyznačují dilatací koronárních cév, a mohou se použít k léčbě · uvedeného neduhu. Látky, které patří · do této skupiny sloučenin, jsou těžce rozpustné a' především silně citlivé na · světlo. Jestliže se látka vystaví v rozpuštěném stavu účinkům denního světla, lze · dokázat již během několika minut pomocí UV-spektrofotometru přítomnost irevérsibilního rozkladného produktu, tj. 2,6-dimethyls3,5-diacetyl·4- (2‘snitrosofenyl-pyridinu. Podle intenzity působícího denního světla' rozkládá se látka za 10 až 20 miut kvantitativně.It is known that 1,4-dihydropyridine derivatives are characterized by coronary artery dilatation and can be used to treat the aforementioned disorder. Substances belonging to this class of compounds are poorly soluble and, in particular, highly sensitive to light. If the substance is exposed to daylight in the dissolved state, the presence of an irreversible decomposition product, ie 2,6-dimethyl-3,5-diacetyl-4- (2'-nitrosophenyl-pyridine), can be detected within a few minutes by UV spectrophotometer. In daylight, the substance decomposes quantitatively in 10 to 20 minutes.

Ke stabilizování mimořádně labilního redoxsystému derivátů 1,4-dihydropyridinu přidává redukční a oxidační činidla, dále také redoxysystémy (např. Fe”/Fe'ⁿ, kyselina askorbová/kyselina dehydroaskorbová) nemohou zadržet prudký rozklad. Uchovávání látky a odpovídajících roztoků v tlustostěnných, temně hnědých lahvích sice rozklad zdrží (je-li láhev vystavena účinkům denního světla), ale již za hodinu až devadesát minut je možno dokázat, přítomnost rozkladného produktu.Reducing and oxidizing agents are added to stabilize the extremely labile 1,4-dihydropyridine derivative redox system, as well as redox systems (e.g. Fe ' / Fe ' ⁿ , ascorbic acid / dehydroascorbic acid) cannot withstand rapid decomposition. The storage of the substance and the corresponding solutions in thick-walled, dark brown bottles will delay the decomposition (if exposed to daylight), but the presence of a decomposition product can be detected in as little as an hour to ninety minutes.

Tablety nebo dražé (britský patentový spis č. 1,173.862), obsahující takové účinné látky, nepůsobí v důsledku pomalé resorpce dostatečně rychle, takže se nedá využít mohutný účinek těchto látek. Je zde tedy stále naléhavá potřeba upravit 1,4-dihydropyridinové deriváty do takové. formy к upotřebení, aby byly jednak dostatečně stabilizovány, a na druhé straně aby bylo možno plně v praxi využít silných koronárně dilatačních účinků uvedené látky.Tablets or dragees (British Patent No. 1,173,862) containing such active substances do not act fast enough due to the slow resorption, so that the powerful effect of these substances cannot be exploited. Thus, there is still an urgent need to convert 1,4-dihydropyridine derivatives into one. the use forms to be sufficiently stabilized and, on the other hand, to fully exploit in practice the strong coronary dilatation effects of the substance.

Je dále známo, že к rychlé resorpci a tím i rychlejšímu projevu účinku dochází u léčiv, zaváděných perlinguálně, jako je tomu např. u nitroglycerinu, viz T. Sollman „A manuál of pharmacology“, W. B. Saunders Co, · Philadelphia, USA, 1957, str. 631.It is further known that rapid resorption and thus a faster manifestation of action occurs with drugs introduced perlingually, such as nitroglycerin, see T. Sollman " A Manual of Pharmacology ", WB Saunders Co., Philadelphia, USA, 1957 , p. 631.

Přípravky s obsahem stabilizovaných 1,4dihydropyridinových derivátů tak, že se mohou resorbovat při perlinguálním podávání, jsou v důsledku toho terapeutickým pokrokem.Consequently, formulations containing stabilized 1,4-dihydropyridine derivatives that can be resorbed upon perlingual administration are therapeutic advances.

Nyní bylo nalezeno, že výše uvedené podmínky splňují jen takové přípravky koronárně účinných 1,4-dihydropyridinových derivátů, které obsahují na 1 váhový díl 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dímethyl-3,5-dimetoxykarbonyl-l,4-dihydropyridinu, až 50, s výhodou 15 až 35 váhových dílů polyalkylenglykolu se dvěma až třemi uhlíkovými atomy v alkylenových zbytcích, a mají střední molekulovou váhu 200 až 4000, až 10 váhových dílů, s výhodou 5 až 8 váhových dílů nižšího alkoholu se dvěma až osmi atomy uhlíku a s jednou až třemi hydroxylovými skupinami, a nalézají se v želatinových kapslích к rozkousnutí, přičemž v kapslích je opakísační činidlo a barvivo, absorbující světlo ve vlnových délkách 250 až 460 nm, s výhodou 280 až 420 nm, přičemž mohou tamže být obsažena další pomocná činidla к úpravě přípravku.It has now been found that only the coronary-active 1,4-dihydropyridine derivatives containing 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1, 4-dihydropyridine, up to 50, preferably 15 to 35 parts by weight of a polyalkylene glycol having two to three carbon atoms in the alkylene moieties, and having an average molecular weight of 200 to 4000, up to 10 parts by weight, preferably 5 to 8 parts by weight of the lower alcohol up to eight carbon atoms and one to three hydroxyl groups, and are found in gelatin capsules for chewing, wherein the capsules contain a repeating agent and a light-absorbing dye at wavelengths of 250 to 460 nm, preferably 280 to 420 nm, where they may be additional processing aids are included.

Uvedené kapsle к rozkousnutí se připravují tak, že se v libovolném pořadí mísí výše uvedená účinná látka s polyalkylenglykolem a s nižšími alkoholy, směsí se plní kapsle к rozkousnutí, obsahující opakisační činidlo a barvivo „žlutá oranž S“ (Color-Inďex 15985), a popřípadě se přidají další obvyklá pomocná činidla při úpravě.The chewable capsules are prepared by mixing the above-mentioned active ingredient with polyalkylene glycol and lower alcohols in any order, filling the chewing capsules containing the repeating agent and the color "yellow orange S" (Color-Inex 15985), and optionally additional customary processing aids are added.

Je třeba označit za vysloveně překvapují cí, že roztoky koronárně. účinného 1,4-dihydropyridinu, které i při plnění do hnědých lahví nebo ampulí při působení denního světla se v nejkratší možné době rozkládají z největší míry na farmakologicky neúčinné sloučeniny, jsou v kapslích к rozkousnutí, jejichž obal obsahuje kysličník titaničitý a obvyklé potravinové barvivo žlutou oranž S (Color-index 15985), stálé po několik měsíců.It should be described as expressly surprising that the solutions coronary. of active 1,4-dihydropyridine, which, even when bottled in brown bottles or ampoules under the influence of daylight, decompose to the greatest extent pharmacologically inactive in the shortest possible time, are in chewable capsules containing titanium dioxide and the usual food color yellow orange S (Color-index 15985), stable for several months.

Dále je třeba označit za vysloveně překvapující, že za použití kousacích kapslí s určitým 1,4-dihydropyridinovým derivátem, totiž s 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimety-3,5-dimetoxykarbonyl-l,4-dihydropyrldinem, dochází к velmi rychlému projevu účinnosti. Tento speciální 1,4-dihydropyrídinový derivát se vyznačuje s překvapením zvláště důležitým efektem. Oproti jiným 1,4-dihydropyridinovým derivátům se velmi rychle resorbuje perlinguálně, tedy jazykem a pokožkou třmenů.Furthermore, it should be noted that it is particularly surprising that by using biting capsules with a certain 1,4-dihydropyridine derivative, namely 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine , there is a very fast demonstration of effectiveness. This special 1,4-dihydropyridine derivative is surprisingly particularly important. Unlike other 1,4-dihydropyridine derivatives, it is absorbed very rapidly perlingually, ie by the tongue and skin of the stirrups.

Dále je překvapující, že se podaří tuto poměrně velmi těžce rozpustnou látku převést na velmi rychle resorbovatelnou formu, tedy kapalnou formu v želátinové kapsli na rozkousnutí, přičemž kapsle sama se zřetelem na materiál je dosti náchylná к rozpuštění.It is further surprising that this relatively poorly soluble substance can be converted into a rapidly resorbable form, i.e. a liquid form in a gelatin capsule for chewing, the capsule itself being quite susceptible to dissolution.

Oprava 4- (2‘-nitrofenyl )-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-l.á-dihydropyridinu^podle tohoto vynálezu se vyznačuje těmito výhodami; pacient, který byl postižen srdečním záchvatem, může si ihned sám látku podat, přičemž se účinek dostaví během několika minut. Dávkování je jednoznačné, protože je dáno množstvím účinné látky v jedné kapsli na rozkousnutí. Podávání je navíc jednoduché, dochází к němu perlinguálně, tedy aniž by bylo třeba např. odečítat počet kapek účinné látky. Takový postup v tomto případě vůbec odpadá, protože účinná látka je citlivá na světle. Tato citlivost na světle se dá význačně potlačit, jestliže kapsle obsahující opakisační činidlo a netoxické barvivo, absorbující vlnové délky 250 až 460 nm.The repair of 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,1'-dihydropyridine according to the present invention has the following advantages; a patient who has had a heart attack can inject the substance immediately, with an effect within a few minutes. The dosage is unambiguous because it is given by the amount of active ingredient per capsule to chew. Moreover, administration is simple, perlingually occurring, i.e. without the need to subtract the number of drops of the active ingredient. In this case, such a process is not necessary at all because the active substance is light-sensitive. This light sensitivity can be significantly suppressed if the capsules containing the repeating agent and a non-toxic dye absorbing wavelengths of 250 to 460 nm.

Účinnou látkou, která se takto upravuje podle tohoto vynálezu, je známý 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin (viz britský patentový spis 1,173.862) vzorceThe active ingredient thus treated according to the present invention is the known 4- (2‘-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine (see British Patent 1,173,862) of the formula

Polyalkylenglykoly, které se používají podle tohoto vynálezu, jsou rovněž známé; mají střední molekulovou váhu 200 až 4000. S výhodou se používá polyetylénglykol a/nebo polypropylenglykol se střední molekulovou váhou 300 až 600.The polyalkylene glycols used in the present invention are also known; Preferably, polyethylene glycol and / or polypropylene glycol with an average molecular weight of 300 to 600 are used.

Nižší alkoholy se dvěma až osmi atomy uhlíku, používané podle tohoto vynálezu, jsou rovněž známé. S výhodou se používá glycerin, propylenglykol nebo butylenglykol.The lower alcohols having two to eight carbon atoms used in the present invention are also known. Preferably, glycerin, propylene glycol or butylene glycol is used.

Jako další pomocná činidla při úpravě se mohou použít příchutě (aroma) nabo eterické oleje, s výhodou olej z máty peprné, fenyklový olej, anizový olej, kmínová silice, citrónový olej nebo eukalyptový olej, sladidla, např. sacharin, popřípadě sodná sůl sacharinu, cyklamát, amonná sůl kyseliny glycirrhizinové atd.Flavors or essential oils, preferably peppermint oil, fennel oil, anise oil, caraway oil, lemon oil or eucalyptus oil, sweeteners such as saccharin or saccharin sodium, may be used as further processing aids, cyclamate, ammonium salt of glycirrhizinic acid, etc.

Kapsle, které se používají podle tohoto vy' nálezu, s výhodou kapsle na rozkousnutí, jsou ze želatinového obalu, který obsahuje ve stavu hotovém к použití 54 až 80 % želatiny, 10 až 36 % glycerinu a 7 až 15 % vody a 0,5 až 5 % opakisačního činidla, jako je kysličník titaničitý, kysličníky železa, jako je žlutý kysličník železitý nebo červený kysličník železitý, hnědý kysličník železitý nebo uhličitan vápenatý, s výhodou kysličník titaničitý, nebo jako barvivo žlutou oranž - S. Při přípravě želatinové hmoty se postupuje tak, že se smíchá nejprve 40 až 66 % čisté želatiny s 8 až 36 % glycerinu (nebo sorbitu) a 22 až 34 °/o vody, a směs se nechá nějaký čas botnat. Potom se hmota roztaví asi při 60 °C, až neobsahuje bublinky, přidá se opakisační činidlo a barvivo žlutá oranž S (Color Index βThe capsules to be used according to the invention, preferably chewable capsules, are of a gelatin shell which, in the ready-to-use state, contains 54 to 80% gelatin, 10 to 36% glycerin and 7 to 15% water and 0.5 up to 5% of a repeating agent such as titanium dioxide, iron oxides such as yellow iron oxide or red iron oxide, brown iron oxide or calcium carbonate, preferably titanium dioxide, or as a yellow orange-S dye. by first mixing 40-66% pure gelatin with 8-36% glycerin (or sorbitol) and 22-34% water, and allowing the mixture to swell for some time. Then the mass is melted at about 60 ° C, until it is free of bubbles, a repeating agent and yellow orange S (Color Index β) are added.

*15985), popřípadě též konzervační činidlo (např. ester kyseliny p-aminobenzoové, kyselina sorbová, benzylalkohol) a vše se ho¹mogenně propracuje.* 15985), or also a preservative (e.g. ester of p-aminobenzoic acid, sorbic acid, benzyl alcohol) and it is all ^one homogeneously Forge.

Příprava náplně kapsle podle tohoto vynálezu se provádí tak, že se rozpustí 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-1,4-dihydroipyridin za mírného zahřátí a míchání v nižším alkoholu a polyalkylenglykolu. Naplnění želatinových kapslí se provádí známými způsoby, např. za použití strojového zařízení Scherer-a, Leiner-a, Norton-a nebo accogel-zařízení. Po naplnění se kapsle suší a jsou připraveny к použití.The capsule filling of the present invention is prepared by dissolving 4- (2 4--nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydroipyridine with gentle heating and stirring in lower alcohol and polyalkylene glycol. The filling of the gelatin capsules is carried out by known methods, for example using the machinery of Scherer, Leiner, Norton or accogel. After filling, the capsules are dried and ready for use.

Aplikace kapslí na rozkousnutí podle tohoto vynálezu je s výhodou perlinguální resorpcí.The application of the chewing capsules according to the invention is preferably perlingual resorption.

Další vyobrazení ukazuje velmi rychlý nástup účinnosti při, perlinguální resorpci, zvláště při srovnávání účinné látky podle tohoto vynálezu v tragantu.Another illustration shows a very rapid onset of efficacy in perlingual resorption, particularly when comparing the active compound of the invention in a tragacanth.

Srovnání různých forem podávání; pokusy na narkotisovaných psech, kathetisovaných v sinu srdce —---1 mg/kg perlinguálně (kapsle na roz* kousnutí]Comparison of different forms of administration; experiments on narcotized dogs, catetized in the sinus of the heart —--- 1 mg / kg perlingually (capsule to bite *)

.....1 mg/kg per os (tragant) střední hodnoty vždy z pěti pokusů..... 1 mg / kg per os (tragacanth) of the mean value in five experiments

Byl sledován a zaznamenáván vzestup tlaku kyslíku v koronární krvi po perlinguálním podání účinné látky podle tohoto vynálezu v množství 1 mg/kg jako obsah želatinové kapsle na rozkousnutí, směs glycerinu, polyethylenglykolu a vody ve srovnání s aplikací účinné látky podle tohoto vynálezu do žaludku (velmi jemná látka v traganthu). Jedná se vždy o střední hodnoty pěti pokusů.The increase in oxygen pressure in coronary blood following perlingual administration of the active compound of the invention at 1 mg / kg as a gelatin capsule content, a mixture of glycerin, polyethylene glycol and water was observed and recorded compared to application of the active compound of the invention into the stomach. fine substance in traganth). These are always mean values of five attempts.

Z grafu je zřetelně patrné, že při perorál ním podání dochází ihned к projevu účinku. Za 5 minut se přibližně dosahuje maximum účinnosti, zatímco při podání do žaludku •stoupne tlak kyslíku na stejnou hodnotu teprve za 60 minut. Podání účinné látky у pevném přípravku, jako je tableta, dražé nebo pod. se projeví ještě nepříznivěji.The graph clearly shows that the oral effect of the drug is immediately apparent. In about 5 minutes, the maximum efficacy is approximately attained, while when injected into the stomach • the oxygen pressure rises to the same value only after 60 minutes. Administration of the active ingredient to a solid preparation such as a tablet, dragee or the like. will be even more unfavorable.

Časový průběh fotochemického rozkladu účinné látky v ethanolickém roztoku při ozáření světlem vlnové délky 360 nm je uveden v tabulce.The time course of photochemical decomposition of the active substance in ethanolic solution under irradiation with light at 360 nm is given in the table.

88

TabulkaTable

Časový průběh fotolysy 4-(2’-nltrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dlmetoxykarbonyl-l,4-dihydropyridinu v etanolu při vlnové délce 360 nm.Time course of photolysis of 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine in ethanol at 360 nm.

Doba Extinkce Koncentrace KonverseExtinction Time Concentration Converters

[vteřin] [seconds] látky výchozí starting materials 0 0 0,220 0.220 4,62.10-⁵ 4,62.10- ⁵ 10 10 0,199 0.199 4,11.10-⁵ 4,11.10- ⁵ 25 25 0,173 0.173 3,48.10^-5 3,48.10 ^-5 40 40 0,151 0.151 2,95.10^-5 2,95.10 ^-5 55 55 0,132 0.132 2,49.10^-5 2,49.10 ^-5 70 70 0,113 0,113 2,03.10^-5 2,03.10 ^-5 85 85 0,098 0,098 1,67.10^-5 1,67.10 ^-5 100 100 ALIGN! 0,086 0,086 1,38.10^-5 1,38.10 ^-5 130 130 0,069 0,069 0,97.10^-5 0,97.10 ^-5 Příklady přípravy: Examples of preparation: 1) 1) účinná látka active substance 1 1 díl part propylenglykol propylene glycol 15 15 Dec dílů parts polyoxyetylénglykol polyoxyethylene glycol 84 84 dílů parts 2) 2) účinná látka active substance 5 5 dílů parts butylenglykol butylene glycol 3 3 díly parts Lutrol 9^R Lutrol 9 ^R 92 92 dílů parts

produktu rozkladu decomposition product % % 0,10^-5 0,10 ^-5 0 0 0,51^-5 0.51 ^-5 11,0 11.0 1,14^-5 1.14 ^-5 25,7 25.7 1,67^-s 1,67 ^-s 36,1 36.1 2,13^-5 2.13 ^-5 46,1 46.1 2,59-⁵ 2,59- ⁵ 56,1 56.1 2,95^-5 2.95 ^-5 63,9 63.9 3,24^-5 3,24 ^-5 70,1 70.1 3,65^-5 3.65 ^-5 79,0 79.0 3) 3) účinná látka active substance 3 díly 3 parts glycerin glycerine 5 dílů 5 parts voda water 5 dílů 5 parts olej z máty peprné peppermint oil 2 díly 2 parts polyglykol polyglycol 85 dílů 85 parts 4) 4) účinná látka active substance 2 díly 2 parts benzylalkohol benzyl alcohol 3 díly 3 parts citrónový olej lemon oil 1 díl 1 part polydiol 200^R polydiol 200 ^R 94 dílů 94 parts

P R E D Μ £ TP R E D Μ £ T

Způsob výroby želatinových kapslí na rozkousnutí, vyznačující se tím, že mísí v libovolném pořadí hmotnostní díl 4- [2‘-nitrofenyl )-2,6dimethyl-3,5-dlmetoxýkarbonyl-l,4-dihydropyridinu, až 50, s výhodou 15 až 35 hmotnostních' dílů polyalkylenglykolu se dvěma až třemi atomy uhlíku v alkylenových zbytcích a se střední molekulovou váhou 200 až 4000,Process for the preparation of gelatin capsules for chewing, comprising mixing, in any order, a weight part of 4- [2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine, up to 50, preferably 15 to 15, 35 parts by weight of a polyalkylene glycol having two to three carbon atoms in the alkylene residues and having an average molecular weight of 200 to 4000;