DE2135801C3

DE2135801C3 - Weichgelatinekapseln

Info

Publication number: DE2135801C3
Application number: DE2135801A
Authority: DE
Inventors: Edward Charles Warren Connor; Warren Walter East Detroit Kindt; John Joseph Bloomfield Hills Miskel
Original assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Current assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Priority date: 1970-07-17
Filing date: 1971-07-17
Publication date: 1979-10-25
Also published as: FR2100921A1; DE2135801A1; GB1341121A; CA940780A; US3851051A; DE2135801B2; FR2100921B1

Description

welchem der aktive Bestandteil als Füllung für eine weiche Gelatinekapsel dispergiert werden solL Dioxo-Ian wird aus Athylenglykol und Formaldehyd hergestellt. Der angegebene Hilfsstoff erlaubt einen Wassergehalt von 0 bis etwa 10%, bezogen auf das Gesamtvolumen des Trägers. Dieser niedrige Wasserprozentsatz liegt in der durch konventionelle Verfithren unter Benutzung von Polyäihylenglykolsuspensionen eines aktiven Bestandteils zugänglichen Größenordnung.

Mit der GB-PS 10 15 251 wird so etwas wie eine Hybridlösung vorgeschlagen, die eine Wasser-in-öl-Emulsion einer medikamententhaltenen wäßrigen Lösung beschreibt, bei welcher die wäßrige Phase sich auf 37% der Emulsion belaufen kann. Die fein verteilte Phase ist eine hochviskose Paraffin/Paraffinöl-Lösung, die bei — 20⁰C physikalisch fest wird. Jedoch bei Raumtemperatur ist das System nur über s^:eben Wochen stabil, wobei ein Drittel der wäßrigen dispergieren Phase in die äußere Gelatinehülle wandert Nach der Lehre dieser Patentschrift soll diese Wanderung durch Behandlung der inneren Kapsell wandung mit einer hydrophoben Substanz wie Silikon oder Aluminiumstearat verringert werden. Dennoch mutß die Kapsel zur Aufrechterhaltung der Stabilität bei niedrigen Temperaturen gelagert werden.

Die vorstehend bezüglich der Herstellung, Lagerung, Lebensdauer, Wirksamkeit und Anwendung von weichhülligen Kapseln beschriebenen Schwierigkeiten haben seit langem einen bislang aber unbefriedigenden Bedarf nach einem Träger hervorgerufen, der die überlegenen Löse- und Dispergiereigenschaften eines wasserenthaltenden Trägers für die Verwendung mit einer großen Palette von zu kapselnden Komponenten besitzt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diesen Bedarf zu befriedigen und die vorbeschriebenen Schwierigkeiten bei der Verwendung weicher Gelatinekapseln zu überwinden, sowie eine stabile weiche Gelatinekapsel zu schaffen, die in ihrer Füllung eine wasserenthaltende Lösung oder Suspension eines aktiven Bestandteils aufweist. Dabei ist es ein Bestandteil dieser Aufgabe, eine weiche Gelatinekapsel vorzusehen, die trotz einer Füllung mit einer so hohen Wasserlösung eines aktiven Bestandteils wie 15—20% langlebig ist und keine Probleme bezüglich Erweichung, Verschlechterung oder Angriff durch Substanzen zeitigt, die normalerweise für die Gelatinehülle schädlich sind.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe bei uiner Weichgelatinekapsel der eingangs geschilderten Gattung dadurch gelöst, daß die Kapselhülle mit einer mit ihr im Feuchtigkeitsgleichgewicht stehenden, einen durch Kühlung und Trocknung herabgesetzten Wassergehalt von 5—20 Gew.-% aufweisenden, einen aktiven Bestandteil einschließenden, wasserlöslichen und makromolekularen Gelgerüstmatrix gefüllt ist, die aus wasserlöslichen Polypeptiden, Polysacchariden, synthetischen Polymeren oder Mischungen davon gebildet ist.

Es wurde gefunden, daß eine hochbeständige nichtölhaltige Füllung durch Formung einer makromolekularen Gelgerüstmatrix hergestellt werden kann, nachfolgend Gelgerüstträger genannt, die 30—50% einer wäßrigen Lösung oder Suspension einer chemischen, medizinischen oder pharmazeutischen Verbindung enthält. Allgemein gesprochen ist der Gelgerüstträger bei Temperaturen von 30—40° C an flüssig und wird in eine Weichgelatinekapsel von konventioneller Hüllenzusammensetzung eingefüllt. Nach Kühlung und Trocknung erstarrt der Gelgerüstträger zu einem Gelsystem, das noch immer einen Wassergehalt von 5—20% aufweist

Mit »nichtölhaltig« ist gemeint daß der Träger für die Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils nicht vom fettigen oder ölhaltigen Typ ist, wie er bisher benutzt wurde. Obwohl die Verwendung von ausschließlich Wasser als aktives Lösungsmittel bevorzugt wird, umfaßt die Erfindung auch die Verwendung von geringen Prozentsätzen an nichtwäßrigen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln für die als aktiver Bestandteil eingesetzten chemischen, medizinischen oder pharmazeutischen Verbindungen. Zum Beispiel sind einige chemische oder pharmazeutische Verbindungen vorzugsweise in einem wäßrigen System lösbar, das aus Wasser und einer mit Wasser mischbaren Komponente, wie ein Alkohol oder Glykol, besteht Diese Systemtypen schließt die vorliegende Erfindung ebenfalls ein, in allen Fällen aber liegt der endgültige Wassergehalt der Weichgelatinekapsel wesentlich über dem bisher angewendeten.

Die Konzentration der Lösung oder Dispersion des aktiven Bestandteils wird von der gewünschten Dosis und der Kapselgröße bestimmt Da das gewünschte Kapselvolumen bekannt ist kann die Konzentration des aktiven Bestandteils daraus leicht errechnet v/erden. Obwohl das Verhältnis des aktiven Bestandteils zum Lösungshilfsstoff in einem weiten Bereich variieren kann, wird ein Bereich zwischen 1 :1 und 7:1 (Gewichtsanteile) bevorzugt Da die aktiven Bestandteile in Wasser und den erfindungsgemäßen wasserenthaltenden Systemen löslicher als in den herkömmlichen öligen Trägern sind, sind größere Konzentrationen des aktiven Bestandteils möglich. Die erfindungsgemäßen Kapseln können daher von geringerem Volumen sein, worin ein erheblicher Vorteil der vorliegenden Erfindung zu erblicken ist.

Der Kapselinhalt kann in einer Hülle aus plastifizierter Gelatine konventioneller Zusammensetzung eingekapselt sein, bestehend aus etwa 30 bis 53 Teilen Gelatine, 15 bis 48 Teilen eines Plastifiziermittels wie Glyzerin und 16 bis 40 Teilen Wasser. Zusätzlich können die Gelatinehüllen als Konservierungsmittel gemischte Parabene, gewöhnlich Methyl- und Propylparaben (Methyl- und Propylester der p-Hydroxybenzoesäure) im Verhältnis von etwa 4 :1, enthalten. Die Parabene sind in einem geringen Gewichtsanteil der Mischung aus Gelatine, Glyzerin und Wasser einverleibt Die Gelatine besitzt gewöhnlich eine »Gallertfestigkeit« in der Größenordnung von 160 bis 200, obwohl diese zur Anpassung an den jeweiligen gewünschten Endzweck verändert werden kann. Die Gelatinezusammensetzung wird durch sorgfältige Mischung der Bestandteile zu einer flockigen Masse hergestellt und die Agglomerate werden unter einem mehr oder weniger vollständigen Vakuum zu einer glatten flüssigen Masse geschmolzen. Die Kapseln können gleichzeitig unter Verwendung eines Verfahrens und einer Vorrichtung nach den US-PS 19 70 396, 22 88 327 und 23 18 718 geformt und gefüllt werden.

Die Gelatinezusammensetzung für die Hülle wird zunächst zu einem endlosen Band von 0,635 bis 1,778 mm Dicke auf Trommeln der Kapselungsmaschine gegossen. Ein Paar solcher Bänder wird kontinuierlich entlang einer konvergierenden Bahn zu einer Nebeneinanderlage zwischen einem Formwalzenpaar geführt. Jede Walze besitzt eine Mehrzahl von zusammenwirkenden Formvertiefungen für die Formung einer

kugelförmigen Hülle aus dem Gelatineband über einer genau bemessenen Dosis einer warmen flüssigen Füllung (die wie untenstehend näher erläutert hergestellt wird), deren Inhalt in den SprJt zwischen den Bändern eingeführt wird. Die Kapsel kann kugelförmig, zylindrisch mit abgerundeten Enden, elliptisch oder von irgend einer anderen vorzugsweise abgerundeter Gestalt sein. Der Zufuhrdruck der Flüssigkeitsdosierung verformt vorher ausgewählte Zonen des Bandes in Obereinstimmung mit den Fomvertiefungen, wobei die Formen den zur Abdichtung der Gelatine am Kapselumfang erforderlichen Druck ausüben. Bei einem anderen Füllverfahren werden vorher ausgewählte Zonen des Bandes in Obereinstimmung mit den Vertiefungen durch Vakkum auf der Formseite des Bandes geformt und dann gefüllt Dieses Einkapselungsverfahren wird ohne jede Lufteinschlüsse und ohne jede Verluste des flüssigen Inhalts durchgeführt

Zusätzlich zu der von Bändern ausgehenden Formgebung soll der Ausdruck »Hülle« auch andere Formungsverfahren einschließen, z. B. Extrusion, Gießen od. dgL Durch Verwendung konzentrischer Extrusionsmaschinen, wie z. B. aus der US-PS 30 32 950 ersichtlich, wird eine äußere Röhre aus einer geeigneten Hüllenzusammensetzung (wie unten im einzelnen beschrieben) als Hülle um einen inneren zylindrischen Kern des makromolekularen Gelgerüsts extrudiert, der den aktiven Bestandteil enthält Das extrudierte Hülle/ Kern-Gebilde wird sodann geformt und zu einzelnen Kapseln gewünschter Form und Größe geschnitten.

Die Kapseln sind unmittelbar nach ihrer Formung relativ weich und werden daher verfestigt, indem sie trockener Warmluft oder einem anderen für die Wasserentziehung aus der Kapselwand oder Hülle geeigneten Mittel ausgesetzt werden. Der makromolekulare Gelgerüstträger, welcher die erfindungsgemäße bei Temperaturen von 30—40⁰C während der Füllung gewöhnlich flüssige wäßrige Lösung oder Suspension enthält, erst?rrt nach der Kühlung und/oder Trocknung zu einem steifen Gelsystem. Das System trocknet dann bis zu einem Punkt, bei welchem die Feuchtigkeit in der Gelatinehülle im Gleichgewicht mit der makromolekularen Gelgerüst-Füllmasse ist. An diesem Punkt ist das Herstellungsverfahren abgeschlossen, die Kapseln befinden sich in ihrem endgültigen Zustand.

Die makromolekularen Zusammensetzungen die zur Formung des makromolekularen Gelgerüstträgers für die wäßriger Lösungen oder Suspensionen verwendet werden können, bestehen aus wasset löslichen oder kolloidale Hydrate bildenden makromolekularen Verbindungen.

Der wasserlösliche und makromolekulare Gelgerüstträger besteht aus solchen Massen, die eher kolloidale Hydrate als echte Lösungen bilden. Zu den zur Formung der Gelgerüstträger im Verfolg des Erfindungsgedankens verwendbaren wasserlöslichen makromolekularen Zusammensetzungen gehören Polypeptide, wie Gelatine, Kasein, Kollagen, Albumin, Soyaprotein und Soyapepton; Polysaccharide, wie Pektin, Agar, Acacia, Karaya, Traganth, Irischmoos, Algine und Alginate, Guaran, Islandmoos, modifizierte Stärken; sowie einnehmbare synthetische Mittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Cellulosenatriumsulfat, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyacrylsäure, quergebundene Polyacrylsäure, Äthlenmaleinsäureanhydrid-Copolymere und Polyvinylalkohol.

Die Gelgerüstträger werden wie folgt hergestellt Das gepulverte, geflockte oder stückige makromolekulare Polymere wird in Wasser gegeben, das erwärmt sein und falls erforderlich ein Plastifizjermittel enthalten kann. Die Mischung wird dann mit geringer Scherwirkung gerührt, um eine Reduzierung des Molekulargewichts des makromolekularen Polymeren auf ein Mindestmaß zu verringern. Die Rührgeschwindigkeit wird auch unter dem Gesichtspunkt der auf ein Mindestmaß zu verringernden Lufteinschlüsse gewählt Irgendwelche Lufteinschlüsse müssen durch Vakuumluftabscheidung entfernt werden oder der Luft muß die Möglichkeit zum Aufsteigen bei Umgebungsdrücken eingeräumt werden.

Ein Plastifiziermittel wird in den Ansatz eingearbeitet um die Fließfälligkeit zu steigern oder für den Fall, daß die makromolekulare Masse bröckelig oder unelastisch nach dem Trocknen sein würde. Zum Beispiel wird Glyzerin für die Plastifizierung von Gelatine, Kasein, Pektin, Alginaten, Methylcellulose, Natriumcellulosesulfat, Polyvinylalkohol und modifizierte Stärken eingesetzt Plastifizierungsmittel wie Diallylphthalat, Diäthylsebacat und Triäthylcitrate können zur Plastifizierung von Methyicellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidone und Polyacrylsäure verwendet werden.

Alternativ wird das Polymere in einen Mischer vom Wechselkannentyp eingewogen. Etwa benötigte Plastifiziermittel werden zugefügt und die Mischung wird schonend gerührt bis alle Teile gleichmäßig befeuchtet sind. Unter fortgesetztem Rühren wird gekühltes Wasser zugesetzt Das Rühren wird fortgesetzt bis das Polymere die Absorption von Wasser einstellt Das hochmolekulare Polymere absorbiert das zugesetzte Wasser vollständig und es ergibt sich eine flockige, weiche und geringfügig agglomerierte Masse. Diese Masse wird dann entlüftet und unter Vakuum gehalten, während ihre Temperatur auf die gewünschten Werte zwischen etwa 30 und 40° C erhöht wird.

Eine hohe Konzentration an makromolekularem Gelgerüstträger mit geringstmöglicher Viskosität wird bevorzugt um Schwierigkeiten während des Füllens und des Trocknens zu vermeiden.

In Ansätzen mit Gelatine als Gelgerüstträger wird eine Gelatine geringen Molekulargewichts (low bloom), vorzugsweise von 0 bis 40 »bloom« verwendet, um die größtmögliche Gelatinemenge einzubringen und dadurch die während des Trocknens zur Erzielung eines stabilen Gleichgewichts mit der Hüllenfeuchtigkeit zu verdampfende Wassermenge zu verringern. Diese niedrigen Molekulargewichte sind erforderlich, falls eine Verdrängerdosierpumpe während der Kapselbildung einzusetzen ist In Fällen, bei denen das Dosiersystem und die Maschine die Verwendung hochviskoser Träger zuläßt kann Gelatine sehr hohen Molekulargewichts verwendet werden, z. B. 280 »bloomw-Gelatine. Dieselben Molekulargewichtskriterien können für jede der anderen weiter vorn aufgezählten natürlichen oder synthetischen makromolekularen Substanzen angewendet werden.

Die in erfindungsgemäße Weichgelatinekapseln einschließbaren Präparate sind außerordentlich vielgestaltig, sie schließen Chemikalien, Arzneimittel, Nahrungsmittel und pharmazeutische Verbindungen ein. Typische Chemikalien, die als aktiver Bestandteil in den Hilfsstoff eingebaut werden können umfassen synthetische Detergentien, wie sie für Schaumbäder benutzt werden, und aromatische Verbindungen, wie sie in Raumluftauffrischern vorgesehen sind. Typische einsetzbare Chemikalien vom Nahrungsmitteltyp sind Soßenmischungen,

■ Λ

Gewürze und Bouillonextrakt. Pharmazeutische Mittel können umfassen: Wasserlösliche oder wasserunlösliche Drogen, Multivitamine und Multivitamin/Mineral-Mischungen, Antihistaminica, Decongestantien, Schlafmittel, Tranquilizer, Laxantia, Hustenmittel, Antacida, Raucherentwöhnungsmittel, Antidiabetica, Sedativa, Suppositorien, Stimulantien und wasserlösliche Antibiotica.

Weitere Einzelheiten der Erfindung werden nachfolgend an Hand der Beispiele näher erläutert. Matrixkomponenten sind darin in Gramm pro Kapsel angegeben.

Beispiele für die Verwendung synthetischer makromolekularer Gelgerüstträger

(3) Isoproterenol · HCl - Bronchodilator a. Matrixkomponenten:

(1) Diphenhydramin-Antihistamin-Somnifactient	0,0500 g	0,100 g
a. Matrixkomponenten:	0,1151g
Diphenhydramin	0,0230 g	0,100 g
Polyvinylpyrrolidon	0,1036 g	0,005 g
Citruspektin		0,010 g
Wasser
b. Matrixherstellung:
Das Polyvinylpyrrolidon
wird mit dem Pektin
und Wasser gemischt
und das Diphen
hydramin eingerührt.	46,9 Teile
c. Hüllenbestandteile:
Gelatine	31,5 Teile	46,9 Teile
(bloom 160-200)	31,5 Teile
Glycerin	0,2 Teile	21,6 Teile
Wasser		31,5 Teile
Methyl- und Propyl-		0,2 Teile
par"ben (Verhältnis 4:1)	0,292 g
d. Kapsel:	0,25 ecm
Füllgewicht	(2) Phenylephrin · HCl - Abschwellmittel	0,215 g
Füllvolumen	a. Matrixkomponenten:	0.18 ecm
	Maisstärke mit hohem
Amylosegehalt
Wasser
Carboxymethylcellulose
Phenylephrin ■ HCl
b. Matrixherstellung:
Maisstärke und Carb
oxymethylcellulose
werden mit Wasser
sorgfältig gemischt und
dann wird Phenyl
ephrin · HCl zugesetzt
c. Hüllenbestandteile:
Gelatine
(bloom 160-200)
Glycerin
Wasser
Methyl-Propylparaben
(Verhältnis 4:1)
d. Kapsel:
Füllgewicht
Füllvolumen

Maisstärke mit hohem	0,100 g	0,100 g
Amylosegehalt		0,150 g
Wasser	0,100 g	0,025 g
Polyacrylsäure	0,050 g	0,025 g
Isoproterenol · HCl	0,010 g
b. Matrixherstellung:
Maisstärke, Wasser und
Polyacrylsäure werden
gemischt und Isopro
terenol · HCl wird
zugesetzt.
c. Ilüllenbestandieile:
Gelatine	46,9 Teile
(bloom 160-200)
Glycerin	21,7 Teile	46,9 Teile
Wasser	31,5 Teile
Methyl- und Propyl-	0,2 Teile	21,6 Teile
paraben (Verhältnis 4:1)		31,5 Teile
d. Kapsel:		0,2 Teile
Füllgewicht	0,260 g
Füllvolumen	0,22 ecm
[A) Ephedrinsulfat - Abschwellmittel	0,300 g
a. Matrixkomponenten:	0,37 ecm
Polyvinylalkohol	• HCl -
Wasser
Glycerin
Ephedrinsulfat	0,100 g
b. Matrixherstellung:	0,150 g
Wasser und Glycerin	0,050 g
werden gemischt und	0,050 g
auf 30-40 C erwärmt,	0,050 g
dann wird Ephedrin
sulfat zugesetzt und
danach wird der Poly
vinylalkohol zugefügt
und gelöst.
c. Hüllenbestandteile:
Gelatine
(bloom 160-200)
Glycerin
Wasser
Methyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:1)
J TS 1. u. isjipbcji.
Füllgewicht
Füllvolumen
(5) Dimenhydrinat - Pyridoxin
Antinauseant
a. Matrixkomponenten:
Polyvinylalkohol
Wasser
Glycerin
Dimenhydrinat
Pyridoxin · HCl
b. Matrixherstellung:

Wasser, Glycerin,
Dimenhydrinat und
Pyridoxin · HCl werden

	46,9 Teile 21,6 Teile	0,150 g	0,1260 g	21 35	801	10	d. Kapsel:	1	0,150 g	I	ο,ιοο g i
9	31,5 Teile	0,100 g	0,0880 g		Füllgewicht Füllvolumen	j			0,250 g I 0,070 g I
gemischt und Polyvinyl	0,2 Teile	0,050 g 0,010 g	0,0127 g			0,231g 0,20 ecm I	0,120 g	\	0,050 g I
alkohol wird zugesetzt. Die Suspension wird			0,0040 g				0,150 g 1	1
gemahlen und entlüftet.					(8) Isoniazid - Antituberkulosernittel	0,050 g	I	I
c. Hüllenbestandteile:	0,400 g 0,40 ecm				a. Matrixkomponenten: Äthylen-Maleinsäure-	S
Gelatine (bloom 160-200) Glycerin					anhydrid-Copolymer		I
Wasser					Ammoniumhydroxid	S	Es ■ 1
Methyl- und Propyl-	(6) Chlorpromazin · HCl - Tranquilizer			lü	(50%) Isoniazid	1
paraben (Verhältnis 4:1) J T/" 1	a. Matrixkomponenten: Äthylen-Maleinsäure-				Glycerin	46,9 Teile I	S
d. Kapsel:	anhydrid-Copolymer Ammoniumhydroxid				b. Matrixherstellung:	I	i
Füllgewicht Füllvolumen	(50%) Glycerin Chlorpromazin · HCl			15	Ammoniumhydroxid	21,6 Teile §	ä
	b. Matrixherstellung:	46,9 Teile	46,9 Teile		lösung wird unier	31,5 Teile I
	Das Äthylen-Malein-		21,6 Teile		Mischen dem Äthylen-	0,2 Teile \|	46,9 TeUe \|
	säureanhydrid-Copoly- mer wird dem Ammo	21,6 Teile	31,5 Teile		Maleinsäureanhydrid zugesetzt, danach werden Glycerin und	\	1
	niumhydroxid zuge	31,5 Teile	0,2 Teile	20	Isoniazid zugegeben. Nach gutem Mischen	1	21,6 Teile I
	geben, Glycerin wird	0,2 Teile			wird die Suspension gemahlen, entlüftet und für eine gute Gelierung	0,470 g j	31,5 Teile \|
	zugesetzt und Chlor-		25	warm gehalten.	0,31 ecm §	0,2 Teile 1
	promazinhydrochlorid			c. Hüllenbestandteile:		\
	wird eingerührt.	0,310 g 0,41 ecm		Gelatine
c. Hüllenbestandteile:		30	(bloom 160-200)	(9) Dimenhydrinat - Antinauseant \|	0,470 g I
Gelatine	(7) Chlorpheniraminmaleat - Antihistamin		Glycerin	a. Matrixkomponenten:	0,55 ecm I
(bloom 160-200)	a. Matrixkomponenten:		Wasser	Natriumcellulosesulfat
Glycerin	Polyvinylpyrrolidon		Methyl- und Propyl-	Äthanol (25% H₂O) Glycerin
Wasser	Wasser		paraben (Verhältnis 4:1)	Dimenhydrinat
Methyl- und Propyl-	Glycerin	35	d. Kapsel:	b. Matrixherstellung:
paraben (Verhältnis 4:1) d. Kapsel:	Chlorpheniraminmaleat		Füllgewicht	Dimenhydrinat wird in
Füllgewicht Füllvolumen	b. Matrixherstellung:		Füllvolumen	dem aus dem wäßrigen
	Das Polyvinylpyrrolidon			Äthanol, Glycerin und
wird mit Wasser und			i> an ι um ecu uiuscsunai
Glycerin gemischt und	40	bestehenden Gelsystem
der aktive Bestandteil		dispergiert. Die Suspen
wird eingerührt.		sion wird gemahlen und entlüftet.
c. Hüllenbestandteile:
	45	c. Hüllenbestandteile:
Gelatine		Gelatine
(bloom 160-200) Glycerin		(bloom 160-200)
Wasser	50	Glycerin
Methyl- und Propyl-		Wasser
paraben (Verhältnis 4:1)		Methyl- und Propyl-
		paraben (Verhältnis 4:1)
	d. Kapsel:
55	Füllgewicht
	Füllvolumen



60



65

	21	0,1000 g	0,335 g	35	801	12	(12) Schaumbad	Matrixkomponenten:	Matrixkomponenten:	0,0711g
11		0,0280 g	0,070 g 0,225 g			a.	Gelatine	Gelatine	0,0467 g
Beispiele für die Verwendung makromolekularer Poly	0,1105 g	0,200 g				Glycerin	Glycerin	0,0378 g 0,0444 g
peptide als Gelgerüstträger	0,0972 g				Wasser Schaumdetergens,	Wasser
	0,0020 g 0,0003 g				modifiziertes Schaum	Präzipitat von Alu
(10) Phenolphthalein - Laxans					mittel, 1-Carboxymeth-	miniumhydroxid und
a. Matrixkomponenten:			5		oxyäthyl-1 -carboxyäthyl-	M agn esiumkarb onat
Gelatine					2-kokoyl-imidazo-	Puderzucker Saccharin-Natrium
Glycerin					linium-(2)-laurylsulfat, Binatriumsalz)	Pfefferminzöl
Wasser					Matrixherstellung:	Matrixherstellung:
Phenolphthalein			10	b.	Die Gelatine und Gly	Zu heißem Wasser wird
Saccharin-Natrium Pfefferminzöl					cerin werden ins Wasser	das Glycerin und die
b. Matrixherstellung:					gegeben, danach wird	Gelatine gegeben. So
Zu dem Phenol		42,0 TeUe			das Detergens einge	dann werden die Pulver zugesetzt, danach wird
phthalein, Saccharin-			15		mischt und anschließend	gemischt, die Suspen
Natrium und Glycerin		29,1 Teile			wird entlüftet.	sion gemahlen, ent
wird genügend Wasser		28,9 Teile			Hüllenbestandteile:	lüftet und schließlich	46,9 Teile
zur Mischung einer		0,2 Teile		C.	Gelatine	die Aromaemulsion
mahlfähigen Suspension					(bloom 160-200)	zugefügt.	21,6 Teile
gegeben. Das Gel wird mit der verbliebenen			20		Glycerin	Hüllenbestandteile:	31,5 Teile
Wassermenge gemischt	46,9 Teile	0,850 g			Wasser	Gelatine (bloom 160-200)	0,2 Teile
und die Pfefferminzöl-		0.73 ecm			Methyl- und Propyl-	Glycerin
emulsion wird zugefügt.	21,6 Teile			paraben (Verhältnis 4:1)	Wasser
Die Mischung wird ent	31,5 Teile	25		Kapsel:	Saccharin-Natrium	0,200 g
lüftet und bei 35-40^üC	0,2 Teile		d.	Füllgewicht	Aroma Emulsion	0,15 ecm
gehalten.				Füllvolumen	Methyl- und Propyl-	G/2 Rundformat »A«
c. Hüllenbestandteile:				Formgröße	paraben (Verhältnis 4:1)
Gelatine	0,338 g	30		(13) Kaubares Antacid	Kapsel:
(bloom 160-200)	0,33 ecm		a.	Füllgewicht	0,357 g
Glycerin				Füllvolumen	0,389 g
Wasser	(11) Dioctyl-natrium-sulfosuccinat - Stuhlerweicher				0,859 g
Methyl- und Propyl- paraben (Verhältnis 4:1)	a. Matrixkomponenten:	35			0,467 g
	Gelatine
α. Kapsel:	Glycerin Wasser
Füllgewicht	50 % Dioctyl-natrium-			0,093 g 0,009 g
Füllvolumen	sulfosuccinat, wäßrige			0,035 g
	Lösung
	b. Matrixherstellung:	40	b.
	D ioctyl-natrium-sulfo-
	succinat und Glycerin
	werden in das erwärmte	45
Wasser gegelen. Nach
Gelatinezusatz wird
gemischt und an schließend entlüftet
c. Hüllenbestandteile:	50
Gelatine
(bloom 160-200)
Sorbitol-Glycerin (1:1)		C.	43,2 Teile
Wasser			28,5 Teile
Methyl- und Propyl-	55		28,3 Teile
paraben (Verhältnis 4:1)			0,5 Teile
d. Kapsel:			1,0 Teile
Füllgewicht			0,2 Teile
Füllvolumen	60

	d.	2,209 g
		1.72 ecm
65

(14) Atemverbesserer

a. Matrixkomponenten:

Gelatine 0,0881 g

Glycerin 0,0578 g

Wasser 0,1287 g

Saccharin-Natrium 0,0016 g

Atemverbesserer 0,0138 g (Aromaemulsion)

b. Matrixherstellung:
Glycerin, Gelatine und die Pulver werden in das warme Wasser
gegeben und gemischt. Der Suspension wird r.ach dem Mahlen und Entgasen die Aroma-Emulsion zugesetzt.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 38,9 Teile (bloom 150-160)

Glycerin 25,6 Teile

Wasser 29,8 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile paraben (Verhältnis 4:1)

Saccharin-Natrium 0,5 Teile

Aroma-Emulsion 5,0 Teile

d. Kapsel:

Füllgewicht 0,290 g

Füllvolumen 0,25 ecm

(15) Kaubares Hustenmittel

a. Matrixkomponenten:

Gelatine 0,3369 g

Glycerin 0,2005 g

Wasser 0,4451 g

D-Methorphan ■ HBr 0,1500 g 10% Adsorbat

Saccharin-Natrium 0,0120 g

Puderzucker 0,0971 g

Lidocain - HCl 0,0030 g

Aroma-Emulsion

1-Menthol 0,0024 g

Anethol 0,0012 g

Gummi arabicum 0,0018 g

b. Matrixherstellung:

Glycerin, Gelatine und die Pulver werden dem warmen Wasser zugesetzt. Die Suspension wird ^emisclit pp.ro a TVI pn und entlüftet, worauf ihr die Aroma-Emulsion einverleibt wird.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 45,0 Teile (bloom 160-200)

Glycerin 25,1 Teile

Wasser 29,9 Teile

Aroma-Emulsion 1,0 Teile

Saccharin-Natrium 0,5 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile paraben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:

Füllgewicht 1,250 g

Füllvolumen 1.00 ecm

(16) Lobelinsulfat-rtaucherentwöhnungsmittel

a. Matrixkomponenten:

Gelatine 0,0875 g

Glycerin 0,0575 g

Wasser 0,1277 g

Lobelinsulfat 0,0005 g

Saccharin-Natrium 0,0013 g

Aroma-Emulsion

Anethol 0,0010 g

Menthol 0,0010 g

Gummiarabicum 0,0005 g

b. Matrixherstellung:
Lobelinsulfat, Saccharin-Natrium, Glycerin und Gelatine werden ins
Wasser gegeben, danach wird gemischt, entlüftet und die Aroma-Emulsion zugesetzt.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 43,4 Teile (bloom 150-160)

Glycerin 20,0 Teile

Wasser 36,6 Teile

Aroma-Emulsion 1,0 Teile

Saccharin-Natrium 0,5 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile paraben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:

Füllgewicht 0,277 g

Füllvolumen 0,23 ecm

(17) Gelatine - Fingernägelkapseln

a. Matrixkomponenten:

Gelatine 0,4066 g

Glycerin 0,0783 g

Wasser 0,3741 g

Vitamin D 0,0037 g

b. Matrixherstellung:
Glycerin und Gelatine werden dem Wasser
zugesetzt, sodann wird Vitamin-D-Emulsion
hinzugefügt

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 46,9 Teile

(bloom 160-200)

Glycerin 21,6 Teile

Wasser 31,5 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile

paraben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:

Füllgewicht 0,860 g

Füllvolumen 0,67 ecm

(18) Kaubares Antacid

a. Matrixkomponenten:

Gelatine 0,3053 g

Glycerin. 0,3330 g

Wasser 0,7350 g

Präzipitat von Alu- 0,4000 g

miniumhydroxid und Magnesiumcarbonat Puderzucker 0,0800 g

15

Saccharin-Natrium 0,0080 g

PfefFerminzöl-Aroma- 0,0600 g Emulsion

b. Matrixherstellung:

Glycerin und Gelatine werden heißem Wasser zugesetzt, sodann das Antacid und die Süßstoffe, worauf die Suspension gemahlen und entlüftet wird. Schließlich wird die Pfefferminzöl-Aroma-Emulsion hinzugefügt.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 43,2 Teile (bloom 160-200)

Glycerin 28,5 Teile

Wasser 28,3 Teile

Saccharin-Natrium 0,5 Teile

Aroma-Emulsion 1,0 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile paraben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:

Füllgewicht 1,9213 g

Füllvolumen 1,54 ecm

(19) Atemverbesserer

a. Matrixkomponenten:

Gelatine 0,0881 g

Glycerin 0,0578 g

Wasser 0,1287 g

Saccharin-Natrium 0,0016 g

Atemverbesserer 0,0138 g (Aroma-Emulsion)

b. Matrixherstellung:

Zu dem warmen Wasser wird das Glycerin und die Gelatine und danach die Pulver zugegeben, worauf die Suspension gemischt, gemahlen und entlüftet wird. Zum Schluß erfolgt die Zugabe der Aroma-Emulsion.

c. Hüllenbestandteile:

16

Gelatine	38,9 Teile	D	0,288 g	0,100 g
(bloom 150-160)			0,25 ecm	0,050 g
Glycerin	25,6 Teile	Dümenhydrinat - Antinauseant	0,200 g
Wasser	29,8 Teile	a. Matrixkomponenten:	0,050 g
Saccharin-Natrium	0,5 Teile	Natriumcaseinat
Aroma-Emulsion	5^0 Teile	Glycerin
Methyl- und Propyl -	0,2 Teile	Wasser
paraben (Verhältnis 4:	Dimenhydrinat
d. Kapsel:
Füllgewicht
Füllvolumen

b. Matrixherstellung:

Wasser wird mit Glycerin gemischt und die Lösung wird erwärmt. Das Natriumcaseinat wird in kleinen Mengen zugegeben und jede Menge vollständig aufgelöst Abwechselnd wird zur Verringerung der Viskosität der Mischung Dimenhydrinai zugegeben. Die Temperatur v/ird bis Erzielung einer gleichförmigen Mischung aufrechterhidten, worauf schließlich entlüftet wird.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 46,9 Teile

(bloom 160-200)

Glycerin 21,6 Teile

Wasser 31,5 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile

paraben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:

Füllgewicht
Füllvolumen

0,430 g 0,36 ecm

(21) Phenylephrin ■ HCl - Abschwellmittel

a. Matrixkomponenten:

Mikrokristallines 0,100 g

Collagen

Wasser 0,300 g

Glycerin 0,100 g

Phenylephrin · HCl 0,010 g

b. Matrixherstellung:

Collagen und Gycerin werden dem Wasser zugesetzt, worauf gemischt und schließlich Phenylephrinhydrochlorid eingespeist wird.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine	46,9 Teile	D	0,510 g
(bloom 160-200)			0,52 ecm
Glycerin	21,6 Teile
Wasser	31,5 Teile
Methyl- und Propyl-	0,2 Teile
paraben (Verhältnis 4:
d. Kapsel:
Füllgewicht
Füllvolumen

(22) Ephedrinsulfat - Abschwellmittel a. Matrixkomponenten:

Soya-Albumin Wasser
Glycerin
Ephedrinsulfat

0,100 g 0,050 g 0,020 g 0,025 g

b. Matrixherstellung:

46,9 Teile

0,100 g
0,075 g
0,175 g
0,010 g

0,259 g

21 35

801

18

j

0,100 g

■
■

46,9 Teile

j

0,150 g j

:

46,9 Teile

ί

17

Soya-Albumin und Gly

0,100 g

c. Hüllenbestandteile:

0,030 g 1

;

21,6 Teile
31,5 Teile
0,2 Teile 1

0,050 g
0,020 g

21,6 Teile i
31,5 Teile
0,2 Teile \

cerin werden zum Was

21,6 Teile

0,222 g

Gelatine

0,010 g 1

0,004 g

ser gegeben, gemischt

31,5 Teile

0,052 g

(bloom 160-200)

46,9 Teile \

0,025 g

und Ephedrinsulfat zu

0,2 Teile

0,016 ε

Glycerin

S

0,224 g

gesetzt.

0,011g

Wasser

21,6 Teile

0,165 g f

I

0,31 ecm

c. Hüllenbestandteile:

0,195 g

46,9 Teile

5

Methyl- und Propyl-

31,5 Teile

0,18 ecm 1

Gelatine

0,18 ecm

• paraben (Verhältnis 4:1)

0,2 Teile j

(bloom 160-200)

21,6 Teile

d. Kapsel:

(26) Chlorpheniraminmaleat - Antihistamin

Glycerin

(23) Chiorpromazin ■ HCl - Tranquilizer

31,5 Teile

Füllgewicht

a. Matrixkomponenten:

Wasser

a. Matrixkomponenten:
90% Soya-Protein
Glycerin
Wasser
Chiorpromazin · HCl

0,2 Teile

10

Füllvolumen

0,660 g

Gelatine

Methyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:1)

b. Matrixherstellung:

0,55 ecm

Wasser
Glycerin

d. Kapsel:

Soya-Protein und Gly
cerin wird dem Wasser

Chlorpheniraminmaleat

Füllgewicht

zugefügt, worauf ge

0,360 g
0,23 ecm

(25) Phenformin · HCl - Hypoglycin, Antidiabeticum

Füllvolumen

mischt und Chiorpro

15

a. Matrixkomponenten:

b. Matrixherstellung:

mazin eingefügt wird,
c. Hüllenbestandteile:

- Für die

Soya-Pepton

Gelatine und Glycerin

Gelatine

dung mit Gelatine-Dessert-Mischungen

Wasser

werden dem Wasser zu

(bloom 160-200)

a. Matrixkomponenten:

Glycerin

gesetzt, anschließend

Glycerin

Gelatine

Phenformin · HCl

wird gemischt und da

Wasser

Glycerin

20
25

b. Matrixherstellung:
Soya-Pepton und Gly
cerin werden bei 50°C
zu Wasser gegeben,
worauf gemischt und
Phenformin HCl zuge

nach wird Chlorphenir

Methyl- und Propyl-

Wasser

geben wird.

aminmaleat zugegeben.

paraben (Verhältnis 4:1)

Erdbeeraroma

c. Hüllenbestandteile:

d. Kapsel:

Erdbeerfarbe

30

Gelatine

Füllgewicht
Füllvolumen

Polysorbat 80

(bloom 160-200)

Gelatine

b. Matrixherstellung:

Glycerin
Wasser
Methyl- und Propyl-

(bloom 160-200)

(24) Aroma/Farbstoff-Mischung

Polysorbat 80 wird mit

-ic

paraben (Verhältnis 4:1)

Glycerin
Wasser
Methyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:1)

warmem Wasser ge

JJ

mischt, wonach Aroma

d. Kapse!:

ο. Kapsel.

und Farbe zugesetzt

Füllgewicht

werden. Nach Zugabe
des Glycerins wird gut
gemischt. In der Mi
schung wird Gelatine

Füllvolumen

gelöst und die Lösung

40

bis zur Auflösung der

Gelatine gerührt und

warm gehalten.

Verwen- ⁴⁵

50

55

60

65

i	21	1 (27) Amobarbital-Natrium 200 mg.	221,2 mg/Kapsel	94,8 mg/Kapsel	35	801	20	42,0 Teile	812,21 mg/Kapsel
I ⁱ⁹		1 (Sedativum, Hypnoticum)	42,5 mg/Kapsel	18,2 mg/Kapsel		hinzugefügt und ge		1187,07 mg/Kapsel
1 a. Matrixkomponenten:	203,0 mg/Kapsel	87,0 mg/Kapsel		mischt und schließlich	29,1 Teile	603,95 mg/Kapsel
I Gelatine	200,0 mg/Kapsel	100,0 mg/Kapsel		entlüftet	28,9 Teile	0,77 mg/Kapsel
I Glycerin				c. Hüllenbestandteile:	0,2 Teile	189,00 mg/Kapsel
I Wasser				Gelatine		0,60 mg/Kapsel
1 Amobarbital-Natrium			5	(bloom 160-200)
I b. Matrixherstellung:				Sorbitol-Glycerin (1:1)	0,26 ecm
I I Glycerin wird ins Was-				Wasser
I ser getan, sodann wird				Methyl- und Propyl-	(30) Dienoestrol Vaginal-Suppositorium
I die Gelatine hinzuge-		IO	paraben (Verhältnis 4:1)	a. Matrixkomponenten:
I fügt und schließlich			d. Kapsel:	Gelatine
I wird das Amobarbital-	46,9 Teile		Füllvolumen	Glycerin
I Natrium gelöst.				Wasser
I c. Hüllenbestandteile:	21,6 Teile			Dienoestrol
I Gslatine	31,5 Teile	15		Lactose, wasserhaltig,	35,0 Teile
! (bloom 160-200) j Glycerin	0,2 Teile			pulverförmig Milchsäure (85%)
1 Wasser				b. Matrixherstellung:	48,0 Teile
Methyl- und Propyl-				Glycerin, Wasser und	17,0 Teile
paraben (Verhältnis 4:1)	0,57 ecm			Milchsäure werden ge mischt und die Gelatine wild hierin gelöst. Da	0,2 Teile
d. Kapsel:		20	nach wird die Lactose
Füllvolumen			und das Dienoestrol zu
(28) Chloralhydrat 500 mg. I (Sedativum, Soporificum)	237,0 mg/Kapsel		gegeben und das Rühren	2,39 ecm
\ a. Matrixkomponenten:	217,5 mg/Kapsel		bis zur Vergleich
j Gelatine	45,5 mg/Kapsel	25	mäßigung fortgesetzt.
j Glycerin	500,0 mg/Kapsel		c. Hüllenbestandteile:	87,5 mg/Kapsel
I Wasser		30	Gelatine	57,5 mg/Kapsel
1 Chloralhydrat			(bloom 160-200)	125,7 mg/Kapsel
b. Matrixherstellung:			Glycerin	1,6 mg/Kapsel 15,7 mg/Kapsel
Dem Wasser wird GIy-			Wasser
I cerin zugefügt, sodann			Methyl- und Propyl-
S das Chloralhydrat und		35	paraben (Verhältnis 4:1)
j schließlich wird die			d. Kapsel:
Gelatine bis zu ihrer			Füllvolumen
1 Auflösung eingerührt	46,9 Teile .		(31) Kaubarer Atemverbesserer
I c. Hüllenbestandteile:	21,6 Teile		a. Matrixkomponenten:
I Gelatine	31,5 Teile	40	Gelatine
(bloom 160-200) jj Glycerin	0,2 Teile		Glycerin
I Wasser			Wasser
I Methyl- und Propyl-			Saccharin-Natrium Aroma-Emulsion
I paraben (Verhältnis 4:1)	0,85 ecm	45	b. Matrixherstellung:
I d. Kapsel:	(291 Dioctyl-natriuni-sulfQsuccinat IQQm".		Zu warmem Wasser	38,9 Teile
I Füllvolumen	(Stuhlerweicher)		wird Glycerin und Gela
			tine gegeben und ge
	I a. Matrixkomponenten:	50	mischt, danach die
i Gelatine		Pulver und nach aber
jj Glycerin		maligem Mischen wird
I Wasser		die Suspension gemah
i Dioctyl-natrium-sulfo-	55	len und anschließend
, succinat		entlüftet. Zuletzt wird
ι b. Matrixherstellung:		die Aroma-Emulsion beigegeben.
Dioctyl-natrium-sulfo- succinat und Glycerin		c. Hüllenbestandteile:
j werden warmem Wasser		Gelatine
zugegeben, darauf	60	(bloom 150-160)
folgend die Gelatine

	65

I S	21	25,6 Teile	35	504,8 mg/Kapsel	15	801	22	0,2 Teile	57,0 mg/Kapsel
I ' 21		29,8 Teile		463,9 mg/Kapsel 96,9 mg/Kapsel 0,4 mg/Kapsel		Methyl- und Propyl-		17,0 mg/Kapsel
I -Glycerin	0,2 Teile				paraben (Verhältnis 4:1)	0,2 Teile
JsS Wasser					Benzocain		28,5 mg/Kapsel
1 Methyl- und Propyl-	0,5 '!.'eile 5,0 Teile			20	d. KaDsel'	0,87 ecm	235,8 mg/Kapsel
j§ paraben (Verhältnis 4:1)					Füllvolumen		216,4 mg/Kapsel
i Saccharin-Natrium fi Aroma-Emulsion	0,25 ecm	5				(34) Farbstofl7Aroma-Gelatmekapsel (Farbstoff- und	45,3 mg/Kapsel
ί d. Kapsel:					Aromagelatinedesserts)
I Füllvolumen			25		a. Matrixkomponenten:
I (32) Nagelkapsel zur Verhinderung des NagelsDaltens _I0			Künstliches Erdbeer
ί a. Matrixkomponenten:	46,9 Teile		aroma erdbeerfarbenes Farb stoffgemisch mit 2,5 % Dioctylnatrium-sulfo-
ί Gelatine			succinat
j Wasser \ Glycerin \ löslich gemachtes I Vitamin	21,6 Teile		Acacia
	31,6 Teile	JO	Gelatine
f b. Matrixherstellung:	0,2 Teile		Wasser
f Dem Wasser wird GIy-			Glycerin
* cerin und Gelatine zu-			b. Matrixherstellung: Glycerin wird einem
f geführt und gemischt,	0,91 ecm	35	Teil des Wassers zuge
i sodann wird die Vita- I min D Emulsion zuge- I fugt.			setzt und in dieser	46,9 Teile
ί c. Hüllenbestandteile:			Lösung wird die Gela	21,6 Teile
I Gelatine	250,0 mg/Kapsel		tine aufgelöst. Anschlie	31,5 Teile
I (bloom 160-200)	165,3 mg/Kapsel	40	ßend erfolgt die Zugabe	0,2 Teile
ί Glycerin	367,0 mg/Kapsel		des Farbstoffes und des
jj Wasser	2,0 mg/Kapsel		Aromastoffes, die vorher
\ Methyl- und Propyl-	1,0 mg/Kapsel 1,5 mg/Kapsel	45	mit Wasser der Acacia	0,51 ecm
I paraben (Verhältnis 4:1)	150,0 mg/Kapsel		emulgiert worden sind.	-Tranquilizer
\ d. Kapsel:	10,0 mg/Kapsel		c. Hüllenbestandteile:
I Füllvolumen	80,0 mg/Kapsel		Gelatine (bloom 160-200)	130,4 mg/Kapsel
\ (33) Kaubares Hustenmittel	2,2 mg/Kapsel		Glycerin	25,0 mg/Kapsel
\ a. Matrixkomponenten:		50	Wasser	119,6 mg/Kapsel
\ Gelatine			Methyl- und Propyl-	25,0 mg/Kapsel
\ Glycerin			paraben (Verhältnis 4:1)
Wasser			d. Kapsel:
, Menthol			Füllvolumen
\ Anethol \ Acacia		55	(35) Chlorpromazin · HCl 25 mg.
Ji D-Methorphan ■ HBr * 10% Adsorbat			a. Matrixkomponenten:
ι. 1 ^j f\t 4 LUUvI ly Lt * I Saccharin-Natrium			Gelatine
\ Rohrzucker			Glycerin
j Benzocain			Wasser
j b. Matrixherstellung:		60	Chlorpromazin · HCl
! Zu warmem Wasser			b. Matrixherstellung:
\ wird Glycerin und			Glycerin wird ins Was
! Gelatine zugesetzt und	45,0 Teile		ser gegeben und in der	46,9 Teile
j gemischt, danach wer-		65	Lösung wird die Gela
i den die Pulver zuge-	25,1 Teile		tine aufgelöst, wonach	21,6 Teile
I mengt und die Suspen-	29,9 Teile		die Zugabe des Chlor	31,5 Teile
I sion gemahlen. An-	1,0 Teile		promazin HCl und	0,2 Teile
Ϊ schließend erfolgt die	0.5 Teile	Rühren bis Eintritt der
s Entlüftung und die Zu-		Vergleichmäßigung
\ gäbe der Aroma-Emul-		erfolgt.
S sion.	c. Hüllenbestandteile:
\ c. Hüllenbestandteile:	Gelatine
}, Gelatine	(bloom 160-200)
I (bloom 160-200)	Glycerin
I Glycerin	Wasser
I Wasser	Methyl- und Propyl-
I Aroma-Emulsion	paraben (Verhältnis 4:1)
t Saccharin-Natrium

■. .. JL

23

24

d. Kapsel: Füllvolumen

0,25 ecm

(36) CofTein-Kapseln (Stimulans)

a. Matrixkomponenten: Gelatine Glycerin Wasser CoiTein

b. Matrixherstellung:

Dem Wasser wird Glycerin zugesetzt und die Gelatine darin aufgelöst. Danach wird Coffein zugegeben und bis zur Vergleichmäßigung gerührt sowie falls notwendig gemahlen.

c. Hüllenbestandteile: Gelatine (bloom 160-200) Glycerin Wasser Methyl- und Propylparaben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel: Füllvolumen

192,6 mg/Kapsel 126,6 mg/Kapsel 280,8 mg/Kapsel 200,0 mg/Kapsel

Gelatine erfolgt. Die Mischung wird bis zur Vergleichmäßigung gerührt.

c. Hüllenbestandteile: Gelatine

(bloom 160-200) Glycerin

Wasser

Methyl- und Propylparaben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:
Füllvolumen

46,9 Teile

21,6 Teile

31,5 Teile

0,2 Teile

0,17 ecm

(39) Diphenhydramin · HCl Kapseln (Antihistamin)

46,9 Teile

21,6 Teile 31,5 Teile 0,2 Teile

0,68 ecm

(37) Amobarbital-Natrium 60 mg (Hypnoticum)

a. Matrixkomponenten: Gelatine Glycerin Wa-ser Amobarbital-Natrium

b. Matrixherstellung:

Glycerin wird ins Wasser gegeben, danach die Gelatine und schließlich wird das Natrium-Amobarbital aufgelöst.

c. Hüllenbestandteile: Gelatine (bloom 160-200) Glycerin Wasser Methyl- und Propylparabefj (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel: Füllvolumen

66,4 mg/Kapsel 12,7 mg/Kapsel 60,9 mg/Kapsel 60,0 mg/Kapsel

a. Matrixkomponenten: Gelatine
Glycerin

Wasser
Diphenhydramin · HCl

b. Matrixherstellung:

Glycerin wird ins Wasser gerührt, sodann die Gelatine zugegeben und unter Rühren aufgelöst. Schließlich erfolgt die Beigabe des Diphenhydramin · HCl.

c. Hüllenbestandteile: Gelatine

(bloom 160-200) Glycerin

Wasser

Methyl- und Propylparaben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:
Füllvolumen

94,8 mg/Kapsel 18,2 mg/Kapsel 87,0 mg/Kapsel 50,0 mg/Kapsel

46,9 Teile

21,6 Teile

31,5 Teile

0,2 Teile

0,21 ecm

(40) Phenolphthalein, kaubares Laxans

46,9 Teile

21,6 Teile

31,5 Teile

0,2 Teile

0,17 ecm

(38) Eisen(II)-sulfat-Kapseln (Hämostaticum)

a. Matrixkomponenten: Gelatine Glycerin Wasser Eisen(II)-sulfat

b. Mairixherstellung:

Eisen(II)-sulfat wird in Wasser gelöst, wonach die Zugabe des Glycerin und dann der

85.3 mg/Kapsel

16.4 mg/Kapsel 78,3 mg/Kapsel 20,0 mg/Kapsel

a. Matrixkomponenten:

Gelatine

Glycerin

Wasser

Saccharin-Natrium Aroma-Emulsion Fhenoiphihälein

b. Matrixherstellung: Dem Phenolphthalein, Saccharin und Glycerin wird genügend Wasser zugesetzt, so daß die Suspension gemahlen werden kann. Daraufhin wird die im restlichen Wasser gelöste Gelatine zugefügt und schließlich erfolgt die Zugabe der Aroma-Emulsion; abschließend wird entlüftet und die Mischung bei Temperaturen von 35 bis 40 C gehaltea

138,7 mg/Kapsel 26,6 mg/Kapsel

127,2 mg/Kapsel

2,0 mg/Kapsel

19,0 mg/Kapsel

97,5 mg/Kapsel

25

c. Hüllenbestandteile:	46,9 Teile
Gelatine
(bloom 160-200)	21,6 Teile
Glycerin	31,5 Teile
Wasser	0,2 Teile
Methyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:1)
d. Kapsel:	0,35 ecm
Füllvolumen	:aucherentwöhnu
(41) Lobelinsulfat (kaubares R
mittel)
a. Matrixkomponenten:	87,5 mg/Kapsel
Gelatine	57,5 mg/Kapsel
Glycerin	127,7 mg/Kapsel
Wasser	1,3 mg/Kapsel
Saccharin-Natrium	1,0 mg/Kapsel
Anethol	1,0 mg/Kapsel
'Aroma-Menthol-Emul
sion	0,5 mg/Kapsel
Acacia	0,5 mg/Kapsel
Lobelinsulfat

21 35 801	26	43,2 Teile	D	1.54 ecm
c. Hüllenbestandteile:
Gelatine	28,5 Teile
(bloom 160-200)	28,3 Teile
Glycerin	0,5 Teile
⁵ Wasser	1,0 Teile
Saccharin-Natrium	0,2 Teile
Aroma-Emulsion
Methyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:
¹⁰ d. Kapsel:
Füllvolumen

b. Matrixherstellung:

Lobelin, Saccharin, Glycerin und Gelatine werden in Wasser aufgelöst, danach erfolgt Entlüftung und Zugabe der Aroma-Emulsion.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 43,4 Teile (bloom 150-160)

Glycerin 20,0 Teile

Wasser 36,6 Teile

Aroma-Emulsion 1,0 Teile

Saccharin-Natrium 0,5 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile paraben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:

Füllvolumen 0,23 ecm

(42) Antacid Kapseln (kaubar)

a. Matrixkomponenten:

Gelatine
Glycerin
Wasser

Präzipitat von Aluminiumhydroxid und Magnesiumkarbonat Puderzucker Saccharin-Natrium Aroma-Emulsion

b. Matrixherstellung: Dem heißen Wasser wird Glycerin und Gelatine zugesetzt, danach Antacid und Süßstoffe. Anschließend erfolgt das Mahlen der Suspension, die Entlüftung und Zugabe der Aroma-Emulsion.

305,3 mg/Kapsel 333,0 mg/Kapsel 735,0 mg/Kapsel 400,0 mg/Kapsel

80,0 mg/Kapsel

8,0 mg/Kapsel

60,0 mg/Kapsel 15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Beispiele für die Verwendung makromolekularer Polysaccharide als Gelgerüstträger

(43) Atemverbesserer

a. Matrixkomponenten:

Citruspektin	0,100 g	0,0500 g
Wasser	0,250 g	0,1151g
Glycerin	0,100 g	0.0230 g
Aroma-Emulsion	0,043 g	0,1036 g
Saccharin-Natrium	0,005 g
b. Matrixherstellung:
Pektin und Glycerin
werden ins Wasser ge
geben, nach der Mi
schung erfolgt die Zu
gabe von Saccharin.
Danach wird die Aroma-
Emulsion eingerührt.
c. Hüllenbestandteile:
Gelatine	38,9 Teile
(bloom 150-160)
Glycerin	25,6 Teile
Wasser	29,8 Teile
Saccharin-Natrium	0,5 Teile
Aroma-Emulsion	5,0 Teile
Methyl- und Propyl-	0,2 Teile
paraben (Verhältnis 4:1)
d. Kapsel:
Füllgewicht	0,748 g
Füllvolumen	0,06 ecm
Diphenhydramin - Antihistamin, Son
a. Matrixkomponenten:
Diphenhydramin
Polyvinylpyrrolidon
Citruspektin
Wasser

b. Matrixherstellung: Polyvinylpyrrolidon und Pektin werden kühlem Wasser beigegeben. Das Diphenhydramin wird eingerührt und os erfolgt Erwärmung auf 35 bis 40⁰C.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 46,9 Teile

(bloom 160-200)

Glycerin 21,6 Teile

Wasser 31,5 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile

paraben (Verhältnis 4:1)

27

d. Kapsel:

Füllgewicht
Füllvolumen

0,292 g 0,25 ecm

(45) Chlorpheniraminmaleat - Antihistamin

a. Matrixkomponenten:

Agar 0,100 g

Wasser 0,150 g

Glycerin 0,050 g

Chlorpheniraminmaleat 0,004 g

b. Matrixherstellung: Agar wird mit Wasser gemischt und das Chlorpheniraminmaleat wird eingerührt.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 46,9 Teile

(bloom 160-200)

Glycerin 21,6 Teile

Wasser 31,5 Teile

Methyl-und Propyl- 0,2 Teile

paraben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:

Füllgewicht 0,304 g

Füllvolumen 0,31 ecm

(46) Eisen(II)-sulfat - Hämostaticum

a. Matrixkomponenten: Eisen(II)-sulfat, getrocknet

Acacia
Wasser
Glycerin

b. Matrixherstellung:

FeSO₄ und Acacia werden gut gemischt, worauf Zugabe von Wasser und Glycerin erfolgt. Sodann wird über einer heißen Platte von 35 bis 40⁰C gerührt. Anschließend erfolgt, falls notwendig, ein Mahlen und schließlich die Entlüftung. Die Mischung wird bis zu ihrer Verwendung bei 55 bis 60"C aufbewahrt, sofern nicht die Lagerung zum Festbacken führt, in dem Fall ist unterhalb der genannten Temperatur aufzubewahren.

(47) Ephedrinsulfat - Abschwellmittel

a. Matrixkomponenten: Ephedrinsulfat 0,025 g Traganth 0,100 g Wasser 0,225 g Glycerin 0,100 g

b. Matrixherstellung:

Ephedrinsulfat und Glycerin werden ins Wasser gegeben, danach erfolgt die Zugabe des Traganth. Anschließend wird gut gemischt und die Mischung über Nacht mit gelegentlichem Rühren stehengelassen.

c. Hüllenbestandteile:

Gelatine 46,9 Teile

(bloom 160-200)

Glycerin 21,6 Teile

Wasser 31,5 Teile

Methyl- und Propyl- 0,2 Teile

paraben (Verhältnis 4:1)

d. Kapsel:

Füllgewicht 0,625 g

Füllvolumen 0,32 ecm

0,325 g (96 mg Fe)

0,100 g 0,270 g 0,030 g

(48) Dimenhydrinat
nauseant

und Pyridoxin · HCl - Anti-

a. Matrixkomponenten:

Irischmoos
Wasser
Glycerin
Dimenhydrinat
Pyridoxin · HCl

b. Matrixherstellung:
Glycerin wird dem
Wasser zugefügt. Danach wird Irischmoos und die Drogen beigegeben. Es wird bis zur Vergleichmäßigung gerührt. Die Suspension wird gemahlen und entlüftet.

0,100 g 0,200 g 0,050 g 0,050 g 0,050 g

c. Hülhnbestandteile:	46,9 Teile
Gelatine
(bloom 160-200)	21,6 Teile
Glycerin	31,5 Teile
Wasser	0,2 Teile
M ethyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:1)
d. Kapsel:	0,725 g
Füllgewicht	0,45 ecm
Füllvolumen

(49) Chlorpheniraminmaleat — Antihistamin

a. Matrixkomponenten:

Citruspektin 0,050 g

Wasser 0,200 g

Puderzucker 0,646 g

Chlorpheniraminmaleat 0,004 g

c. Hüllenbestandteile:	tu,7 1.OJIt;
Gelatine
(bloom 160-200)	21,6 Teile
Glycerin	31,5 Teile
Wasser	0,2 Teile
Methyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:1)
d. Kapsel:	0,45 g
Füllgewicht	0,37 ecm
Füllvolumen

29

b. Matrixherstellung:	46,9 Teile
Pektin und Zucker
werden gemischt und	21,6 Teile
Wasser unter Mischen	31,5 Teile
beigegeben, dann erfolgt	0,2 Teile
die Zugabe des Chlor-
pheniraminmaleat,
worauf nochmals ge	0,900 g
mischt wird.	0,74 ecm
c. Hüllenbestandteile:
Gelatine
(bloom 160-200)
Glycerin
Wasser
Methyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:1)
d. Kapsel:
Füllgewicht
Füllvolumen

21 35 801	5	d.	10	30	46,9 Teile	1)	0,73 ecm
			Hüllenbestandteile:
C.		Gelatine	21,6 Teile
	(bloom 160-200)	31,5 Teile
	Glycerin	0,2 Teile
	Wasser
Methyl- und Propyl-
paraben (Verhältnis 4:
Kapsel:
Füllgewicht

(50) Apfelpektin mit löslichen Vitamin E-Kapseln

a. Matrixkomponenten:

Apfelpektin

Glycerin

Wasser

d-a-Tocopheryl-polyäthylengly kol-( 1000)-succinat

b. Matrixherstellung: Pektin und Glycerin werden gemischt und dann einer Lösung des d-c-Tocopheryl-polyäthylenglykol-( 1000)-succinat in Wasser zugefügt.

285,3 mg/Kapsel 54,8 mg/Kapsel 261,9 mg/Kapsel 258,0 mg/Kapsel Wie die vorstehenden Beispiele zeigen, können erfindungsgemäß wasserlösliche makromolekulare Zusammensetzungen im allgemeinen mit Wassersuspensionen oder Lösungen aktiver Verbindungen verwendet werdeii. Wassersusⁿens!onen aktiven N4ater!s!s die entweder in Wasser unlösbar sind oder nur eine begrenzte Lösungsfähigkeit darin aufweisen, sind insbesondere aus den Beispielen 5, 8—10, 15, 18, 20 und 48 ersichtlich.

Es gelangten Weichgelatinekapseln verschiedener handelsüblicher Form und Größe zur Verwendung.

Es hat sich überraschend herausgestellt, daß die weichen Gelatinekapseln nach erheblichen Zeitabschnitten in der Größenordnung von 6 bis 7 Monaten defektfrei sind und ihr Zustand danach läßt nach unseren Erfahrungen erwarten, daß sie noch eine voraussichtliche Lebensdauer von 3 bis 4 Jahren haben werden. Da die fertigen Kapseln im wesentlichen fest sind, sind sie gegen Auslaufen, Zersetzung, Lochbildung, Bruch und Deformation nicht empfindlich, wie es aber die Weichkapseln mit ölträgern sind. Die langdauernde Stabilität der erfindungsgemäßen Weichkapseln ist angesichts der außerordentlich hohen Affinität von Gelatine zu Wasser und bisher angewendete wasserenthaltende Zusammensetzungen sehr überraschend. Darüber hinaus ermöglichen die erfindungsgemäßen Kapseln wegen ihres hohen Wassergehalts und der Abwesenheit eines inhibierenden Trägeröls eine rasche Wirkung des aktiven Bestandteils. Diese Eigenschaft besitzen sogar alte erfindungsgemäße Kapseln, weil der Wassergehalt im Gleichgewicht ist und einen verhältnismäßig hohen Wert von 5—20% an besitzt.

Claims

Patentanspruch:

Weichgelaünekapsel für in wäßrigen Ansätzen vorliegende Wirkstoffe mit einer aus Gelatine, Wasser und einem Plastifiziermittel bestehenden Kapselhülle, dadu.-ch gekennzeichnet, daß die Kapselhülle mit einer mit ihr im Feuchtigkeitsgleichgewicht stehenden, einen durch Kühlung und Trocknung herabgesetzten Wassergehalt von 5—20 Gew.-% aufweisenden, einen aktiven Bestandteil einschließenden, wasserlöslichen und makromolekularen Gelgerüstmatrix gefüllt ist, die aus wasserlöslichen Polypeptiden, Polysacchariden, synthetischen Polymeren oder Mischungen davon gebildet ist

Die Erfindung betrifft eine Weichgelatinekapsel für in wäßrigen Ansätzen vorliegende Wirkstoffe mit einer aus Gelatine, Wasser und einem Plastifiziermittel bestehenden Kapselhülle.

Wirkstoffe dieser Art sind insbesondere die wäßrigen Lösungen und Suspensionen von Chemikalien oder Arzneimitteln, die auf Grund ihres hohen Wassergehaltes normalerweise die Gelatinehüllen angreifen und ihren Verfall verursachen.

Eine bekannte Schwierigkeit beim Einkapseln der Komponenten von Weichgelatinekapseln bereitet die eigentümliche und ausgeprägte Affinität der Kapselhülle gegenüber Wasser. Daher sind spezielle Vorsichtsmaßregeln erforderlich, um den Wassergehalt der Komponenten und gegebenenfalls eines begleitenden Trägers auf einem kritischen Minimalwert zu halten. Andernfalls übt das Wasser außerordentlich schädliche Einflüsse auf die Gelatine aus, wodurch die Ausbeute an einwandfreien Kapseln und ihre Lagerstabilität verringert werden. Typische Schäden sind Auslaufen, Eindrükkung und Schrumpfung. Nicht weniger bedenklich sind Schäden durch übermäßig weiche Kapseln oder durch Kapseln mit weichen Stellen.

Falls die speziellen Vorsichtsmaßregeln zum Wasserausschluß von den Kapseln und den Komponenten nicht sorgfältig beachtet werden, werden die Weichkapseln während des Einkapselungsverfahrens zerstört. Selbst wenn die Kapseln dieses Verfahren überstehen, führt die Lagerung nach der Herstellung zu weiterer Erweichung der Kapseln, dem Auftreten kleiner Löcher an jeder Kontaktstelle zwischen Wasser und der Gelatinehülle der Kapsel, dem graduellen Verlust eines annehmbaren Charakters der Kapseln, »Eleganz« genannt, und sogar zum Verlust der darin enthaltenen Komponenten.

Die meistangewet.dete Lösung für diese Probleme ist die Verarbeitung eines mit Wasser nicht mischbaren Öls als Träger für die einzukapselnde pharmazeutische oder chemische Komponente gewesen. Solche öligen Träger weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie nicht schnell dispergiert werden, und die chemischen oder pharmazeutischen Komponenten in der wäßrigen Anwendungsumgebung wegen der Verzögerung der Dispersion oder Lösung durch das Öl nicht schnell in Lösung gehen können. Zum Beispiel müssen die gekapselten Komponenten nach oraler Einnahme von Gelatinekapseln für therapeutische Zwecke normalerweise im wäßrigen Medium des Magendarmtraktes gelöst werden, bevor die Absorption erfolgen kann. In öligen

Trägern müssen die Komponenten aus dem Öl durch

das wäßrige Medium ausgelaugt werden, bevor die Absorption stattfinden kann. Die praktische Herstellung von weichen Gelatine-Kapseln wird zusätzlich dadurch sehr behindert, daß die zu kapselnden Komponenten völlig unlöslich oder nur geringfügig löslich im öligen Träger sein können, der zum Schute der äußeren Gelatinehülle notwendig ist

Im Ergebnis werden viele chemisch oder pharmazeutisch aktive Bestandteile eher dispergiert als gelöst und viele Bestandteile müssen in größere Kapseln eingeschlossen werden als notwendig wäre, wenn ein mit Wasser mischbarer Träger, der keine nachteiligen Einflüsse auf die Gelatine ausübt, zur Verfügung stände.

Darüber hinaus liefern einige der öligen Träger, insbesondere solche, die mit suspendierten Komponenten beladen sind, keine gleichförmigen Suspensionen. Das bedeutet, daß die Menge des aktiven Bestandteils je Einheit des öligen Trägers wegen der Schwierigkeiten bei der Herstellung gleichmäßiger Suspensionen nicht immer konstant oder leicht einstellbar ist.

Bekannte Versuche zur Bewältigung der vorgenannten Schwierigkeiten sind nicht sonderlich erfolgreich gewesen und führten zu anderen Nachteilen. Zu diesen Lösungsversuchen gehört das Härten der äußeren Hülle durch Modifikation der Gelatine mit Formaldehyd, ein sogenanntes Gerbverfahren. Nach einem anderen in der US-PS 34 45 563 geschilderten Vorschlag werden außerordentlich geringe Wassermengen verwendet, indem die Perlen auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2% getrocknet werden. Die chemiscne Härtung macht jedoch die äußere Hülle schwer einnehmbar und die Trocknung schließt die Verwendung von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen der aktiven Bestandteile aus. Die GB-PS 9 93138 kombiniert diese beiden Methoden und beschreibt gel-beschichtete Perlen, die sowohl inhärent trocken als auch gegerbt sind.

Ein anderer Lösungsweg wurde mit der US-PS

26 67 268 vorgeschlagen, bei welchem hydroxy-aliphatische Äther aliphatischer Polyole in einem bevorzugten Verhältnis von wenigstens 2 :1 bezogen auf Wasser als Wasserinhibitoren eingesetzt werden. Die Äther umfassen Hydroxy-Äthylen, Propylen und Butyläther der verschiedenen Glykole und Polyglykole, wie Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Polyäthylen-, Polypropylen- und Polybutylenglykol, und auch ihre Hydroxyderivate, wie Glycerine, Polyglycerine, Dioxyglycerine, und die höheren Polyole, umfassend Tetrole (Erythrite), Pentole (Pentite) und Hexole (Hexite). Die Inhibitoren werden durch Reaktion der Glykole mit den Alkyloxiden hergestellt, die Polyoxyalkylkettenlänge kann von einem Durchschnittswert zwischen 1 und 100 Äthergruppen pro Mol Polyols, vorzugsweise 6—20, variieren.

Ein ähnlicher Vorschlag ergibt sich aus der US-PS

27 80 355, wonach der aktive Bestandteil in einer wasserlöslichen hygroskopischen organischen Flüssigkeit, die 6—40 Äthylenoxideinheiten je Mol enthält, aufgelöst oder dispergiert wird. Besonders angegebene Materialien sind dabei: Polyäthylenglykole mit einem Molekulargewicht zwischen 300 und 900, Monofettsäureester des Polyäthylenglykols, wie Polyäthylenglykol-Monolaurat und Polyäthylenglykol-Monooleat und Polyoxyäthylenäther gemischter partieller Fettsäureester von Sorbitolanhydriden, wie Polyoxyäthylen (20) — Sorbitanmonooleat.

Ein weiterer Vorschlag gemäß US-PS 29 90 334 sieht die Verwendung eines Dioxolan-Trägers vor, in