DE2316242A1 - Dosierform fuer aktive chemische verbindungen, insbesondere pharmazeutika, medikamente, nahrungsmittel und kosmetika, und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Dosierform fuer aktive chemische verbindungen, insbesondere pharmazeutika, medikamente, nahrungsmittel und kosmetika, und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2316242A1 DE2316242A DE2316242A DE2316242A1 DE 2316242 A1 DE2316242 A1 DE 2316242A1 DE 2316242 A DE2316242 A DE 2316242A DE 2316242 A DE2316242 A DE 2316242A DE 2316242 A1 DE2316242 A1 DE 2316242A1
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Warren Walter Kondt
John Joseph Miskel
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Catalent Pharma Solutions Inc
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Description

tWALD OFFERMAMN
PATEHTANWAiT
(U OFFENBACH (MAIN) · KAISHRSTRASSE 9 . TELEFON (Uli) M Hl« . KABEL EWOPAT
30. März 1973
Op/ef
39/12
R. P. Scherer Corporation 9425 Grinnell Avenue
Detroit, Michigan 48213 ■ V. St. A.
Dosierform für aktive chemische Verbindungen, insbesondere Pharmazeutika, Medikamente, Nahrungsmittel und Kosmetika, und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf eine Dosierform für aktive chemische Verbindungen, insbesondere Pharmazeutika, Medikamente, Nahrungsmittel und Kosmetika. Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der Dosierform.
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Als Dosierformen sind zwei unterschiedliche Gelatinekapseln bekannt: harte und weiche Kapseln. Die harte Gelatinekapsel enthält keinen Weichmacher und setzt sich aus zwei Teilen zusammen, einer Kappe und einem Kapselbehälter. Beide Teile werden zusammengeschoben, nachdem der Kapselbehälter mit einer geeigneten Komponente gefüllt wurde. Der weiche Typ besteht aus einer weichgemachten einstückigen versiegelten Kapsel, die die Komponenten einschließt. Obwohl beide Kapseltypen in verschiedenen Formen und Größen hergestellt werden und beide eine Vielzahl von Komponenten einschließen können, werden Weichg.elatinekapseln im allgemeinen für die Einbettung einer flüssigen oder halbflüssigen Füllung verwendet, während zweiteilige Kapseln mit harter Hülle normalerweise für Pulver oder Körnchen mit zeitverzögerter Abgabe eingesetzt werden.
Eine bekannte erhebliche Schwierigkeit liegt beim Einkapseln der Komponenten von Weichkapseln in der der Gelatinekapselhülle eigentümlichen ausgeprägten Affinität zu Wasser begründet. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sind erforderlich, um-den Wassergehalt in den Komponenten und in jedem beigegebenen Träger auf einem kritischen Minimalwert zu halten. Andernfalls übt das Wasser außerordentlich schädliche Einflüsse auf die Gelatine aus, wodurch die Ausbeute an Qualitätskapseln verringert und ihre Lagerbeständigkeit beeinträchtigt wird.
Typische Schaden sind Auslaufen, Einbeulen und Schrumpfen. Nicht weniger bedenklich sind Schäden durch übermäßig weiche Kapseln oder durch solche mit weichen Stellen. Wenn die besonderen Vorsichtsmaßregeln zum Fernhalten von Wasser von den Kapselhüllen und den Komponenten nicht sorgfältig
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beachtet werden, werden die Weichkapseln während des Einkapselverfahrens zerstört. Selbst wenn die Kapseln das Herstellungsverfahren überstehen, führt die sich an die Herstellung anschließende Lagerung zu einem weiteren Erweichen der Kapseln, zum Auftreten kleiner Löcher an jeder Kontaktstelle zwischen Wasser und der Gelatinehülle der Kapsel, zum allmählichen Verlust des annehmbaren Charakters der Kapsel, den man als "Eleganz" bezeichnet, und sogar zum Verlust der darin enthaltenen Komponenten.
Die am weitesten verbreitete Lösung dieser Probleme besteht in der Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Öls als Träger für die einzukapselnde pharmazeutische oder chemische Komponente. Derartige Träger auf ölbasis haben jedoch den Nachteil, daß sie im Magen-Darm-Trakt nicht sofort dispergiert werden. Durch die verzögernde Wirkung des Öls können sich die chemischen oder pharmazeutischen Komponenten nicht schnell auflösen. Nach der oralen Einnahme von Gelatinekapseln für therapeutische Anwendungen z. B. müssen die eingekapselten Komponenten normalerweise im wäßrigen Medium des Magen-Darm-Trakts gelöst werden, bevor eine Absorption stattfinden kann. Die Komponenten von Trägermitteln auf ölbasis müssen durch das wäßrige Medium aus dem öl regelrecht ausgelaugt werden, bevor eine Absorption stattfinden kann. Darüber hinaus wird die praktische Herstellung weicher Gelatinekapseln dadurch beträchtlich begrenzt, daß die einzukapselnden Komponenten in dem zum Schütze der äußeren Kapselhülle notwendigen öligen Träger völlig unlöslich oder nur wenig löslich sind. Infolgedessen werden viele der chemisch oder pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffe nur dispergiert oder suspendiert und nicht gelöst. Viele Bestandteile müssen in größere Kapseln
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eingeschlossen werden, als es notwendig wäre,, wenn ein mit Wasser mischbarer Träger zur Verfügung stünde, der keine' nachteiligen Einflüsse auf die Gelatine haben würde. Darüber hinaus ergeben einige der Träger auf ölbasis, insbesondere die, die mit suspendierten Komponenten beladen sind, keine gleichförmigen Suspensionen. Das bedeutet, daß die Menge des aktiven Inhaltsstoffes pro Einheit des öligen Trägers wegen der Schwierigkeiten bei der Herstellung gleichmäßiger Suspensionen nicht immer konstant und leicht zu tiberwachen ist. ■ ' ,
Bekannte Versuche zur Überwindung der vorgenannten Schwierigkeiten sind nicht sonderlich erfolgreich gewesen und führten zu anderen Nachteilen. Zu diesen Lösungsversuchen gehört das Härten der äußeren Hülle durch Modifizieren der Gelatine mittels Formaldehyd im sogenannten Gerbverfahren. Nach einer anderen, z. B. in der US-PS 3 445 563 geschilderten Lösung, werden,außerordentlich geringe Wassermengen verwendet, indem die Pastillen auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2 I getrocknet werden. Eine chemische Härtung bewirkt jedoch, daß die äußere Hülle schwerer aufschließbar wird, während eine Trocknung die Verwendung von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen der aktiven Bestandteile ausschließt. Die GB-PS 993 138 kombiniert beide Methoden und offenbart "gelüberzogene" Pastillen, die an sich sowohl trocken als auch gegerbt sind. Ein weiterer Lösungsweg wurde in der US-PS 2 667 268 vorgeschlagen, in dem als Wasserinhibitoren hydroxyaliphatische Äther aliphatischer Polyole, vorzugsweise im Verhältnis 2 : 1 bezogen auf das vorhandene Wasser angewendet werden. Weitere Lösungen umfassen den Einsatz von hygroskopischen organischen Flüssigkeiten (US-PS 2 780 355), von Dioxolan-Trägern als Füllungen für Weichkapseln und von Füllungen vom Typ der Wasser-in-Öl-Emulsionen.
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Alle vorstehend geschilderten Lösungsversuche gehen davon aus, daß irgendeine relativ teure äußere Behandlung (wie z. B. das Gerben) oder eine Einkapselung erforderlich ist, und daß nur ein nichtwäßriger Träger oder ein Träger mit sehr niedrigem Wassergehalt für das die chemische Verbindung enthaltende Füllmaterial Verwendung finden kann. Das umgekehrte Konzept einer relativ trocknen, harten Dosierform schließt die schnelle Lösung der eingeschlossenen Komponenten am Orte der Anwendung aus und verzögert so, besonders im Falle von Pharmazeutika, die Wirksamkeit.
Die vorstehend beschriebenen Schwierigkeiten bezüglich der Herstellung, Lagerung, Lebensdauer, Wirksamkeit und Anwendung der Kapseln haben einen bisher unbefriedigten Bedarf für einen homogenen Träger hervorgerufen, der die überragenden Löse- und Dispergiereigenschaften eines wasserhaltigen Mediums für den Einsatz mit einer weiten Palette chemischer Verbindungen ohne die durch die Einkapselung hervorgerufenen Probleme und vermehrten Kosten aufweist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Dosierform bereitzustellen, die diesen Bedarf befriedigt und die Nachteile der bekannten Dosierformen überwindet. Die Erfindungsaufgabe erstreckt sich auch auf die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Dosierform.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe bei einer Dosierform der eingangs bezeichneten Art dadurch gelöst, daß die Dosierform aus einem Stück besteht und durch und durch aus einem hochstabilen nicht ölhaltigen Träger aufgebaut ist, der
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aus einer makromolekularen Gelge.rüstmatrix-Struktur, im folgenden auch als Gelgerüstträger bezeichnet, besteht, in deren Zwischenplätzen ein aus einem aktiven Bestandteil und 4 bis 50 Gew.% Wasser bestehendes wäßriges System in völlig homogener Verteilung eingebaut ist. Der Gelgerüstträger kann in vorteilhafter Weise direkt durch Extrusions- oder Spritzgußverarbeitung zu den üblichen . Formen verarbeitet werden. Nach Abkühlen und Trocknen erhärtet der Gelgerüstträger, der die chemische Verbindung enthält, zu einem relativ starren, jedoch nicht brüchigen Gelsystem, das, im konfektionierten Zustand an der Oberfläche nicht klebrig ist und noch immer 15 - 20 % Wasser enthält. Die Dosierformen behalten ihre Eleganz über längere Lagerperioden, ohne daß .eine Hülle oder eine Oberflächenbehandlung, erforderlich ist.
Unter der Bezeichnung nicht-ölartig soll verstanden werden, daß der Träger für die Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils nicht der Gruppe der ,bisher benutzten ölhaltigen oder ölartigen Träger angehört. Obgleich die Verwendung von Wasser als einzigem aktiven Lösungsmittel bevorzugt wird, umfaßt.die Erfindung auch die Verwendung geringer Prozentsätze nichtwaßriger mit Wasser mischbarer Lösungsmittel für die als aktive Inhaltsstoffe eingesetzten chemischen, medizinischen oder pharmazeutischen Verbindungen. Beispielsweise sind einige chemische oder pharmazeutische Verbindungen vorzugsweise in einem wäßrigen System löslich, das aus Wasser und einem mit Wasser mischbarem Bestandteil, wie z. B. einem Alkohol oder Glykol, besteht. Derartige Systeme schließt die Erfindung ebenfalls ein, in allen Fällen liegt jedoch der Wassergehalt der oralen Dosierform wesentlich über dem bisher angewendeten.
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Die Konzentration der Lösung oder Dispersion des aktiven Inhaltsstoffs wird durch die Abmessung der gewünschten Dosis bestimmt. Da das erforderliche Dosisvolumen gewöhnlich vorbestimmt oder bekannt ist, kann die Konzentration des aktiven Bestandteils daraus leicht errechnet werden. Obgleich das Verhältnis des aktiven Bestandteils zum Lösungsmittel über einen weiten Bereich variieren kann, wird ein Bereich zwischen 1 : 1 und 7 : 1 Gewichtsteilen bevorzugt. Da die aktiven Inhaltsstoffe in Wasser besser löslich sind als in den konventionellen Trägern auf ölbasis, sind in dem wasserhaltigen System aus Träger und Komponente höhere Konzentrationen des aktiven Inhaltsstoffes möglich. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können daher ein geringeres Volumen haben, worin ein weiterer entscheidender Vorteil der Erfindung zu sehen ist.
Die Dosierformen können kugelförmig, zylindrisch mit abgerundeten Enden oder elliptisch sein oder jede andere geeignete, vorzugsweise abgerundete Form haben. Die Dosierformen werden vorzugsweise im Extrusionsverfahren verformt. Es können auch andere konventionelle Verfahren und Vorrichtungen für die Verformung plastischer Werkstoffe angewendet werden, wie z. B. das Verformen mit rotierender oder hin und her beweglicher Formplatte oder das Spritzgußverfahren. In den unten gegebenen Ausführungsbeispielen wird eine Spritzgußvorrichtung für Kunststoffe vom Typ "Air Cylinder Honajector" eingesetzt. Es handelt sich um einen Aufschmelzextruder mit einem Kolbendurchmesser von 14,3 bis 17,5 mm und einem maximalen Spritzvolumen von 9 - 18 g, der im Temperaturbereich 37,8 - 315,6 0C arbeitet und dessen Tempera turregelvorrichtung die Temperatur auf ca. - 2,8 C konstant hält. In der Produktion kann man einen konventio-
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nellen Extruder einsetzen, ähnlich dem in der US-PS ä 3 032 9.50 beschriebenen, der mit rotierenden Formplatten ausgerüstet ist, und kann das Schneiden der Dosier-, formen zu den gewünschten Raumformen mit dem Extrusions-, vorgang kombinieren. Unmittelbar nach ihrer Bildung erhärten die aus dem makromolekularen Gelgerüstträger be-, stehenden Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß wäßri-. ge Lösungen oder Suspensionen mit 4 - 50 I Wasser in homogener Verteilung enthalten, nach Abkühlung und/oder Trocknung zu starren aber nicht brüchigen Gelsystemen. Die Erhärtung kann durch trockene, warme Luft unterstützt werden. Die homogene Einheit trocknet dann bis zu einem Punkt, an dem der Feuchtigkeitsgehalt in der makromolekularen Gelgerüstmatrix relativ gleichförmig ist, in der Matrix gebunden bleibt, und bei 5 - 20 Gew.I, in der Regel bei 15 - 20 %, liegt. An diesem Punkt ist das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren abgeschlossen, die Dosierformen befinden sich in ihrem endgültigen oder konfektionierten Zustand.
Für die Bildung des makromolekularen Gelgerüstmatrix-Trägers für wäßrige Lösungen oder Suspensionen sind makromolekulare Verbindungen geeignet, die wasserlöslich sind oder kolloidale Hydrate bilden.
In der nachfolgenden Beschreibung und in den Ansprüchen sollen unter der Bezeichnung "wasserlösliche makromolekulare Verbindungen" auch solche verstanden werden, die kolloidale Lösungen bilden.
Zu den für die Bildung der Gelgerüstmatrizen gemäß der Erfindung geeigneten wässerlöslichen makromolekularen Verbindungen gehören Polypeptide, wie ζ. B. Gelatine, Kasein,
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Kollagen, Albumin, Sojaprotein und Sojapepton; Polysaccharide, wie z. B. Pektin, Agar, Gummi arabicum, Karaya, Traganth, Irisches Moos, Algine und Alginate, Guaran, Isländisches Moos, modifizierte Stärken; und synthetische Produkte, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyacrylsäure, vernetzte Polyacrylsäure und ihre Salze, Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisate und Polyvinylalkohol .
Gelgerüstmatrizen werden im Verfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens wie folgt hergestellt: das pulver-, flocken- oder stückchenförmige makromolekulare Polymerisat wird in Wasser gegeben, das erhitzt sein und ggf. Weichmacher enthalten kann. Das Gemisch wird dann mit geringer Scherwirkung gerührt, damit eine Reduzierung des Molekulargewichts des makromolekularen Polymerisats auf ein Minimum reduziert wird. Die Rührgeschwindigkeit wird auch so eingestellt, daß die Einschließung von Luft ebenfalls auf ein Minimum herabgesetzt wird. Die gesamte eingeschlossene Luft muß während der Extrusion entfernt werden.
Um die Fließeigenschaften zu verbessern oder um sicherzustellen, daß die makromolekulare Matrix beim Trocknen nicht brüchig wird oder an Elastizität verliert, kann in die Rezeptur ein Weichmacher eingearbeitet werden. So wird z. B. Glycerin für die Weichmachung von Gelatine, Kasein, Pektin, Alginaten, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol und modifizierten Stärken eingesetzt. Weichmacher wie Diäthylphthalat, Diäthylsebacat, Triäthylcitrat können zum Weichmachen von Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyacrylsäure verwendet werden«
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Nach einem Alternativverfahren wird das Polymere in ein Rührwerk mit auswechselbarem Behälter eingewogen. Ein etwa benötigter Weichmacher wird hinzugegeben und das Gemisch schonend gerührt, bis alle Teilchen gleichmäßig benetzt sind. Unter fortgesetztem Rühren wird gekühltes Wasser zugesetzt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis das Polymere kein Wasser mehr absorbiert. Das hochmolekulare Polymere absorbiert das zugesetzte Wasser vollständig, es entsteht eine flockige, weiche und geringfügig agglomerierte Gelmasse. Diese Masse wird dann während der Extrusion in geschmolzenem Zustand entlüftet. Anstatt das Gelgranulat zu extrudieren, kann man1auch ein aufgeschmolzenes Gel unter gleichzeitiger Kühlung extrudieren*
Eine hohe Konzentration der makromolekularen Gelgerüstmatrix mit niedriger Viskosität bei möglichst niedrigen Temperaturen wird bevorzugt, um Schwierigkeiten während des Extrudierens und Trocknens zu vermeiden. Die Viskosität der Gelgerüstmatrix ist jedoch nur insofern kritisch, als sie die zur Verformung in die Dosierformen notwendige Temperatur und den Druck bestimmt. Die Viskosität der Schmelze liegt während der Extrusion im allgemeinen im Bereich 6200 cP bis 254000 cP. Die Dosierform kann mit Extrudern, wie sie z. B. in 4er US-PS 3 032 950 beschrieben werden, verarbeitet werden. Auch konventionelle Spritzgußmaschinen können verwendet werden. Extrusion oder Spritzguß können von Gelgranulat oder einer vorgebildeten Schmelze ausgehen.
In Ansätzen idt Gelatine als Gelgerüstmatrix wird eine Gelatine mit niedrigem Bloom-Wert (niedrigem Molekulargewicht), vorzugsweise mit Bloom-Werten von 0 bis 40, ver-
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wendet. So kann die höchstmögliche Menge Gelatine eingearbeitet werden, und die Wassermenge, die während des Trocknens zur Erzielung eines stabilen Gleichgewichts verdampfen muß, reduziert werden. Sollen jedoch Träger hoher Viskosität eingesetzt werden, so kann Gelatine mit hohen Bloom-Werten Verwendung finden, z. B. eine Gelatine mit dem Bloom-Wert 280. Die gleichen Molekulargewichtskrite- . rien können auf alle anderen vorstehend aufgeführten natürlichen und synthetischen makromolekularen Substanzen angewendet werden.
Die der Erfindung anpaßbaren Produktarten.sind außerordentlich vielgestaltig und umfassen Chemikalien, Nahrungsmittel und pharmazeutische Präparate. Typische Chemikalien, die als aktive Bestandteile in die Matrix eingearbeitet werden können, umfassen synthetische Detergentien, wie sie in Schaumbädern Verwendung finden, und in Raumluft auf frischern verwendete aromatische Verbindungen. Typische Chemikalien vom Nahrungsmitteltyp sind Soßengemische, Nahrungsmittelaromen und Fleischbrüheextrakt.
Pharmazeutika können umfassen; wasserlösliche oder wasserunlösliche Drogen, MultiVitaminpräparate und Multivitamin-Mineralstoff-Gemische, Antihistaminica, kongestionsvermindernde Mittel, Schlafmittel, Tranquilizer, Laxantia, Hustenmittel, Antacida, Raucherentwöhnungsmittel, Antidiabetika, Sedativa, Suppositorien, Stimulantia und wasserbeständige Antibiotika.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden nachfolgend anhand der Beispiele näher erläutert. Die Matrixkomponenten werden in Gramm pro Dosierformeinheit und in Gewichtsprozent ange-
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geben. Die unten aufgeführten homogenen festen Dosierformen wurden im Spritzgußverfahren auf einer "Air Cylinder Honajector"-Maschine, Modell 1116 AC, wie oben beschrieben, in im wesentlichen runder oder ovaler Form hergestellt; der Kolbendurchmesser betrug 17,5 mm, das maximale Spritzvolumen 18 g.
Beispiele
(1) Diphenhydramin - Antihistaminicum
(a) Komponenten: 0 ,050 g 2 I"
Diphenhydramin-hydrochlorid 1 ,419 g 62 ,2
MB-Gelatine (Bloora-Wert 194) 0 ,653 g 28 ,6
Glycerin ,8
Wasser 0,145 g 6,4
(b) Herstellung:
Glycerin und Gelatine werden gemischt. Das in Wasser gelöste Diphenhydramin wird eingerührt, bis zur Bildung eines gleichmäßigen Granulats wird gemischt,
Gespritzt wird bei ca. 82,2 - 93,3 0C mit einem
2 Leitungsdruck von ca. 5,6 kg/cm « Spritzdruck kg/cm .
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(2) Phenolphthalein - Laxans
(a) Komponenten: 0,097 g I
Phenolphthalein 1,387 g 4,3
MB-Gelatine (Bloom-Wert 194) 0,638 g 61,2
Glycerin 0,145 g 28,1
Wasser 6,4
(b) Herstellung:
Phenolphthalein und Gelatine werden trocken gemischt, das Glycerin wird eingemischt und Wasser hinzugegeben. Gemischt wird bis zur Bildung eines gleichmäßigen Granulats. Gespritzt wird bei ca. 82,2 - 93,3 0C. mit einem Leitungsdruck von ca. 5,6 kg/cm und einem Spritzdruck von. 190 kg/cm .
(3) Atemverbesserungsmittel
(a) Komponenten: 0,0100 g !
Pfefferminz-Spearmint-Aroma 1,1670 g 0,44
MB-Gelatine (Bloom-Wert 194) 0,7690 g 51,50
Glycerin 0,2920 g 33,90
Wasser 0,0014 g 12,90
FD&C-Rot#2 0,0272 g 0,06
Saccharin, Na-SaIz 1,20
(b) Herstellung:
Glycerin und Gelatine werden gemischt. Aroma, Farbstoff, Saccharin und Wasser werden vereint und bis zur Bildung eines gleichmäßigen Granulats eingemischt. Gespritzt wird bei ca. 82,2 - 93,3 0C mit
2 einem Leitungsdruck von ca. 5,6 kg/cm und einem
2
Spritzdruck von 190 kg/cm .
- 14 309843/1196
(4) Diphenhydramin - Antihistaminicum-Schlafmittel
(a) Komponenten: -0,0500 g I
Diphenhydramin-hydrochlorid 2,6
Polyvinylpyrrolidon (GAF Plas- 1,4865 g
done K-29-32) 0,1940 g 76,6
Glycerin 0,1940 g 10,0
Wasser 0,0155 g 10,0
Ammoniumpersulfat 0,8
(b) Herstellung: -
Polyvinylpyrrolidon, Ammoniumpersulfat und die Droge werden trocken vorgemischt, während des Weitermischens werden Glycerin und Wasser aufgesprüht. Es wird bei ca. 93,3 - 107,2 0C mit einem
2 Leitungsdruck von ca. 5,6 kg/cm verspritzt.
Spritzdruck: 190 kg/cm2.
(5) Ephedrin-sulfat - kongestionsveminderndes Mittel
(a) Komponenten: I Ephedrin-sulfat 0,0250g 1,27
Polyvinylalkohol, mittel (du
Pont Elvanol Grade 52-22, 21-25 cP, 4lige Lösung bei 20 C, bestimmt nach der Höpplerschen Kugelfallmethode)
Glycerin
Wasser
FDS C- Bl au #1
(b) Herstellung:
Droge, Farbstoff, Glycerin und Wasser werden vereint rasch dem Polyvinylalkohol zugefügt. Es wird bis zur Bildung eines gleichförmigen Granulats ge-
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309849/119 5
0,5648 g g 28,67
1,0835 g g 55,00
0,295518 15,00
0,001182 0,06
mischt. Bei ca. 107,2 0C wird mit einem Leitungs-
2
druck von ca. 5,6 kg/cm verspritzt. Spritzdruck:
190 kg/cm2.
(6) Chloralhydrat - Sedativum und Schlafmittel
(a) Komponenten: 0,6950 , %
Chloralhydrat 0,3470 g 55,600
Polyvinylalkohol, mittel
(du Pont Elvanol Grade 52-22,
21-25 cP, 4Uge Lösung bei
20 0C, bestimmt nach der Höpp-
lerschen Kugelfallmethode)		 0,0330 g 27,760
Glycerin 0,1747 g 2,640
Wasser 0,0003 g 13,976
FDSC-GeIb^S g 0,024
(b) Herstellung:
Polyvinylalkohol und Chloralhydrat werden trocken vorgemischt, sodann werden Wasser, Glycerin und Farbstoff rasch eingemischt. Das Mischen wird bis zur Bildung eines gleichmäßigen Granulats fortgesetzt. Verspritzt wird bei ca. 65,6 0C mit einem
Leitungsdruck von ca. 5,6 - 6,3 kg/cm . Spritzdruck: 190 - 210 kg/cm2.
(7) Chloralhydrat - Sedativum und Schlafmittel
(a) Komponenten: %
Chloralhydrat 0,6840 g 55,6
Polyvinylalkohol, niedrig
(du Pont, Elvanol Grade 57-05,
3,5-5,0 cP, 4lige Lösung bei
ca. 20 0C, bestimmt nach der
Höpplerschen KugeIfalImethode) 0,4476 g 36,4
Wasser 0,09884 g 8,0
3038/49/ 1 19b - 16 -
(b) Herstellung:
Polyvinylalkohol und Chloralhydrat werden zunächst trocken gemischt, während des weiteren Mischens wird Wasser aufgesprüht. Das Mischen wird bis zur Bildung eines gleichmäßigen"Granulats fortgesetzt. Verspritzt wird bei ca. 51,7 - 65,6 C mit einem
2 * Leitungsdruck von ca. 5,6 kg/cm . Spritzdruck;
190 kg/cm2. .
(8) d-Methorphan-hydrobromid - Hustenmittel
(a) Komponenten: I
d-Methorphan-hydrobromid
(1 Öliges Adsorbat) 0,1500 g 13,44
Maisstärke (Amylomaize V Pearl
Starch der American, Maize Pro-
ducts Co.) 0 ,3860 g 34 ,62
Wasser 0 ,2776 S 24 ,90
Polyacrylsäure (Acrysol A-5 der
Rohm & Haas Co., 20 cP, Siige
Lösung, Brookfield-Viskosimeter)
0		 ,2230 g 20 ,00
Carboxyviny!polymerisat (Carbo-
pol 934 der B. F. Goodrich
Chem. Co.) 0		 ,0780 g 7 ,00
FD&C-Gelbf'S 0 ,0004 g 0 ,04
(b) Herstellung:
Stärke, das Carboxyviny!polymerisat und d-Methorphan-HBr werden im Pulverzustand gemischt. Polyacrylsäure , und Farbstoff werden in Wasser gelöst und rasch zum Pulvergemisch gegeben. Bis zur Bildung eines gleichmäßigen Granulats oder Teigs wird gemischt. Verspützt wird bei ca, 65,6 0C und einem Leitungsdruck
2 2
von ca* 5,6 kg/cm . Spritzdruck: 190 kg/cm .
309849/Ί 19 5
(9) Isoproterenol-hydrochlorid - Mittel zur Bronchialerweiterung
(a) Komponenten: 0,0100 g I
Isoproterenol-hydrochlorid 0,9400 g 1,01
Hydroxypropylcellulose
(Klucel GF der Hercules Pwd.Co,
Viskosität. 100-400 cP bei 25°C
in 2liger Lösung, Brookfield-
Viskosimeter)		 0,0399 g 94,95
Wasser 0,0001 g 4,03
FDSC-Rot# 3 0,01
(b) Herstellung:
Während des Mischens von Hydroxypropylcellulose und Isoproterenol-hydrochlorid werden Wasser + Farbstoff aufgesprüht. Verspritzt wird bei ca. 176,7 0C
mit einem Leitungsdruck von ca. 5,6; kg/cm . Spritzdruck: 190 kg/cm .
(10) Dimenhydrinat - Mittel gegen Reisekrankheiten
(a) Komponenten: %
Dimenhydrinat 0,0500 g 5,05
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel HG-60 der Dow Chem. Co., Viskosität 50 cP in 2liger Lösung)
Propylenglykol Wasser
FDiC-Violett
0,5700 g 57 ,60
0,3300 g 33 ,30
0,0399 g 4 ,03
0,0001 g 0 ♦01
(b) Herstellung:
Methocel und Dimenhydrinat werden vorgemischt, Propylenglykol, Wasser und Farbstoff in das Gemisch eingemischt. Das Mischen wird bis zur Bildung eines gleichförmigen Granulats fortgesetzt· Verspritzt
309849/1195 " 18 "^
wird bei ca, 162,8 0C und einem Leitungsdruck
2 2
von ca. 5,95 kg/cm ♦ Spritzdruck: 203 kg/cm .
(11) Chlorphenamin-maleat - Antihistaminicum
(a) Komponenten: 0,0040 g I
Chlorphenamin-maleat 0,40
Pektin (Sunkist, Citrus NF, 0,4615 g
rein, MW - 150000-300000) 0,3846 g 46,00
Glycerin 0,1538 S 38,30
Wasser 0,0001 g 15,30
FD&C-Rot#2 0,01
(b) Herstellung:
Glycerin, Farbstoff und Wasser werden in das Gemisch aus Pektin und Chlorphenamin-maleat eingemischt. Das Mischen wird bis zur Bildung eines gleichförmigen Granulats fortgesetzt. Verspritzt wird bei ca. 148,9 C
mit einem Leitungsdruck von ca. 5,95 kg/cm . Spritzdruck: 202,6 kg/cm2.
(12) Phenolphthalein - Laxans "'
(a) Komponenten: %
Phenolphthalein 0,097 g 9,7
Polyäthylenoxyd (Polyox WSR-
N-750 der Union Carbide, MW=
300000, Viskosität 550 - 900 cP bei
25 0C in Sliger Lösung) . 0,863 g 86,3
Wasser 0,040 g 4,0
(b) Herstellung:
Auf ein Gemisch von Phenolphthalein und Polyäthylenoxyd wird Wasser aufgesprüht, das Mischen wird bis zur Bildung eines gleichförmigen Granulats fortgesetzt. Verspritzt wird bei ca. 93,3 °C und einem Leitungsdruck von 5,95 kg/cm . Spritzdruck:
202.6 kg/cm .
- 19 -
3 09849/1195·
-49-
(13) Dimenhydirat - Mittel gegen Reisekrankheiten
(a) Komponenten: 0,0500 g %
Dimenhydrinat 0,5300 g 5,00
Proraine R (Central Soya, Iso
elektrisch isoliertes Soja
protein, pH 4,6)		 0,3700 53,00
Glycerin 0,0496 g 37,00
Wasser 0,0004 g 4,96
FDSC-Blau #1 0,04
(b) Herstellung:
In das Gemisch von Dimenhydrinat und Promine R wird die Lösung des Farbstoffs in Wasser bis zur Bildung eines gleichförmigen Granulats eingemischt, Verspritzt wird bei ca. 204,4 0C mit einem Lei-
2 tungsdruck von ca. 5,95 kg/cm . Spritzdruck:
202,6 kg/cm2.
(14) Chlorphenamin-maleat - Antihistaminicum
(a) Komponenten: 0,0040 g I
Chlorphenamin-maleat 0,32
Gummi arabicum-Pulver, USP 0,9375 g
(Sargent-Welch, MW-24OOOO) 0,2500 g 75,00
Glycerin 0,0580 g 20,00
Wasser 0,0005 g 4,64
FD&C-Blau#1 0,04
(b) Herstellung:
Gummi arabicum und Chlorphenamin-maleat werden vorgemischt, nach Einmischung von Glycerin, Farbstoff und Wasser wird das Mischen bis zur Bildung eines
- 20 -
3 0 9 S 4 9 / 1 1 9 b
gleichförmigen Granulats fortgesetzt. Verspritzt wird bei ca. 121,1 GC und einem Leitungsdruck von 5,95 kg/cm2. Spritzdruck: 202,6 kg/cm2.
(15) Chlorphenamin-maleat - Antihistaminicum
(a) Komponenten: 0,0040 g %
Chlorphenamin-maleat 0,32
Chondrus, N.F. (Irisches Moos 0,7142 g
der S. B. Penick & Co.) 0,478-8 g 56,68
Glycerin 0,0630 g 38 ,00
Wasser 5,00
(b) Herstellung:
Chondrus und Chlorphenamin-maleat werden in einem Hobart-Mischer trocken vorgemischt, Glycerin und Wasser werden eingemischt und das Mischen bis zur Bildung eines gleichmäßigen Granulats oder Teigs
fortgesetzt. Verspritzt wird bei 135 - 148,9 °C
2 und einem Leitungsdruck von 5,95 kg/cm . Spritz-
?
druck: 202,6 kg/cm.
Obgleich der Mechanismus nicht völlig geklärt ist, und wir uns bezüglich der theoretischen Grundlagen nicht festlegen möchten, hat es den Anschein, daß innerhalb des makromolekularen Gelgerüstträgers ein Feuchtigkeitsgleichgewicht besteht. Ganz überraschend wurde gefunden, daß die Dosierformen gemäß dem System ,der Erfindung weder klebrig werden noch austrocknen und brüchig werden, wenn sie unter normalen ,Bedingungen für Perioden in der Größenordnung von 6-7 Monaten gelagert wurden. Von ihrem Zustand nach dieser Zeit läßt sich nach unseren Erfahrungen eine Lebensdauer von 3-4 Jahren extrapolieren. Da die konfektionierten Dosierformen gleichförmig, homogen und starr sind, besteht keine
- 21 - ' 30 98 49/119b
Gefahr in bezug auf Auslaufen, Rissigwerden, Lochbildung, Bruch und Deformation, wie bei Weichgelatinekapseln mit ölhaltigem Träger. Die ausgedehnte Stabilität der Einheiten überrascht völlig, wenn man die extrem große Affinität der Gelatine zu Wasser und die Erfahrungen mit den bisher eingesetzten wasserhaltigen Zusammensetzungen betrachtet. Darüber hinaus ermöglichen die erfindungsgemäßen Dosierformen wegen ihres relativ hohen Wassergehalts und wegen des Fehlens eines inhibierenden ölträgers selbst im gealterten Zustand eine rasche Wirkung der aktiven Bestandteile. Dies ist darauf zurückzuführen, daß der Wassergehalt sich im Gleichgewicht befindet und mit Werten zwischen 5 und 20 I relativ hoch ist.
- Ansprüche - 22 -
309849/119b

Claims (20)

Patentansprüche
1. Dosierform für aktive chemische Verbindungen, insbesondere Pharmazeutika, Medikamente, Nahrungsmittel und Kosmetika, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Stück besteht und durch und durch aus einem hochstabilen nicht ölhaltigen Träger aufgebaut ist, der aus einer makromolekularen Gelgerüstmatrix-Struktur besteht, in deren Zwischenplätzen ein aus einem aktiven Bestandteil und 4 - 50 Gew.I Wasser bestehendes wäßriges System in völlig homogener Verteilung eingebaut ist.
2. Dosierform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige System aus wäßrigen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen eines aktiven Bestandteils oder ihren Ge- , mischen besteht.
3. Dosierform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil in dem wäßrigen System gelöst ist.
4. Dosierform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil in Form einer Emulsion in dem wäßrigen System vorliegt.
5. Dosierform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil in Form einer Suspension in dem wäßrigen System vorliegt.
- 23 -
309849/1195
6. Dosierform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare Gelgerüstmatrix aus wasserlöslichen Polypeptiden, Polysacchariden, zur Einnahme geeigneten synthetischen Polymeren oder ihren Gemischen besteht.
7. Dosierform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen Polypeptide aus Gelatine, Kasein, Kollagen, Albumin, Sojaprotein oder ihren Gemischen bestehen.
8. Dosierform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen Polysaccharide aus der Gruppe bestehend aus Pektin, Agar, Gummi arabicum, Karaya, Traganth, Irischem Moos (Chondrus), Alginen, Alginaten, Guaran, Isländischem Moos, modifizierter Stärke und Gemischen davon ausgewählt sind.
9. Dosierform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen zum Einnehmen geeigneten synthetischen Polymeren aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcellulosesulfat, Polyacrylsäure, vernetzter Polyacrylsäure, Polyäthylenmaleinsäureanhydrid, Polyvinylalkohol und Gemischen davon ausgewählt sind.
10. Dosierform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche makromolekulare Gelgerüstmatrix aus Gelatine besteht.
- 24 -
3098 A 9/1191»
11. Dosierform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die makromolekulare Gelgerüstmatrix aus Gelatine mit niedrigem Bloom-Wert besteht.
12. Dosierform nach Anspruch Ti, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Bloom-Wert zwischen 0 bis 40 besitzt.
13. Dosierform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche makromolekulare Gelgerüstmatrix-Struktur aus einem starren Gelsystem besteht, das etwa 5 bis 20 I Wasser enthält.
14. Dosierform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil aus der Gruppe bestehend aus Pharmazeutika, chemischen Verbindungen,' Nahrungsmitteln oder Nahrungsmittelzusätzen oder Gemischen davon gewählt ist.
15. Verfahren zur Herstellung einer Dosierform nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet s daß man eine fließfähige Schmelze einer wasserlöslichen makromolekularen Gelgerüst-Struktur, die einen aktiven Bestandteil und 4 - 50 I Wasser enthält, bildet, die Schmelze in aus einem Stück bestehende Dosierformen verformt, abkühlt, und die Dosierformen zu; einem stabilen System mit 5 bis 20 % Wasser trocknet, wonach die Struktur ein inneres Feuchtigkeitsgleichgewicht aufweist, wodurch beim Altern der Dosierform Defekte wie Verkleben, Brüchigkeit, Weichwerden und Runzelbildung vermieden werden.
- 25 -
.309 8 49/119S
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Schmelze eine Viskosität zwischen 6200 cP und 254000 cP hat.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man pulverförmige, schuppenförmige oder stückenförmige makromolekulare Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wasserlöslichen Polypeptiden, Polysacchariden, zum Einnehmen geeigneten synthetischen Polymeren und Mischungen davon, mit Wasser unter geringer Scherwirkung verrührt, zu dem Gemisch aus makromolekularer Substanz und Wasser den aktiven Bestandteil in Form einer wäßrigen Dispersion, wäßrigen Suspension, wäßrigen Lösung oder Gemischen davon gibt, und die Luft aus dem Gemisch durch Vakuumentgasung entfernt. ;
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polypeptide aus der Gruppe bestehend aus Gelatine, Kasein, Kollagen, Albumin, Sojaprotein, Sojapepton und Gemischen davon, die Polysaccharide aus der Gruppe bestehend aus Pektin, Agar, Gummi arabicum, Traganth, Irischem Moos (Chondrus), Alginen, Alginaten, Guaran, Isländischem Moos, modifizierten Stärken und Gemischen davon, und die synthetischen Polymeren aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcellulosesulfat, Polyacrylsäure, vernetzter Polyacrylsäure, Polyäthylenmaleinsäureanhydrid, Polyvinylalkohol und Gemischen davon auswählt.
- 26 -
309849/ 1195
19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet 3 daß die Ve rformungsstufe die Extrusion in Formen einschließt, die die endgültige Formgebung'der Dosierform bewirken.
20. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verformungsstufe zur endgültigen Formgebung der Dosierform das Spritzgußverfahren umfaßt.
098497119b
DE2316242A 1972-04-03 1973-03-31 Dosierform fuer aktive chemische verbindungen, insbesondere pharmazeutika, medikamente, nahrungsmittel und kosmetika, und verfahren zu ihrer herstellung Pending DE2316242A1 (de)

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