DE60319355T3 - Kaubare weichkapsel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf eine kaubare Matrixzusammensetzung. Die Erfindung bezieht sich auch auf kaubare Weichkapseln und ein Verfahren zu deren Herstellung und insbesondere auf kaubare Weichkapseln mit einer steuerbaren kaubaren Konsistenz.
  • HINTERGRUND
  • Kaubare Dosierungsformen werden als Feststoffe, wie beispielsweise kaubare Tabletten, oder als elastische halbfeste Stoffe, wie beispielsweise Kaugummis, geformte Gele oder kaubare Weichkapseln hergestellt. Während elastische halbfeste Formen ein besseres Mundgefühl und bessere Kundenakzeptanz bereitstellen, haben kaubare Weichkapseln den weiteren Vorteil, dass sie vollständig einnehmbar sind und genaue Mengen an aktiven Inhaltsstoffen austragen können.
  • Weichkapseln, die aus einer eine Füllung einkapselnden Hülle oder einer Matrix ausgebildet sind, sind ein Typ von Dosierungsform, der allgemein zum peroralen Verabreichen eines Medikaments, eines Vitamins, einer Nahrungsergänzung oder anderen Materials verwendet wird. Bestimmte Typen dieser Weichkapseln sind dazu vorgesehen, vom Verwender gekaut zu werden. Kaubare Weichkapseln oder kaubare Weichgele werden traditionell so ausgebildet, dass der Verwender auf der Kapsel kaut, um die Füllung in den Mund freizusetzen, anstatt die Kapsel mit der noch innerhalb der Hülle eingekapselten Füllung herunter zu schlucken. Kaubare Kapseln sind insbesondere zum Verabreichen von Analgetika, Vitaminen, Mineralien und Schnupfengegenmitteln geeignet. Nachdem die Füllung freigesetzt wurde, kaut der Benutzer die aufgebrochene Hülle, bis sie teilweise oder vollständig zerkleinert ist. Alternativ kann die Hülle ein Kaugummigrundmaterial umfassen, das nicht zum Herunterschlucken bestimmt ist.
  • Obwohl kaubare Weichkapseln ein effektives Dosierungssystem bereitstellen, ist die Benutzerakzeptanz durch die organoleptischen Eigenschaften der Kapseln begrenzt geblieben, die manchmal als leder- oder gummiartig kritisiert werden, sowie die Schwierigkeiten, denen einige Benutzer beim Konsumieren der aufgebrochenen Hüllen begegnen, nachdem die Füllungen freigesetzt wurden. Aktuelle Weichkapseln teilen den Nachteil, dass sie hinsichtlich der Textur und des Mundgefühls einen unterscheidbaren Unterschied zwischen der Hülle und der Füllung aufweisen. Zusätzlich neigen sie dazu, mit der Zeit härter zu werden. Das Ziel dieser Erfindung ist es, sich mit diesen Punkten und Einschränkungen zu beschäftigen.
  • Die FR-2,535,608 beschreibt Kapseln, die Xylitol, Zitronensäure und Gelatine aufweisen. Das Xylitol ist an der Oberfläche der Kapsel enthalten, was es ermöglicht, dass es im Mund einer Person leicht von der Kapsel abgelutscht wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist allgemein auf eine Weichkapsel gerichtet, die als Dosisaustragsystem geeignet ist. Die Weichkapsel entwickelt, wenn sie als orale Dosierungsform verwendet wird, eine Konsistenz, Textur und andere organoleptische Eigenschaften, die für eine kaubare Kapsel als wünschenswert herausgefunden wurden. Die Kapsel, die zum Kauen geeignet ist, umfasst allgemein ein gelformendes Polymer, einen Plastifizierer, einen Polymermodifizierer und Wasser. Die Kapsel umfasst auch einen aktiven Inhaltsstoff, der an den Benutzer auszutragen ist, und enthält optional Geschmacksstoffe, Süßmittel und/oder ein Geschmack-maskierendes Mittel.
  • Die Weichkapsel umfasst eine Matrix, die in einer Hülle eingekapselt ist. Die Matrix ist aus einem gelformenden Polymer, einem ersten Plastifizierer, Wasser und einem Polymermodifizierer ausgebildet. Die Hülle ist aus einem zweiten gelformenden Polymer und einem zweiten Plastifizierer ausgebildet. Der aktive Inhaltsstoff kann innerhalb der Matrix enthalten sein. Eines oder beide des ersten und des zweiten gelformenden Polymers können eine Gelatine sein, die einen Bloom-Wert in einem vorgegebenen Bereich entwickelt.
  • In einer speziellen Ausführungsform umfasst die Matrix eine Gelatine, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 250 entwickelt. Die Hülle umfasst eine Gelatine, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 80 bis ungefähr 250 entwickelt.
  • In einer anderen Ausführungsform weist die Weichkapsel eine Matrix auf, die aus einer Gelatine ausgebildet ist, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 80 entwickelt, und eine Hülle, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 100 bis ungefähr 150 entwickelt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die Matrix eine Gelatine, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 20 bis ungefähr 250 entwickelt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die Matrix eine Gelatine, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 40 bis ungefähr 80 entwickelt.
  • Der zum Ausbilden der Matrix der Weichkapsel der vorliegenden Erfindung verwendete Polymermodifizierer umfasst allgemein eine Carbonsäure. In einer Ausführungsform ist der zum Ausbilden der Matrix der Weichkapsel verwendete Polymermodifizierer aus Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glykolsäure und Kombinationen davon ausgewählt.
  • Der zum Ausbilden der Matrix und/oder der Hülle der Weichkapsel verwendete Plastifizierer kann ein Polyol umfassen. In einer andern speziellen Ausführungsform ist die Weichkapsel unter Verwendung eines Plastifizierers ausgebildet, der aus Glycerol, Sorbitol, Maltit, Xylitol und Kombinationen davon ausgewählt ist.
  • Ein Verfahren zum Herstellen einer Weichkapsel wird von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Das Verfahren schließt allgemein den Schritt des Kombinierens eines gelformenden Polymers mit einem Polymermodifizierer, das Inkubieren des mit dem Polymermodifizierer kombinierten gelformenden Polymers, um eine Matrix auszubilden; und das Einkapsel der Matrix, um eine kaubare Weichkapsel auszubilden, ein.
  • In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren zum Ausbilden einer kaubaren Weichkapsel zum Verabreichen einer oralen Dosis eines aktiven Inhaltsstoffs die Schritte: Zusammenmischen einer Gelatine, eines Plastifizierer, eines Polymermodifizierers und von Wasser, um eine Matrix auszubilden, Inkubieren der Matrix, Kühlen der Matrix und Einkapseln der Matrix in eine Hülle. In dieser Ausführungsform entwickelt die Gelatine einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 250, und der Plastifizierer umfasst ein Polyol. Außerdem umfasst der Polymermodifizierer eine Carbonsäure, und die Hülle umfasst einen Plastifizierer und eine Gelatine, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 80 bis ungefähr 250 entwickelt.
  • Diese und andere Ausführungsformen und Vorteile werden von der vorliegenden Erfindung in Erwägung gezogen, die unten detailliert dargelegt ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Diese Erfindung stellt eine kaubare Weichkapsel gemäß Patentanspruch 1 und ein Verfahren zur Ausbildung derselben gemäß Patentanspruch 21 bereit. Die kaubare Weichgelzusammensetzung minimiert oder reduziert die traditionellen Verwenderbeschwerden bezüglich eines bemerkten wesentlichen Unterschieds in der Textur zwischen der Matrix und der Kapselschale oder -hülle, die ein Resultat der aktuellen Technologie ist. Deshalb beschreibt diese Erfindung kaubare Weichgelzusammensetzungen mit homogenem, steuerbarem Mundgefühl der gesamten Kapsel.
  • Das Weichgel wird aus einer hydrophilen Matrix ausgebildet, die ein gelformendes Polymer und Oligomere oder Hydrolysate in der Anwesenheit eines Polymermodifizierers aufweist, der die Textur, Viskosität und den Schmelzpunkt der Matrix steuern kann. Zusätzlich weist die Hülle einen Polymermodifizierer zusammen mit der gelfomenden Polymerzusammensetzung und dem Plastifizierer auf. Solch eine Kombination hat den Vorteil, eine stabile Zusammensetzung bereitzustellen, wobei aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit zwischen der Schale und der Matrix ein Massenübertrag zwischen der Schale und der Matrix reduziert ist.
  • Hier wird eine Weichkapsel dargelegt, die organoleptische Eigenschaften entwickelt, welche zur Verwendung als kaubare Dosierungsform zum Austragen von Therapeutika, Diagnostika und/oder Diätmitteln geeignet sind. Die organoleptischen Eigenschaften der Weichkapsel, wie beispielsweise Textur und Kaubarkeit, sind durch den Polymermodifizierer verbessert, der in der Kapselformulierung enthalten ist. Zusätzlich verbessert der Polymermodifizierer die physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften der gelformenden Polymere, die verwendet werden, um die Kapselmatrix und/oder -hülle auszubilden, wodurch das Verarbeiten der Weichkapsel erleichtert wird. Die Weichkapseln umfassen allgemein eine hydrophile, wasserlösliche Matrix, die einen oder mehrere aktive Inhaltsstoffe umfasst und die in einer hydrophilen, wasserlöslichen Hülle eingekapselt ist. Die Matrix und die Hülle sind allgemein aus ähnlichen Materialien ausgebildet, obwohl Variationen bei ihren Zusammensetzungen von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden.
  • So wie sie hier verwendet werden, beziehen sich die Begriffe ”gelformendes Polymer” und ”gelformende Zusammensetzung” auf jegliches natürliche oder synthetische polymere Material oder partielle Hydrolysat eines Polymers, das ein Gel ausbilden kann, wenn es in geeigneter Weise in Wasser oder wässrigem Medium aufgelöst oder dispergiert wird. Beispiele für gelformende Zusammensetzungen umfassen Proteine, wie beispielsweise unterschiedliche Gelatinetypen aus unterschiedlichen Quellen. Konkrete Beispiel sind saure und hellgrüne Rinderknochengelatine, Schweineknochengelatine, Schweinehautgelatine, Rinderhautgelatine und Fischgelatine. Andere Beispiele für gelformende Zusammensetzungen sind von Polysaccharidnatur. Konkrete Beispiele sind Natrium- und Kalziumalginat, natürliche und modifizierte Stärke und Stärkehydrolysate, Pektine und Amylopektine und Zellulosederivate, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose und Carboxymethylzellulose, und Salze davon. Eine gelformende Zusammensetzung kann ein hydrophiles Polymer sein, allein oder in Kombination mit seinen Bauelementen, seinen Oligomeren oder seinem Hydrolysat. So wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, ist der Begriff ”aktiver Inhaltsstoff” dazu vorgesehen, therapeutische, diagnostische oder Nährmittel zu umfassen, wie beispielsweise Medikamente, Vitamine, Mineralien, Fruchtextrakte, Kräuter und andere einkapselbare Materialien, die für eine lokale Wirkung im Mund oder dem Magen-Darm-Trakt oder für systemische Wirkung oder Kombinationen davon vorgesehen sind, welche von Fachleuten so verstanden werden, dass sie die gewünschte Wirkung unterstützen. Beispiele für aktive Inhaltsstoffe, die bei dieser Anwendung nützlich sind, sind: Antiasthmaarzneimittel, wie beispielsweise Salbutamol, Theophyllin, Antiepilepsiearzneimittel, wie beispielsweise Phenytoin; Analgetika, wie beispielsweise Paracetamol, Naproxen, Ibuprofen, Aspirin, Meloxicam und Celecoxib, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (nonsteroidal anti-inflammatory drugs = NSAID), Beta-Lactam-Antibiotika, wie beispielsweise Ammoxycillin, makrolide Antibiotika, wie beispielsweise Azythromycin und Clarythromycin, Mineralinergänzungsmittel, wie beispielsweise Eisen-, Kalium, Kalzium- und Magnesiumergänzungsmittel und Salze davon, und Vitamine, wie beispielsweise Vitamin C, B-Komplex, A, E, K und D; und andere Nahrungsergänzungsmittel.
  • So wie hier verwendet bezieht sich ”Polymermodifizierer” auf eine pharmazeutisch akzeptable Verbindung, die unter geeigneten Prozessbedingungen die Fähigkeit hat, eine oder mehrere physikalische und/oder chemische Eigenschaften von einem oder mehreren der gelformenden Polymere zu verändern, wie sie hier zur Verwendung in Weichkapselformulierungen beschrieben oder allgemein bekannt sind, um die Funktionseigenschaften der Kapselformulierung während des Verarbeitens und/oder die Funktionseigenschaften und/oder physikalischen Eigenschaften des fertigen Kapselprodukts zu verbessern.
  • Der Polymermodifizierer der vorliegenden Erfindung ist in der Weichkapsel der vorliegenden Erfindung enthalten, um eine oder mehrere physikalische und/oder chemische Eigenschaften der gelformenden Polymere zu verändern, die in den Kapselformulierungen enthalten sind. Als Beispiel kann der Polymermodifizierer den Schmelzpunkt des gelformenden Polymers in der Matrixformulierung reduzieren. Mit reduziertem Schmelzpunkt ist weniger Wärme erforderlich, um das gelformende Polymer in einen flüssigen Zustand zu überführen, wodurch die Energiekosten und die Zeit, die erforderlich sind, um die Formulierung zu verarbeiten, reduziert sind und der Einschluss von wärmeempfindlichen Arzneien oder Mitteln erlaubt wird.
  • Zusätzlich zu einer möglichen Reduzierung des Schmelzpunkts des gelformenden Polymers kann der Polymermodifizierer die Viskosität einer oder mehrerer der gelformenden Zusammensetzungen reduzieren, die in der Kapselformulierung gefunden werden, wodurch eine Formulierung bereitgestellt wird, die während des Verarbeitens leichter fließt (eine ”fließfähige” Zusammensetzung). Erneut kann die Kapselherstellung durch solch eine Veränderung erleichtert werden. Der Gelmodifizierer kann auch Gelhärtung aufgrund von Gellagerung verhindern und die Zersetzung und Auflösung des kaubaren Produkts im Mund verbessern.
  • Ein drittes illustratives Beispiel des Effekts, den der Polymermodifizierer haben kann, ist eine Reduzierung des Molekulargewichts eines oder mehrerer gelformender Polymere der Kapselformulierung. Solch eine Reduzierung neigt auch dazu, andere physikalische Eigenschaften der geformenden Polymere zu beeinflussen, sowohl während der Kapselproduktion als auch bei dem fertigen Kapselprodukt.
  • Der Polymermodifizierer der vorliegenden Erfindung kann auch die Textur oder die Kaubarkeit des fertigen Kapselprodukts verbessern. Die Kapseltextur kann dazu neigen, weniger ”lederartig” zu sein als sie es in der Abwesenheit des Polymermodifizierers wäre, wodurch ein besser azeptables Mundgefühl für den Kapselbenutzer bereitgestellt wird.
  • Obwohl hier diese speziellen Beispiele dargelegt werden, die den möglichen Einfluss beschreiben, den der Polymermodifizierer auf die Kapselformulierung und das fertige Kapselprodukt hat, werden diese Beispiel zum Zwecke der Illustration gegeben und nicht dazu, den Bereich der vorliegenden Erfindung zu beschränken. Diese speziellen positiven Effekte müssen nicht auftreten, damit eine Kapselformulierung in den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt. Tatsächlich können diese und/oder andere Effekte durch den Einschluss eines Polymermodifizierers in eine Kapselformulierung realisiert werden, wodurch eine Weichkapsel bereitgestellt wird, die zum Kauen akzeptabel ist.
  • Weichgelkapseln werden allgemein durch einen Rotationsformprozess hergestellt, wie er von J. P. Stanley in ”The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,” L. Lachman, (Lektor), Lea und Febiger (Herausgeber), Philadelphia (1976) dargelegt ist, was durch Bezugnahme eingeschlossen wird, als wenn es hier vollständig dargelegt wäre. Bei dem Verfahren der Erfindung wird eine geschmolzene Masse aus gelformendem Polymer, wie zum Beispiel eine Gelatineformulierung, aus einem Vorrat auf Trommeln überführt, um zwei beabstandete Bögen oder Bänder aus Gelatine in einem halbgeschmolzenen Zustand auszubilden. Diese Bänder werden um Walzen herumgeführt und unter einem zulaufenden Winkel in dem Walzenspalt eines Paars von Formwalzen zusammengebracht, die einander gegenüberliegende Formvertiefungen aufweisen. Eine Matrix, die einen aktiven Inhaltsstoff, der einzukapseln ist, enthält, wird dem keilförmigen Verbindungspunkt der Bänder zugeführt.
  • Die Gelatinebänder werden zwischen den Formen kontinuierlich gefördert, wobei Anteile der Matrix innerhalb der Formvertiefungen zwischen den Bögen gefangen werden. Die Bögen werden dann zusammengepresst und um jede Form herum umgetrennt, so dass einander gegenüberliegende Kanten der Bögen zusammenfließen, um eine durchgehende Gelatinehülle um das gefangene Medikament herum auszubilden. Der Anteil der Gelatinebögen, der von den Segmenten abgetrennt wird, die die Kapseln ausbilden, kann dann zum Recyceln gesammelt werden. Die sehr weichen Kapseln werden dann getrocknet, um die Beständigkeit der Hülle zu erhöhen, und zur späteren Verteilung und Konsumierung verpackt.
  • Die kaubaren Weichkapseln der vorliegenden Erfindung werden allgemein durch Kombinieren der gelformenden Zusammensetzung, des Polymermodifizierers, des Plastifizierers und von Wasser mit oder ohne Mischen und unter Aufrechterhalten der Wärme der Mischung in einem Bereich zwischen ungefähr 40 bis ungefähr 75°C ausgebildet. Der Matrixmischung wird es dann erlaubt, für ungefähr 4 bis ungefähr 74 Stunden zu inkubieren, während ihre Temperatur in dem Bereich von ungefähr 40 bis ungefähr 75°C gehalten wird. Die Matrixmischung wird dann auf eine Temperatur in dem Bereich von ungefähr 30 bis ungefähr 40°C abgekühlt. Die Matrixmischung wird dann eingekapselt. Die Kapseln werden dann auf eine Temperatur in dem Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 25°C luftgekühlt. Die Kapseln werden auch auf einen Wasserendgehalt des Bereichs von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Gewichtsprozent getrocknet. Der Wasserendgehalt kann auch von ungefähr 5 bis ungefähr 10 Prozent betragen. Vor dem Trocknen kann die Matrix Wasser von ungefähr 20% bis ungefähr 50% bezogen auf das Gewicht enthalten. Vor dem Trocknen kann der Wassergehalt auch von ungefähr 25% bis ungefähr 35% bezogen auf das Gewicht betragen. Aktive Inhaltsstoffe können vom Anfang des Präparierens der Gelmasse an zugesetzt werden, falls sie chemisch und physikalisch stabil sind. Nicht stabile aktive Stoffe können vorzugsweise in einem letzten Schritt vor dem Einkapseln zugegeben werden, um jegliche Möglichkeit des Abbaus zu minimieren. Die Funktionseigenschaften einer gelformenden Zusammensetzung werden teilweise durch ihre Kohäsionsfestigkeit beeinflusst, die – zumindest im Falle von Gelatine – als ”Bloom-Wert” ausgedrückt wird. Dieser Bloom-Wert wird durch Messen des Gewichts in Gramm bestimmt, das erforderlich ist, um einen Stößel von 0,5 Zoll Durchmesser 4 mm tief in ein 6,67% Gelatinegel hinein zu bewegen, das für 17 Stunden bei 10°C gehalten wurde.
  • Kaubare Weichgelkapseln sind dazu vorgesehen, sich innerhalb eines kurzen Zeitraums beim Kauen zumindest teilweise im Mund des Verwenders zu verteilen oder aufzulösen, so dass die kaubare Masse heruntergeschluckt werden kann. Deshalb sollten die Reste der Kapsel zusätzlich zu den obigen Eigenschaften dazu neigen, löslich zu sein, nachdem der aktive Inhaltsstoff freigesetzt wurde. Diese Rückstände sollten auch ein gutes ”Mundgefühl” aufweisen. So wie hier verwendet beschreibt das ”Mundgefühl” die Kaubarkeit. Das Kauen der Kapselreste sollte angenehm sein oder zumindest keine unangenehme Sensation, die in eine verschluckbare Zusammensetzung resultiert.
  • Überraschenderweise ist herausgefunden worden, dass eine Weichkapsel mit diesen wünschenswerten Eigenschaften aus einer Kapselformulierung hergestellt werden kann, die eine geeignete Menge eines Polymermodifizierers aufweist, welcher eine oder mehrere Eigenschaften der gelformenden Zusammensetzung darin modifiziert. Von einer solchen Kapselformulierung, für die unten Beispiele gegeben werden, wurde herausgefunden, dass sie kaubare Weichkapseln produziert, die ein wünschenswertes Mundgefühl und eine wünschenswerte Löslichkeit entwickeln.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Matrixformulierung der vorliegenden Erfindung vor dem Trocknen die folgenden Inhaltsstoffe in den angegebenen Prozentsätzen: Tabelle 1. Matrixformulierungen
    INHALTSSTOFF GEWICHTS-%
    Gelformende Zusammensetzung 15–80
    Polymermodifizierer 0,1–10
    Plastifizierer 5–40
    Wasser 5–30
    Aktiver Inhaltsstoff 0,01–70
    Andere Inhaltsstoffe, z. B. Geschmacksstoffe, Süßstoffe und Geschmacksmaskierer, wie sie in der Industrie bekannt sind 0,01–15
  • Das gelformende Polymer der obigen Ausführungsform kann eine Gelatine sein, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 250 entwickelt. Der Plastifizierer kann ein Polyol sein, wie zum Beispiel Glycerol, Sorbitol, Maltit, Xylitol oder Kombinationen davon.
  • Der Polymermodifizierer kann eine Mono-, Di-, oder Polycarbonsäure sein. Spezieller kann der Polymermodifizierer Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glykolsäure oder eine Kombination von zwei oder mehreren dieser Säuren sein.
  • In dieser Ausführungsform kann die Kapsel auch eine Hüllenformulierung umfassen, die (vor dem Trocknen) die folgenden Inhaltsstoffe in den angegebenen Bereichen umfasst: Tabelle 2. Hüllenformulierungen
    INHALTSSTOFF GEWICHTS-%
    Gelformende Zusammensetzung 25–55
    Plastifizierer 5–40
    Wasser 15–40
    Andere Inhaltsstoffe, z. B. Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Süßstoffe 0,1–10
  • Wie bei der Matrixformulierung kann das gelformende Polymer eine Gelatine sein. Die Gelatine kann einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 80 bis ungefähr 250 entwickeln. Der Plastifizierer dieser Hüllenformulierung kann ein Polyol sein, wie zum Beispiel ein Polyol, das auch Glycerol, Sorbitol, Maltit, Xylitol oder Kombinationen davon ausgewählt ist.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst die Matrixformulierung nach dem Trocknen die folgenden Inhaltsstoffe in den angegebenen Bereichen: Tabelle 3. Matrixformulierungen
    INHALTSSTOFF GEWICHTS-%
    Gelformende Zusammensetzung 30–70
    Polymermodifizierer 0,25–5
    Plastifizierer 10–30
    Wasser 5–15
    Aktiver Inhaltsstoff 1–25
    Andere Inhaltsstoffe 0,1–5
  • Erneut kann die Matrixformulierung eine Gelatine als das gelformende Polymer umfassen. In diesem Fall kann die Gelatine einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 80 entwickeln. In gleicher Weise kann der Plastifizierer ein Polyol sein, wie beispielsweise eines, das aus der oben dargelegten Liste ausgewählt ist. Auch der Polymermodifizierer kann erneut eine Carbonsäure sein, wie beispielsweise eine solche, die aus der obigen Liste ausgewählt ist.
  • In dieser Ausführungsform kann die Kapselformulierung auch eine Hülle umfassen, die die folgenden Inhaltsstoffe in den angegebenen Bereichen umfasst. Tabelle 4. Hüllenformulierungen nach dem Trocknen
    INHALTSSTOFF GEWICHTS-%
    Gelformende Zusammensetzung 10–70
    Plastifizierer 10–30
    Wasser 5–15
    Andere Inhaltsstoffe 0,1–10
  • Das gelformende Polymer dieser Hüllenzusammensetzung kann eine Gelatine sein, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von ungefähr 100 bis ungefähr 175 entwickelt.
  • Es wird verstanden werden, dass unterschiedliche Prozentsätze innerhalb der obigen Bereiche so gewählt werden können, dass die Summe der Prozentsätze der Hülleninhaltsstoffe gleich 100% ist. Falls zusätzliche Inhaltsstoffe verwendet werden, werden die Prozentsätze innerhalb der aufgelisteten Bereiche festgelegt, um die zusätzlichen Inhaltsstoffe aufzunehmen.
  • Im Fall einer Kapselformulierung, die sowohl eine Matrix als auch eine Hülle umfasst, kann die Matrix ein erstes gelformendes Polymer und einen ersten Plastifizierer umfassen, und die Hülle kann ein zweites gelformendes Polymer und einen zweiten Plastifizierer umfassen. Abhängig von der speziellen Formulierung können das erste und das zweite gelformende Polymer entweder identisch miteinander sein oder sich in ihren chemischen Zusammensetzungen, Bloom-Werten und/oder Mengen unterscheiden. In gleicher Weise können der erste und der zweite Plastifizierer identisch sein oder sich in ihren Zusammensetzungen und/oder Mengen unterscheiden.
  • Die kaubare Weichkapsel, die aus der obigen Mischung ausgebildet wird, besteht nach Trocknen zur Lagerung und nachfolgenden Verwendung aus den folgenden Inhaltsstoffen in den angegebenen Gewichtsanteilen: Tabelle 5. Kapselzusammensetzung nach dem Trocknen
    INHALTSSTOFF GEWICHTS-%
    Erstes gelformendes Polymer 20–80
    Zweites gelformendes Polymer 5–25
    Erster Plastifizierer 10–40
    Zweiter Plastifizierer 1–10
    Polymermodifizierer 0,5–10
    Aktiver Inhaltsstoff 0,01–70
    Andere Inhaltsstoffe 0,1–15
    Wasser 5–20
  • BEISPIELE
  • Beispiele 1–5
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung und das Testen von verschiedenen Matrixformulierungen zur akzeptablen Verwendung.
  • Gelatine, Gelatinehydrolysat und Glycerol wurden gemischt und über Nacht auf ungefähr 65°C erwärmt. Zitronensäure wurde dann zugegeben, und die Massen wurden geschmolzen und bei 20°C unter niedriger Feuchtigkeit (20–30%) getrocknet, bis der Gesamtwassergehalt ungefähr 10% erreichte. Getrocknete Proben wurden auf Härte, Wassergehalt und andere Texturanalysen getestet. Die Härte reichte von ungefähr 1 bis ungefähr 100 Gramm Kraft unter Verwendung eines Texturanalysators ausgerüstet mit einer Rundkugelsonde. Die folgenden Beispielsformulierungen werden zum Zwecke der Illustration von bestimmten Aspekten der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sind nicht vorgesehen, deren Bereich einzuschränken. Die optimalen Prozentsätze jedes Inhaltsstoffs werden von den gesamten Formulierungsinhalten und der Identität der einzelnen Inhaltsstoffe abhängen. Die Auswertung und Auswahl der am meisten wünschenswerten Formulierung liegt jedoch sicher innerhalb der Fähigkeit des Praktikers auf diesem Gebiet, nachdem er einmal mit der vorliegenden Erfindung vertraut ist.
  • Die in Tabelle 6 für jede Komponente angegebenen Werte geben die Gewichtsteile der Verbindung und die jeweils erhaltene Härte an: Tabelle 6. Matrixzusammensetzungen Beispiele 1–5
    1 2 3 4 5
    KOMPONENTE
    Gelatine 5,9 10 10 10 0
    Vollständiges Gelatinehydrolysat 5,9 10 10 10 10
    Sorbitol 14,1 10 20 0 10
    Glycerol 5,9 0 10 10 10
    Wasser
    Zitronensäure 1,4 1,0 1,0 1,0 1,0
    Härte (g) ermittelt durch Texturanalysator 4 103 7 59 1
  • Die Härte wurde nach dem Trocknen ermittelt. Die obigen Mengen sind in Gewichtsanteilen angegeben. Wasser wurde so eingestellt, dass der Wasserprozentsatz konstant war und ungefähr 28% der Masse vor dem Trocknen betrug. Ein vollständiges Gelhydrolysat ist eine hydrolysierte Gelatine, die einen Bloom-Wert von 0 aufweist (so wie hier verwendet kann der Begriff ”Hydrolysat” ein teilweises oder vollständiges Hydrolysat angeben, so wie in dem Zusammenhang angegeben ist, in dem der Begriff verwendet wird).
  • Beispiel 6 – Ein kaubare Weichkapselzusammensetzung
  • Eine kaubare Weichkapselzusammensetzung gemäß der Erfindung kann die folgende Matrix und die folgende Hülle umfassen: Tabelle 7. Kapselzusammensetzung
    MATRIXZUSAMMENSETZUNG HÜLLENZUSAMMENSETZUNG
    Glycerol 27,1 gGycerol 16,96 96
    Gelatine (Bloom-Wert 60–80) 9,03 Sorbitol 16,96
    Sorbitol 9,03 Gelatine (Bloom-Wert 100) 39,92
    Gelhydrolysat 27,1 Zitronensäure 1
    Zitronensäure 1,79 Wasser 24,95
    Sucralose 0,15 Geschmacksstoff 0,2
    Wasser (vor dem Trocknen) 25,58 Farbstoff 0,004
    Geschmacksstoff 0,2
    Farbstoff 0,004
  • Beispiel 7: Auswirkung des Polymermodifizierers auf die Matrixeigenschaften
  • Eine Gelmatrix bestehend aus 14,6% Gelatine (Boom-Wert 60–80), 14,6% Glycerin, 14,6% SORBITOL SPECIALTM (SPI Polyols, Inc. New Castle, Delaware), 40% Wasser (vor dem Trocknen) und 1,48% Zitronensäure wurde hergestellt, indem die Mischung für ungefähr 2 Stunden Wärme bei 60°C ausgesetzt wurde. Die gekochte Matrix hatte einen Schmelzpunkt von 29°C. Nach 24 Stunden Inkubation hatte dieselbe Matrix einen Schmelzpunkt von 25,3°C, und ihre Viskosität war auf 52% des Anfangswerts reduziert, wie mit einem Kegel- und Plattenrheometer (TA instruments, Leatherhead, England) gemessen wurde.
  • Beispiel 8: Matrix- und Hüllenzusammensetzung und Herstellungsverfahren
  • Eine Matrixzusammensetzung bestehend aus:
    Gelatine (Bloom-Wert 60–80) 9,68
    Gelatinehydrolysat 29,05
    Zitronensäure 1,80
    Sucralose 0,15
    Glycerin 21,28
    Wasser 25,12
    Farb- und Geschmacksstoff auf 100,00
  • Gelatine und Gelhydrolysat wurden in Wasser in der Anwesenheit des Plastifizierers bei ungefähr 60°C aufgelöst. Der Polymermodifizierer wurde ebenfalls zu der Masse zugegeben, und es wurde ihm erlaubt, die Massenstruktur durch Inkubation bei 60°C für 12 Stunden zu modifizieren. Die obige Matrixformulierung hatte eine Wasseraktivität von 0,39. Nach Inkubation wurde unter Verwendung einer Rotationsformmaschine das Einkapseln mit der folgenden Hüllengelzusammensetzung durchgeführt:
    Gelatine (Bloom-Wert 100) 39,92
    Zitronensäure 1,00
    SORBITOL SPECIALTM 19,57
    Glycerin 19,57
    Wasser 24,95
    Farbstoff 0,004
  • Die Kapseln wurden in einem Taumeltrockner getrocknet, wobei anfangs kalte Luft verwendet wurde, um die Kapselmasse zum Erstarren zu bringen und um die Schalenform zu stabilisieren.
  • Das Trocknen wurde dann unter Verwendung eines Tunneltrockners vervollständigt. Die getrockneten Kapseln hatten einen Wassergehalt von 9,8% und eine feste Textur (ein Härtepeak von 91,9 Gramm Kraft) gemessen unter Verwendung eines TA-XT2 Texturanalysators (Texture Technologies, Scarsdale, New York) unter Anwendung einer zwei Biss-Standardtexturprofilanalyse (engl.: Standard Two Bite Texture Profile Analysis) mit einer 0,25 Zoll Durchmesser Sonde bei Raumtemperatur.
  • Beispiel 9: Matrix- und Hüllenzusammensetzung und Herstellungsverfahren
  • Die Matrixzusammensetzung bestand aus:
    Gelatine (Bloom-Wert 60–80) 9,03
    Gelatinehydrolysat 27,09
    Zitronensäure 1,79
    Sucralose 0,14
    Glycerin 36,18
    Wasser 25,56
    Farb- und Geschmacksstoffe auf 100,00
  • Gelatine und Gelhydrolysat wurden in Wasser in der Anwesenheit des Plastifizierers bei ungefähr 60°C aufgelöst. Der Polymermodifizierer wurde ebenfalls zu der Masse zugegeben, und es wurde ihm erlaubt, die Massenstruktur durch Inkubation bei 60°C für 12 Stunden zu modifizieren. Nach der Inkubation wurde das Einkapseln unter Verwendung einer Rotationsformmaschine mit der folgenden Hüllengelzusammensetzung durchgeführt:
    Gelatine (Bloom-Wert 100) 39,92
    Zitronensäure 1,00
    SORBITOL SPECIALTM 19,57
    Glycerin 19,57
    Wasser 24,95
    Farbstoff 0,004
  • Die Kapseln wurden in einem Taumeltrockner getrocknet, wobei anfänglich kalte Luft verwendet wurde, um die Kapseln zum Erstarren zu bringen und um die Schalenform zu stabilisieren. Das Trocknen wurde dann unter Verwendung eines Tunneltrockners vervollständigt. Die getrockneten Kapseln hatten einen Wassergehalt von 10% und weichere Textur (ein Härtepeak von 22,7 Gramm Kraft) gemessen unter Verwendung eines TA-XT2 Texturanalysators unter Anwendung einer zwei Biss-Standardtexturprofilanalyse mit einer 0,25 Zoll Durchmesser Sonde bei Raumtemperatur.
  • Beispiel 10: Kaubare Weichkapselnmatrix, die einen aktiven Inhaltsstoff in Lösung enthält
  • Eine kaubare Weichkapselformulierung, die 6,25 mg pro Einheitsdosis des Antihistamins Diphenhydramin enthält, wurde unter Verwendung der Verfahren hergestellt, die in den Beispielen 9 und 10 erläutert sind, wobei der aktive Inhaltsstoff nach der Inkubation mit dem Polymermodifizierer in die Füllungsmatrix eingebaut wurde.
  • Die Matrix bestand aus 9% Gelatine (Bloom-Wert 60–80), 26,9% Gelatinehydrolysat, 26,9% Glycerin, 9% SORBITOL SPECIAL, 1,8% Zitronensäure, 24,7% Wasser und weniger als 1% Süßstoff, Farbstoff und Geschmacksstoff.
  • Beispiel 11: Kaubare Weichkapselnmatrix, die einen aktiven Inhaltsstoff als Suspension enthält
  • Eine kaubare Weichkapselmatrix, die 80 mg pro Dosis des analgetisch antipyretisch aktiven Mittels Paracetamol enthält, wurde unter Verwendung der Verfahren hergestellt, die in den Beispielen 9 und 10 erläutert sind, wobei der aktive Inhaltsstoff nach der Inkubation mit dem Polymermodifizierer in die Füllungsmatrix eingebaut wurde. Die Matrix bestand aus 8,1% Gelatine (Bloom-Wert 60–80), 24,4% Gelatinehydrolysat, 31,8% Glycerin, 1,6% Zitronensäure und 10,8% Paracetamol als beschichtetes Pulver.

Claims (31)

  1. Zum Kauen geeignete kaubare Weichkapsel mit: (i) einer Matrix mit: mindestens einer gelformenden Zusammensetzung, die aus Gelatine, Gelatinehydrolysaten und Kombinationen davon ausgewählt ist; mindestens einem ersten Weichmacher; mindestens einem Polymermodifizierer, der ausgewählt ist aus (a) Mono-, Di- oder Polycarbonsäuren, Salzen davon und Kombinationen davon; und (b) mindestens zwei Carbonsäuren ausgewählt aus Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glykolsäure, Salzen davon und Puffer davon; Wasser; und optional einem aktiven Inhaltsstoff; und (ii) einer Hülle, die die Matrix einkapselt und eine zweite gelformende Zusammensetzung, einen zweiten Weichmacher und einen Polymermodifizierer ausgewählt aus (a) und (b) wie oben umfasst.
  2. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei der erste Weichmacher ein Polyol ist.
  3. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 2, wobei das Polyol aus Glycerol, Sorbitol, Maltit, Xylitol und Kombinationen davon ausgewählt ist.
  4. Kaubare Weichkapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Polymermodifizierer aus Milchsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glykolsäure, Salzen davon und Kombinationen davon ausgewählt ist.
  5. Kaubare Weichkapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die erste gelformende Zusammensetzung eine Gelatine oder ein Gelatinehydrolysat ist, die/das einem Bloom-Wert im Bereich von 20 bis 250 entwickelt.
  6. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 5, wobei die erste gelformende Zusammensetzung eine Gelatine, die einen Bloom-Wert in dem Bereich von 40 bis 80 entwickelt, oder ein Gelatinehydrolysat, das einen Bloom-Wert in dem Bereich von 60 bis 80 entwickelt, ist.
  7. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 6, wobei die erste gelformende Zusammensetzung eine Gelatine oder ein Gelatinehydrolysat ist, die/das einen Bloom-Wert in dem Bereich von 60 bis 80 entwickelt.
  8. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei der aktive Inhaltsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, Analgetika, Antihistiminika, Antiasthmatika, Antiepileptika, Antibiotika, Dekongestionsmitteln, Antiallergika und Nahrungsergänzungsmitteln.
  9. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei die Matrix Wasser zu 20% bis 50% bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise zu 25% bis 35% bezogen auf das Gewicht, aufweist.
  10. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei die zweite gelformende Zusammensetzung eine Gelatine ist.
  11. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 10, wobei die Gelatine einen Bloom-Wert im Bereich von 80 bis 250 entwickelt, vorzugsweise in dem Bereich von 100 bis 150.
  12. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei die Matrix 20 bis 80% bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise 30 bis 70% bezogen auf das Gewicht, der ersten gelformenden Zusammensetzung, aufweist.
  13. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei die Matrix 5 bis 40% bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise 10 bis 30% bezogen auf das Gewicht, des ersten Weichmachers aufweist.
  14. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei die Matrix 0,1 bis 10% bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise 0,25 bis 5% bezogen auf das Gewicht, des Polymermodifizierers, aufweist.
  15. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei die Hülle 60 bis 95% bezogen auf das Gewicht der zweiten gelformenden Zusammensetzung aufweist.
  16. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1, wobei die Hülle 5 bis 40% des zweiten Weichmachers aufweist.
  17. Kaubare Weichkapsel nach einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 8, wobei die Matrix von 20 bis 80% bezogen auf das Gewicht der ersten gelformenden Zusammensetzung; von 5 bis 40% bezogen auf das Gewicht des ersten Weichmachers; von 0,1 bis 10% bezogen auf das Gewicht des Polymermodifizierers; von 20 bis 50% bezogen auf das Gewicht Wasser und den aktiven Inhaltsstoff aufweist und wobei die Hülle von 60 bis 95% bezogen auf das Gewicht des zweiten gelformenden Polymers und von 5 bis 40% bezogen auf das Gewicht des zweiten Weichmachers aufweist.
  18. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 17, wobei die gelformende Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Kohlenhydraten, Carbonpolymeren, Polysachariden, Stärke, modifizierter Stärke, Alginaten, Hydroxylpropylmethylcellulose, Methylcellulose, Proteinen, Gelatinen und Kombinationen davon.
  19. Kaubare Weichkapsel nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 7 und 8, wobei die Matrix eine Gelatine, einen Polymermodifizierer, einen Weichmacher, Wasser und einen aktiven Inhaltsstoff aufweist, wobei die Gelatine einen Bloom-Wert von 20 bis 250 entwickelt und wobei der Weichmacher ein Polyol aufweist, und die Hülle eine Gelatine und einen Weichmacher aufweist, wobei die Gelatine einen Bloom-Wert von 80 bis 250 entwickelt und wobei der Weichmacher ein Polyol aufweist.
  20. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 19, wobei die Matrix 0,1 bis 10% bezogen auf das Gewicht der Carbonsäure umfasst.
  21. Verfahren zum Herstellen einer kaubaren Weichkapsel wie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert, wobei das Verfahren aufweist Kombinieren einer gelformenden Zusammensetzung, die ein Polymer, Oligomer, Monomer, Polymerhydrolysat oder Kombinationen davon aufweist, mit einem Polymermodifizierer wie in Anspruch 1 definiert; Inkubieren der kombinierten gelformenden Zusammensetzung und des Polymermodifizierers für eine ausreichende Zeit, um eine fließfähige Matrix auszubilden und Einkapseln der Matrix in eine Hülle aus einer kaubaren Weichkapsel.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Kombinierschritt weiterhin das Zugeben von Wasser und eines Weichmachers zu der gelformenden Zusammensetzung aufweist.
  23. Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Inkubierschritt für 4 bis 72 Stunden durchgeführt wird.
  24. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die Temperatur der kombinierten gelformenden Zusammensetzung und des Polymermodifizierers während des Inkubierschritts in einem Bereich von 40°C bis 75°C gehalten wird.
  25. Verfahren nach Anspruch 21, das weiterhin das Kühlen der Matrix vor dem Einkapselschritt aufweist.
  26. Verfahren nach Anspruch 21, das weiterhin das Einstellen des Wassergehalts der kaubaren Weichkapsel auf einen Bereich von 5 bis 20% bezogen auf das Gewicht aufweist.
  27. Verfahren zum Ausbilden einer kaubaren Weichkapsel nach Anspruch 19 zur Verabreichung einer oralen Dosierung eines aktiven Inhaltsstoffs mit den Schritten: Zusammenmischen der Komponenten der Matrix wie in Anspruch 19 definiert, um eine Matrix auszubilden; Inkubieren der Matrix; Kühlen der Matrix; Einkapseln der Matrix in eine Hülle wie in Anspruch 19 definiert.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Temperatur der Matrix während des Inkubierschritts in einem Bereich von 40 bis 75°C gehalten wird.
  29. Verfahren nach Anspruch 27, wobei der Inkubierschritt über einen Zeitraum von 4 bis 72 Stunden durchgeführt wird.
  30. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Matrix von 0,1 bis 10% bezogen auf Gewicht Carbonsäure aufweist.
  31. Kaubare Weichkapsel nach Anspruch 1 mit: einer Kapselmatrix wie in Anspruch 1 definiert und einer Hülle mit mindestens einer gelformenden Zusammensetzung, die ein hydrophiles Polymer, Oligomer, Polymerhydrolysat oder Kombinationen davon aufweist; mindestens einem Weichmacher; mindestens einem Polymermodifizierer; und Wasser zu 20% bis 50% vor dem Trocknen und zu 5% bis 20% nach dem Trocknen, wobei die Kapsel unter Verwendung einer Rotationsformmaschine hergestellt wird
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