CN112336700B - 一种稳定的含丁苯酞药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稳定的含丁苯酞药物及其制备方法。本发明的药物包括丁苯酞内容物和囊皮，囊皮组成包括明胶、甘油、山梨醇和水，且明胶、甘油、山梨醇的重量比例范围为1∶0.3‑0.4∶0.1‑0.25。丁苯酞内容物包括丁苯酞及植物油，重量比为丁苯酞∶植物油＝1∶3.5。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种稳定的含丁苯酞药物及其制备方法。
背景技术
丁苯酞，化学名为消旋3-正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮(dl-3-n-butylphthalide)，是从天然食用植物芹菜籽中提取得到的。经化学合成的消旋丁苯酞为黄色油状液体，具有芹菜香味，是我国研制的具有自主知识产权的抗脑缺血药物。临床上用于治疗轻度或重度急性缺血性脑卒中，目前研究发现其也可用于治疗帕金森以及脑血管病。
目前丁苯酞在临床上主要应用的有软胶囊和注射液两种剂型。同注射液相比，丁苯酞软胶囊患者可以自行服用，服用更为方便。但丁苯酞软胶囊作为软胶囊制剂，为保证产品的质量和药效也面临不少需要解决的技术问题，例如胶囊壳容易老化影响药品质量和药效等问题。丁苯酞在常温下为一种淡黄色或者无色粘稠的油状液体，极难溶于水，丁苯酞软胶囊的内容物是由丁苯酞和植物油组成，丁苯酞本身易氧化，其生成的氧化杂质可加速囊壳的交联。例如，专利号ZL200310119336.1中国专利“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”中提到“一种丁苯酞软胶囊，其特征在于其囊材和药液油组成，其中囊材由明胶、甘油、水和尼泊金乙酯组成，二者重量比为：1∶0.2-0.4∶0.8-1.3∶0.002”。从该专利的稳定性数据中可知，产品在放置过程中出现了崩解时限明显延长的现象，该现象会导致产品在放置后出现溶出缓慢，从而影响产品的吸收。
软胶囊放置过程中因囊皮中的明胶容易老化，导致其崩解变慢，使储存过程中产品质量不易控制，影响体内吸收和药效。
由上可知，临床上需要的是长期放置产品质量稳定，崩解、体内吸收和药效都符合药用要求的丁苯酞软胶囊。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新的丁苯酞软胶囊。本发明的丁苯酞软胶囊包括丁苯酞内容物和囊皮，囊皮组成包括明胶、甘油、山梨醇和水，且其中明胶、甘油、山梨醇的重量比例范围为1∶0.3-0.4∶0.1-0.25。丁苯酞内容物包括丁苯酞及植物油，重量比为丁苯酞∶植物油＝1∶3.5。
本发明的丁苯酞软胶囊，优选明胶、甘油、山梨醇的重量比为1∶0.3-0.4∶0.1-0.2。进一步优选，明胶、甘油、山梨醇的重量比为1∶0.3-0.4∶0.2。最优选，明胶、甘油、山梨醇的重量比为1∶0.4∶0.2。
本发明的丁苯肽软胶囊，混合囊皮中明胶与水分的重量比为1∶0.8-1.2，优选1∶0.9-1.0，更优选1∶1。
本发明的丁苯酞软胶囊，囊皮中的明胶可以是胶冻力为150g的明胶和胶冻力为180g的明胶，或者两者的混合。优选地，本发明丁苯酞软胶囊囊皮中的明胶是胶冻力为180g的明胶。
本发明的丁苯酞软胶囊中丁苯酞内容物的植物油，可以是大豆油、玉米油中的一种或两种混合。
本发明的丁苯酞软胶囊可以通过如下方法制备。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；称取丁苯酞和植物油，搅拌混合均匀，备用；将制备好的胶液和内容物在软胶囊机下制备胶囊。
本发明的丁苯酞软胶囊，经过一次干燥20-30℃，定型30-60min，二次干燥20-25℃，湿度＜30％RH，干燥36-48h。干燥后的成品胶囊囊皮水分控制在5％～15％。
本发明解决了丁苯酞软胶囊放置过程中崩解延长的问题，使产品更加稳定，保证了其临床疗效。研究发现丁苯酞氧化产生的氧化杂质可加速囊壳交联，通过在囊壳中加入山梨醇可降低氧气的穿透力从而起到防止丁苯酞氧化产生氧化杂质的作用；山梨醇有阻止氧气穿透的作用，还有较好的还原作用，能延缓胶皮的交联化，从而改善其崩解延长的现象。另外，减少氧气进入也可直接降低囊壳的老化速率。囊皮中山梨醇的用量对丁苯酞软胶囊的质量有重要影响，山梨醇用量低时不能起到防止囊皮老化的作用，山梨醇用量多时，丁苯酞软胶囊囊皮容易析出山梨醇。本发明研究人员惊奇地发现，采用本发明的囊皮时，能够防止囊皮老化的同时，囊皮不会析出山梨醇，同时丁苯酞软胶囊的崩解、溶出等特性符合药用要求。通过稳定性研究、溶出试验和动物药物代谢动力学研究等证实本发明的丁苯酞软胶囊产品质量稳定，能够发挥应有的药效。
与专利号ZL200310119336.1中国专利“丁苯酞软胶囊及其制备工艺”相比，本发明的丁苯酞软胶囊在影响因素、加速和长期稳定性等研究中，均不会出现明胶交联导致的崩解时间延长现象，保证了产品质量的始终如一。
本说明书中的“囊皮”和“囊壳”具有相同的含义。本发明中的山梨醇可以是固态的，也可以是液态的，当山梨醇为液态时用量以山梨醇质量计。
附图说明
图1为比格犬口服给予不同丁苯酞软胶囊样品(0天时)的血药浓度-时间曲线比较图。其中：按照本发明实施例1自制丁苯酞软胶囊80mg/kg单次给药后的血药浓度-时间曲线(◆)；按照本发明实施例10自制丁苯酞软胶囊80mg/kg单次给药后的血药浓度-时间曲线(▲)；按照对比专利(ZL200310119336.1)实施例1处方制备的对比例1丁苯酞软胶囊80mg/kg单次给药后的血药浓度-时间曲线(■)。
图2为比格犬口服给予不同丁苯酞软胶囊样品(放置2年后)的血药浓度-时间曲线比较图。其中：按照本发明实施例1自制丁苯酞软胶囊80mg/kg单次给药后的血药浓度-时间曲线(◆)；按照本发明实施例10自制丁苯酞软胶囊80mg/kg单次给药后的血药浓度-时间曲线(▲)；按照对比专利(ZL200310119336.1)实施例1处方制备的对比例1丁苯酞软胶囊80mg/kg单次给药后的血药浓度-时间曲线(■)。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品，实施例1-12所用明胶均为罗赛洛明胶有限公司，型号180S。其中，对比例1为按照ZL200310119336.1专利中实施例1处方制备的对照样品。下述实施例1到实施例12，制备好的软胶囊，经过一次干燥20-30℃，定型30-60min，二次干燥20-25℃，湿度＜30％RH，干燥36-48h，最终成品软胶囊囊皮水分控制在5％～15％。
实施例1
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.4∶0.2∶1。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制：称取丁苯酞22.2g，大豆油77.7g，搅拌混合均匀，备用；
制备软胶囊：将制备好的胶液和内容物在软胶囊机下制备胶囊，每粒装量为450mg。
制备好的软胶囊，经过一次干燥20-30℃，定型45min，二次干燥20-25℃，湿度＜30％RH，干燥42h，最终成品软胶囊囊皮水分控制在8.9％。
实施例2
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.4∶0.2∶0.9。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，经过一次干燥20-30℃，定型45min，二次干燥20-25℃，湿度＜30％RH，干燥42h，最终成品软胶囊囊皮水分8.6％。
实施例3
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.3∶0.2∶0.8。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分8.2％。
实施例4
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.4∶0.1∶0.9。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分8.5％。
实施例5
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.4∶0.2∶1.2。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分9.8％。
实施例6
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.3∶0.2∶0.9。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分9.5％。
实施例7
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.5∶0.1∶1.1。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分9.2％。
实施例8
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.3∶0.3∶1。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分8.9％。
实施例9
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.3∶0.1∶1。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分8.7％。
实施例10
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶1。取水、甘油搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分8.5％。
实施例11
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.2∶0.1∶1。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分8.8％。
实施例12
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶山梨醇∶水＝1∶0.4∶0.25∶1。取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，干燥后最终成品软胶囊囊皮水分8.9％。
对比例1
胶液制备：胶皮处方为明胶∶甘油∶水∶尼泊金乙酯＝1∶0.3∶1.3∶0.02，取甘油、尼泊金乙酯、水搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
内容物的配制和软胶囊的制备：同实施例1。
制备好的软胶囊，经过一次干燥20-30℃，定型45min，二次干燥20-25℃，湿度＜30％RH，干燥40h，最终成品软胶囊囊皮水分9.6％。
影响因素试验
将本发明实施例1、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10及对比例1样品分别放置40℃高温、75％RH高湿和光照下进行影响因素实验。于0天、5天、10天、30天时分别取样检测，结果见表1。实施例8的样品在30天时出现山梨醇析出的现象，不再进行考察。
稳定性试验
将本发明实施例1、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11及对比例1样品分别放置加速(40℃/75％RH)及长期(25℃/60％RH)稳定性试验箱中进行实验。样品按规定时间取样，检测结果见表2。实施例8的样品在加速1个月时出现山梨醇析出的现象，不再进行稳定性考察。
溶出试验
分别测定本发明实施例1、实施例6、实施例7、实施例9、实施例10、实施例11及对比例1样品在pH6.8的磷酸盐介质中的溶出曲线，测定结果见表3。
溶出试验方法：设置溶出仪37℃，100转/分，每个溶出仪加入900ml含有3％SDS的pH6.8的磷酸盐缓冲液，分别于10min、20min、30min、45min、60min、90min、120min取样检测。
不同胶冻力明胶比较研究
分别使用罗赛洛明胶有限公司明胶胶冻力为150g(150LB型号)和180g(180S型号)两种型号的明胶按照本发明实施例1的比例制备胶皮，然后同时放置40℃高温、75％RH高湿和光照条件下的影响因素实验，如表4考察其崩解时限的变化。
表4不同胶皮崩解时限变化表
药代动力学试验
样品在0天时的药代研究：取实施例1、实施例10中制备的软胶囊样品，并以对比专利200310119336.1中实施例1的处方自制的对比例1软胶囊为对照，采用比格犬进行药代动力学研究，试验结果见表5、表6，血药浓度-时间曲线见附图1。
方法：选用比格犬，10～12kg(购自军事医学科学院实验动物中心)，分为自制实施例1软胶囊组、自制实施例10软胶囊组和对比例1软胶囊组。每组6只动物，每只动物给药剂量均为80mg/kg，分别于给药前及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10h分别采集静脉血4ml，置于肝素抗凝的EP管中，4000r/min离心10min，取上清血浆，按照1∶2的体积加入乙腈内标溶液(内标为非洛地平，2.5μg/ml)，12000r/min离心20min，取上清以HPLC法检测丁苯酞的浓度。
色谱条件如下：
色谱柱：Chiralcel OD-H，(250*4.6mm)；流动相：正己烷∶异丙醇＝92∶8(v/v)；流
速：0.5ml/min；检测波长：226nm。经方法学确证和考察，本试验所用样品定量方法和HPLC条
件符合药代动力学研究要求。
表5比格犬口服给予不同软胶囊样品(0天时)的血药浓度
表6比格犬口服给予不同软胶囊样品(0天时)的暴露情况
样品放置2年后的药代研究：取放置2年后的实施例1、实施例10以及对比例1制备的软胶囊样品，采用比格犬进行药代动力学研究，试验方法与0天时的药代研究方法完全一致，试验结果见表7、表8，血药浓度-时间曲线见附图2。
表7比格犬口服给予不同软胶囊样品(放置2年后)的血药浓度
表8比格犬口服给予不同软胶囊样品(放置2年后)的暴露情况
Claims (3)
1.一种丁苯酞软胶囊，包括丁苯酞内容物和囊皮，丁苯酞内容物由丁苯酞和大豆油组成，囊皮由明胶、甘油、山梨醇和水组成，其中明胶∶甘油∶山梨醇∶水的重量比例为1∶0.4∶0.2∶1或1∶0.3∶0.2∶0.9，囊皮中明胶为罗赛洛明胶有限公司产品，型号180S，丁苯酞内容物中的丁苯酞与大豆油的重量比是1∶3.5。
2.根据权利要求1所述的丁苯酞软胶囊，其特征在于，囊皮中明胶、甘油、山梨醇和水的重量比为1∶0.4∶0.2∶1。
3.权利要求1或权利要求2所述的丁苯酞软胶囊的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)胶液制备：取水、甘油、山梨醇搅拌溶解，加热至70℃，加入明胶搅拌溶解后抽真空除气泡，至明胶澄清透明无气泡，55℃保温备用；
(2)内容物的配制：取丁苯酞和大豆油，搅拌混合均匀，备用；
(3)制备软胶囊：将制备好的胶液和内容物在软胶囊机下制备胶囊，每粒装量为450mg，
制备好的软胶囊，经过一次干燥20-30℃，定型45min，二次干燥20-25℃，湿度＜30％RH，干燥42h，最终成品软胶囊囊皮水分控制在8.9％或9.5％。
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