CN103919716B - 一种结肠靶向型pH敏感水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结肠靶向型pH敏感水凝胶及其制备方法和应用,以单硬脂酸甘油脂作为迟释材料与药物混合,再在其表面以一定浓度的海藻酸钠均匀裹覆,烘干。以药物的体外释放行为为指标,考察了海藻酸钠浓度、氯化钙浓度、钙化时间以及载药量对药物在人工胃液2h,人工肠液4h,人工结肠液4h的释药行为,筛选出体外释药行为最佳的水凝胶。本发明采用了单硬脂酸甘油脂作为迟释材料,有效的控制了药物在pH6.8环境下的释放,天然多糖类材料海藻酸钠裹覆后,进一步改善了靶向性,使其在pH1.2不释药或少释药,使到达结肠部位的药物达到90%以上。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种结肠靶向型pH敏感水凝胶的制备方法和应用。
背景技术
口服结肠靶向给药系统(oral colon—specific drug delivery systemOCDDS),是指通过一定的制剂学手段,使药物经口服后不在胃肠道上端释放,运送回肠至盲肠部位或结肠后才开始崩解或蚀解并释放出药物,从而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统。
OCDDS由载体材料和目标药物构成,主要根据胃肠道和结肠特有的生理特点和载体特性来设计,目前OCDDS主要有6个大类:pH依赖型结肠靶向给药系统、时间依赖型结肠靶向给药系统、菌群/酶触发型结肠靶向给药系统、压力控制型结肠靶向给药系统、生物黏附型结肠靶向给药系统、复合型结肠靶向给药系统。
胃肠道中pH逐渐递增,结肠中pH相对较高,为pH依赖型结肠靶向制剂的生理学基础;结肠中存在高浓度的肠道微生物,某些多糖的交联化合物易受结肠微生物降解,具有良好的结肠靶向性。
发明内容
针对天然大分子多糖类材料结肠定位性差,药物提前释放导致无法达到结肠治疗的问题,本发明提出一种结肠靶向型pH敏感水凝胶及其制备方法和应用,不需要包衣或其他避免胃肠道破环作用等繁琐操作的结肠靶向水凝胶,是一种新型改善水溶性药物剂的方案。
本发明是通过以下技术方案来实现:
一种结肠靶向型pH敏感水凝胶,包括用于负载药物的硬酯酸单甘油酯,在其外周裹覆有钙化的海藻酸钠凝胶层;
其中,硬酯酸单甘油酯与钙化的海藻酸钠凝胶层的质量比为2:1~1:1。
在负载药物时,硬酯酸单甘油酯与药物物理混合,然后再裹覆海藻酸钠凝胶层;
在外部环境pH=7.4时,外层裹覆的钙化海藻酸钠逐渐溶胀溶蚀,体温下硬酯酸单甘油酯融化,所负载的药物逐渐释放出来。
所述的药物为水溶性药物或两亲性的药物。
以质量分数计,包括至少50%的硬脂酸单甘油脂,至少30%的海藻酸钠凝胶,至少1.0%的钙离子。
以质量分数计,所述的硬酯酸单甘油酯与海藻酸钠的质量比为40:22.5~30;
所述的钙化的海藻酸钠是以氯化钙作为交联剂,海藻酸钠胶浆固化至少24h再经干燥而形成的,海藻酸钠与氯化钙的质量比为10~25:1。
所述的海藻酸钠胶浆的质量浓度为7.5%,所述的氯化钙来自质量浓度3%的氯化钙溶液。
一种结肠靶向型pH敏感水凝胶的制备方法,包括以下操作:
1)在水浴下,将硬酯酸单甘油酯充分融化,再将其与待负载的药物混匀,低温下凝固,得到载药的硬酯酸单甘油酯;
2)以质量份数计,在载药的硬酯酸单甘油酯上均匀裹覆海藻酸钠胶浆,再加2.4%~6%的氯化钙进行固化,干燥后得到结肠靶向型pH敏感水凝胶。
进一步,具体包括以下操作:
1)在70℃下水浴1~3min,将硬酯酸单甘油酯充分融化,再将其与待负载的药物混匀,4~20℃下凝固,得到载药的硬酯酸单甘油酯;
2)以质量份数计,在载药的硬酯酸单甘油酯上均匀裹覆质量浓度为5~7.5%的海藻酸钠胶浆,再用质量浓度为2~3%氯化钙溶液进行钙化,钙化时间24h以上,然后于15~20℃干燥10~12h得到结肠靶向型pH敏感水凝胶。
所述的海藻酸钠胶浆的质量浓度为7.5%,氯化钙溶液的质量浓度为3%,
所述的硬酯酸单甘油酯与海藻酸钠胶浆的质量比为4:3,氯化钙溶液与海藻酸钠胶浆的质量比为1:10。
以质量比计,硬脂酸单甘油脂:海藻酸钠胶浆:氯化钙溶液=40:30:3。
所述的结肠靶向型pH敏感水凝胶在制备结肠靶向给药的药物中的应用。
与现有技术相比,本发明具有以下有益的技术效果:
本发明为使水溶性药物HSS在体内缓慢释放以延长疗效,以硬酯酸单甘油酯为药物的载体,其外裹覆具有pH敏感性及菌群触发性的钙化海藻酸钠,提出一种有效的结肠靶向水凝胶制备方法,探索了水溶性药物缓释或控释的可能性和方法。同时减轻患者对氢化可的松琥珀酸钠因临床上多为注射剂的不顺应性和痛苦。
本发明制备的水凝胶在很大程度上抑制了水溶性药物氢化可的松琥珀酸钠在胃及小肠的释放,药物定向到达结肠部位发挥药效,减少药物提前释放,大大提高了药物到达结肠部位的量,以达到结肠靶向治疗效果,并且降低由于全身吸收引起的毒副作用。
本发明的制备方法为结肠治疗提供了新型的工艺以及处方,它在一定程度上解决了天然多糖作为结肠药物载体时药物提前释放导致无法达到结肠治疗效果的问题,促进了安全、无毒的天然多糖材料作为结肠靶向载体的进一步开发与利用。并且操作简单,材料易得,选用筛选指标可信度高。
本实验制备的水凝胶在一定程度上抑制了药物在胃及小肠的过多释放,药物定向到达结肠部位从而发挥药效。
附图说明
图1为海藻酸钠水凝胶在不同pH环境下溶胀率随时间变化情况;
图2为不同海藻酸钠浓度制备的HSS-GEL体外释放;
图3为不同氯化钙浓度制备的HSS-GEL体外释放;
图4为不同钙化时间制备的HSS-GEL体外释放;
图5为不同载药量制备的HSS-GEL体外释放;
图6为HSS-GEL在不同pH环境下的总释放;
图7-1~7-2分别为大鼠空白血浆、HC+空白血浆中HC的HPLC色谱图;
图8为大鼠口服HSS和HSS-GEL的药-时曲线;
图9为大鼠口服HSS-GEL不同时间点胃、小肠以及结肠内容物中药物浓度。
具体实施方案
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明,所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的结肠靶向型pH敏感水凝胶是基于结肠靶向型、pH敏感、菌群触发相结合的水凝胶;其中:
由于胃肠道、结肠中的pH变化,以及结肠中存在高浓度的肠道微生物,使得某些多糖的交联化合物易受结肠微生物降解,具有良好的结肠靶向性,因此,本发明选择海藻酸钠作为凝胶材料。
海藻酸是一种线型的天然高分子化合物,其主要成分是D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸。因为有刚性的聚L-古洛糖醛酸链,海藻酸不会自凝胶,但是钙离子的引入会导致其凝胶。而且钙化的海藻酸钠凝胶具有pH敏感性,低pH环境中处于收缩状态而高pH环境中溶胀从而释放药物。由于小肠与结肠具有相似的pH环境,所以,为了避免药物在小肠中提前释放,本发明将药物与栓剂基质硬酯酸单甘油酯混合,再用钙化的海藻酸钠均匀裹覆以避免药物在小肠中的提前释放,提高靶向性。此外,当凝胶到达结肠部位时,由于,结肠存在可分泌葡聚糖酶的微生物,也可加快药物的释放。
所述的药用成分为水溶性药物或两亲性药物。具体以水溶性药物来进行说明:
氢化可的松琥珀酸钠是氢化可的松的盐类化合物,有较好的水溶性。具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等多种药理作用。但水溶性药物在体内扩散释放非常快、消除也快,疗效维持时间较短,氢化可的松琥珀酸钠临床上多为注射剂,增加患者不顺应性和痛苦。本发明为使水溶性药物氢化可的松琥珀酸钠HSS在体内缓慢释放以延长疗效,以硬酯酸单甘油酯为阻滞剂,制备水溶性药物HSS水凝胶。
1载药海藻酸钠水凝胶的制备
1.1载药凝胶材料的制备
载药硬酯酸单甘油酯的制备:取约200mg硬酯酸单甘油酯置于70℃水浴使其充分融化,将氢化可的松琥珀酸钠粉末与其均匀混合,低温下使其凝固,备用。
海藻酸钠胶浆(7.5%,Alg)的制备:称取海藻酸钠粉3.0g,加入到盛有40mL水的100mL烧杯中,搅拌至呈均一状。
氯化钙溶液(3%)的制备:称取氯化钙粉末1.5g,加入到盛有50mL水的100mL的烧杯中,充分溶解。
1.2载药凝胶的制备
【处方】
【制备】
取约200mg的硬酯酸单甘油酯置于70℃水浴使其充分融化,将氢化可的松琥珀酸钠粉末与其均匀混合,低温下使其凝固,备用。
将制备好的载药硬酯酸单甘油酯外面均匀裹覆7.5%海藻酸钠胶浆,然后加入0.5ml3%氯化钙溶液,静置固化24h,最后将其置于烘箱中烘干,得到载药水凝胶。
【注】后述中所提水凝胶均按本法制备,且同一实验所用水凝胶为同一批次。
2该海藻酸钠水凝胶溶胀性实验
将盛有20mL不同pH缓冲溶液(pH1.2的人工胃液、pH7.4的PBS溶液)的广口瓶置于37℃的水浴中至缓冲液达37℃恒温;取2组空白水凝胶,精密称重;将2组水凝胶分别浸泡于pH1.2的人工胃液、pH7.4的PBS溶液中;分别于30min、1h、2h、4h、5h、6h取出水凝胶,用滤纸吸去水凝胶表面的水后,精密称重;计算水凝胶在每个时间点的溶胀率(Swelling Ratio,SR),计算公式如下:
SR=(Wt-W0)/W0×100%
其中,Wt为t时刻凝胶质量(g);W0为浸泡前水凝胶的初重(g)。
由图1可以看出,海藻酸钠水凝胶在pH7.4环境下的溶胀率远远大于pH1.2环境下的溶胀率,并且在6个小时后,海藻酸钠水凝胶在pH7.4环境下逐渐开始溶蚀,也就说明了,载药后的水凝胶可以很好控制药物在低pH条件下胃中不释放;只有在pH升高之后才进行释放,满足了靶向释放的要求。
3HSS-Gel体外释放及单因素考察
3.1筛选指标
采用中国药典2010年版二部附录体外释放度测定法第二法(桨法),在温度为37±0.5℃,释放介质为人工胃液750ml,人工肠液1000ml,人工结肠液900ml,将水凝胶分别置于人工胃液2h,人工肠液4h,人工结肠液6h,于设定时间点取样1ml同时补加等量溶出介质,取出样品用0.45μm微孔滤膜滤过,HPLC测定滤液中药物含量,计算累积溶出率,以水凝胶在上述条件的释药行为筛选指标,考察海藻酸钠浓度、CaCl2浓度、固化时间、载药量对药物体外释放行为影响,筛选出体外释药行为最佳的水凝胶,最大程度上接近体内pH变化情况。
3.2海藻酸钠浓度对药物体外释放行为的影响
其他条件一致的前提下,分别制备三批海藻酸钠浓度不同的载药水凝胶,即将药物与硬酯酸单甘油酯均匀混合冷却凝固后,分别用5%、7.5%、10%的海藻酸钠将其均匀裹覆,再加入3%的CaCl2溶液固化相同的时间,最后将其于烘箱中烘干,得到三批海藻酸钠浓度不同的载药水凝胶。
表3-1:HSS水凝胶不同浓度海藻酸钠的释放度
由表3-1和图2可知,海藻酸钠浓度越大,药物释放越慢,在pH6.8环境中的累计释放越少。由于钙化海藻酸钠具有pH敏感性,当载药水凝在pH1.2环境中时,钙化海藻酸钠处于收缩状态,载药的硬酯酸单甘油酯未被释放出来,因此药物也未被释放到释放介质中,当置于pH6.8环境中时,钙化海藻酸钠逐渐溶胀,但还不足于完全溶蚀,因此载药的硬脂酸单甘油酯未被完全释放出来,以至于药物的释放量很少,当置于pH7.4环境中时,外面裹覆的钙化海藻酸钠逐渐完全溶蚀,从而药物被释放出来。
CaCl2浓度一定的条件下,海藻酸钠交联程度随海藻酸钠浓度的增大而增强,因此当海藻酸钠浓度升高时,药物在pH6.8环境中的释放也随着减少,但释放量也会随之减少。当海藻酸钠浓度为5%时,药物在pH6.8中的释放率高达21.31%,海藻酸钠浓度为7.5%和10%时药物在pH6.8中的释放率分别为9.71%和8.46%。
3.3氯化钙浓度对药物体外释放的影响
其他条件一致的前提下,分别制备四批CaCl2浓度不同的载药水凝胶,即将药物与硬酯酸单甘油酯均匀混合冷却凝固后,分别用7.5%的海藻酸钠将其均匀裹覆,再分别加入浓度为2%、3%、4%、5%的CaCl2溶液固化相同的时间,最后将其于烘箱中烘干,得到四批CaCl2浓度不同的载药水凝胶。
表3-2:HSS水凝胶不同CaCl2浓度的释放度
由表3-2和图3可以看出,CaCl2浓度越高,药物释放越慢,在pH6.8环境中的累计释放越少,总释放也随之减少。在海藻酸钠中加入的CaCl2溶液中的钙离子可以和位于同一或不同海藻酸钠链上的羧基作用,导致链内或链间的交联,在酸性环境中,海藻酸钠链中羧基解离受到抑制,所以钙化海藻酸钠基本不溶胀,即pH1.2环境中基本不释药,在高于pH6.8环境中时,钙化海藻酸钠开始溶胀,药物逐渐被释放出来。而加入的CaCl2浓度越高,交联程度越高,释药越慢。当CaCl2浓度为3%时,交联程度不高,在pH1.2环境中累计释放1.41%,在pH6.8环境中累计释放9.71%,约90%药量能进入pH7.4环境中。当浓度为4%及以上时,交联程度较高,在pH1.2环境中无药物释放。
3.4固化时间对药物体外释放的影响
其他条件一致的前提下,分别制备四批固化时间不同的载药水凝胶,即将药物与硬酯酸单甘油酯均匀混合冷却凝固后,分别用7.5%的海藻酸钠将其均匀裹覆,再分别加入3%的CaCl2溶液,分别固化12h、24h、36h、48h,最后将其于烘箱中烘干,得到四批固化时间不同的载药水凝胶。采用中国药典2010年版二部附录体外释放度测定法第二法(桨法),HPLC测定水凝胶中药物含量,并以释放度对释放时间作图。
表3-3:HSS水凝胶不同CaCl2浓度的释放度
由表3-3和图4可以看出,固化时间越长,药物在pH6.8环境中的释放越少,从而使得进入结肠的药物量增加,相同体积的CaCl2溶液,浓度越高,Ca2+浓度浓度越高,就会有更多的Ca2+和海藻酸钠链上的羧基作用,从而使得交联程度增高,吸水溶胀速度也会减慢,也就保证了pH6.8环境中的释药量减少。当固化时间为12h时,pH6.8环境中的累计释放高达19.71%,而当固化时间超过24h时,药物在pH6.8环境中的累计释放降低到约10%左右。
3.5载药量对药物体外释放行为的影响
其他条件一致的前提下,分别制备三批载药量不同的载药水凝胶,即将药物与硬酯酸单甘油酯均匀混合冷却凝固后,分别用相同浓度的海藻酸钠将其均匀裹覆,再分别加入相同浓度的CaCl2溶液固化24h,最后将其于烘箱中烘干,得到三批固化时间不同的载药水凝胶。采用中国药典2010年版二部附录体外释放度测定法第二法(桨法),HPLC测定水凝胶中药物含量,并以释放度对释放时间作图。
表3-4:HSS水凝胶不同载药量的释放度
由表3-4和图5可知,载药量在基质对药物的控释方面影响不大,但载药量越大,药物的总释放率越高,载药量为10mg、15mg、20mg时总是放量分别为29%、52.91%、61.31%。
综上所述,所提供的结肠靶向型pH敏感水凝胶,用于负载药物的硬酯酸单甘油酯与钙化的海藻酸钠凝胶层的质量比为2:1~1:1时,为较好的比例构成;
进一步的,包括至少50%的硬脂酸单甘油脂,至少30%的海藻酸钠凝胶,至少1.0%的钙离子;当然其中还包括钙离子相匹配的阴离子,具体根据阴离子的类型可得到其质量分数。
更进一步,硬酯酸单甘油酯与海藻酸钠的质量比为40:22.5~30;
以氯化钙作为交联剂时,海藻酸钠与氯化钙的质量比为10~25:1。
此水凝胶的最佳配比及制备工艺如下:
材料用量:7.5%海藻酸钠、3%氯化钙、硬脂酸单甘油脂质量比30:3:40。
具体制备方法为:以质量份数计,在约70℃水浴下,将硬酯酸单甘油酯充分融化,再将其与药物混匀,15℃下凝固,得到载药载体,在硬酯酸单甘油酯上均匀裹覆海藻酸钠胶浆,再加氯化钙固化12h,干燥后得到结肠靶向型pH敏感水凝胶。
此水凝胶体外释放行为:在pH1.2环境中累积释放1.41%,在pH6.8环境中累积释放6.51%,超过90%药量能进入pH7.4环境中,且在此环境中水凝胶是以缓释方式释放药物。
3.6载药水凝胶分别在pH1.2、pH6.8、pH7.4环境中的释放表3-5:HSS水凝胶在不同pH环境中的释放度
选择单因素筛选出的制备工艺,制备9个相同的载药水凝胶,分成三组,每组三个分别于pH1.2、pH6.8、pH7.4环境中释放,定点取样,测定其10h后的总体累积释放率。
由表3-5和图6可以看出,在pH1.2环境中外层的海藻酸钠层处于收缩状态,里面的载药基质被完好的包裹在其中,使得药物基本不被释放,12h后总释放量为2.82%;在pH6.8环境中时,外层的海藻酸钠层逐渐吸收溶胀,并且前四个小时没有完全溶蚀,载药基质未被完全释放出来,所以药物的释放量很少,而四个小时后,海藻酸钠层逐渐溶蚀,载药基质被释放到介质中从而使得药物被大量释放;pH7.4环境中的释药过程与pH6.8相似,不同的是药物在pH7.4环境中的总是放量要比pH6.8环境中的总是放量多,pH6.8环境中药物的总释放量为45.55%,pH7.4环境中的总是放量为58.66%。
4药代动力学
4.1分析方法专属性
血浆处理方法:取血浆100μL置于1.5ml离心管中,加甲醇400μL沉淀血浆蛋白,涡旋震荡1min使沉淀完全。12000rpm离心10min,静置,精密移取上清液400μL,40℃氮气流吹干,流动相80uL充分溶解,进样20ul。
HSS上的琥珀酸通过酯键与氢化可的松(Hydrocortisone,HD)结合,吸收入血后很快被体内酯键水解酶水解而游离出HD,所以进行体内药物浓度测定时,应测定HD的血药浓度。
空白血浆色谱图如图7-1所示;HD+空白血浆色谱图如图7-2(横坐标为时间,纵坐标为响应值)。图中可见HD峰形良好,且血浆杂质对测定无干扰。因此本方法具有良好专属性。
4.2标准曲线的制备
取SD大鼠空白血浆0.1mL若干份置于1mL离心管中,依次加入100uL的HD对照品溶液,制备浓度分别为1.0、5.0、10.0、20.0、40.0、100.0、200.0、300.0ug/mL的系列标准血浆样品。按4.1方法处理血样,HPLC法测定峰面积A,以峰面积A对浓度C进行回归,得回归方程为Y=1121.4x+1282.9,R2=0.9995,线性范围为1-300μg/mL。
4.3回收率测定
取SD大鼠空白血浆0.1mL置于1mL离心管中,加入HC对照品溶液,使其浓度40.0μg/mL,分别精密吸取0.1、1.0、7.5mL,加入0.5mL空白对照溶液,加甲醇适量,室温下甲醇定容配成药物浓度分别为1.0、40.0、300.0μg·mL-1溶液,每个浓度平行配置3份。按4.1方法处理血样,HPLC法测定峰面积A,计算药物浓度,以测得量与加入量比较,计算回收率。结果见表4-1,由结果可知,高、中、低三种浓度的回收率均符合要求。
表4-1加样回收率实验结果(n=3)
4.4精密度试验
取SD大鼠空白血浆0.1mL若干份置于1mL离心管中,每管依次加入100μL不同浓度的HC对照品溶液,配置浓度分别为1.0、40.0、300.0μg/mL溶液,每个浓度平行配置3份。按4.1方法处理血样,处理后的样品置于4℃冰箱中保存,分别在日内每隔3h测定1次(共5次),日间连续测定3天,计算日内和日间精密度。结果见表4-2,由结果可知,高、中、低三种浓度的精密度均符合要求。
表4-2HD测定方法的精密度
4.5生物样品的采集制备与测定
12只SD大鼠禁食12h,自由饮水,随机分为两组,即HSS组与HSS水凝胶组,分别灌胃给予一定剂量的上述药物,大鼠乙醚麻醉后直接固定,于给药后10min、40min、70min、100min、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、7h、8h颈静脉采血0.3mL置肝素化离心管中,12000rpm离心10min,取血浆,按4.1方法处理血样,4℃冰箱保存,HPLC法测定药物浓度。
表4-3大鼠口服原料药和Gel的药动学参数(n=6)
由表4-3和图8可以看出,当HSS-GEL进入胃部时,由于GEL在胃液中不被破坏,GEL保持相对完整;当运转至小肠上部时海藻酸钠层开始溶胀,载药基质不被完全释放,故在小肠上部药物释放量小;当运转至小肠中下部后海藻酸钠层溶胀加剧,再加上结肠内容物中存在的大量菌群可以分泌降解海藻酸钠的酶,所以GEL的Tmax比原料药明显延长。GEL药物释放缓慢,浓度低,故其Cmax与原料药的Cmax相比明显降低。说明GEL药物吸收入血的量显著减小,药物吸收入血时间明显延后,说明GEL可有效靶向至肠部位,HSS-GEL吸收入血的药物仅是同等剂量HSS的27.44%。说明GEL可使吸收入血的药物浓度显著降低,可降低由于全身吸收引起的毒副作用。
5大鼠肠段药物残余量测定
由图9可以看出,HSS-GEL灌胃后,HSS在消化道不同部位的分布趋势。给药后1h,在胃、小肠、结肠中均检测到微量的HSS,并且胃中游离HSS的浓度大于小肠和结肠,这是因为给药后1h,HSS-GEL还没有通过胃排空进入小肠,而是依然留在胃中,酸性环境中只能释放少量的HSS;给药后3h,HSS-GEL进入小肠,pH升高,外层裹覆的海藻酸钠层开始溶胀,HSS逐渐开始释放,但图中显示,胃中的HSS浓度依然最高,这是因为,胃中的内容物与小肠和结肠相比很少,所以在HSS释放量不高的的情况下,胃中的HSS浓度就偏高;给药后5h,结肠中游离的HSS浓度远远大于小肠和胃中的,因为此时,药物已到达小肠末端或结肠部位,在高pH以及大量酶同时作用下,外层的海藻酸钠层完全溶蚀,在体温下单硬脂酸甘油脂融化,HSS完全释放;给药后7h,胃、小肠、结肠中可检测到的HSS量急剧下降,可能是因为,游离HSS随着肠蠕动,一部分排出了体外,一部分通过肠壁被吸收进入组织。
Claims (5)
1.一种结肠靶向型pH敏感水凝胶,其特征在于,包括用于负载药物的硬酯酸单甘油酯,在其外周裹覆有钙化的海藻酸钠凝胶层;
其中,硬酯酸单甘油酯与钙化的海藻酸钠凝胶层的质量比为2:1~1:1;
以质量分数计,该结肠靶向型pH敏感水凝胶包括:至少50%的硬脂酸单甘油酯,至少30%的海藻酸钠凝胶,至少1.0%的钙离子;
所述的药物为氢化可的松琥珀酸钠;
在负载药物时,硬酯酸单甘油酯与药物物理混合,然后再裹覆海藻酸钠凝胶层;
在外部环境pH=7.4时,外层裹覆的钙化海藻酸钠逐渐溶胀溶蚀,体温下硬酯酸单甘油酯熔化,所负载的药物逐渐释放出来;
所述的硬酯酸单甘油酯与海藻酸钠的质量比为40:22.5~30;
所述的钙化的海藻酸钠是以氯化钙作为交联剂,海藻酸钠胶浆钙化至少24h再经干燥而形成的,海藻酸钠与氯化钙的质量比为10~25:1。
2.如权利要求1所述的结肠靶向型pH敏感水凝胶,其特征在于,以质量分数计,所述的海藻酸钠胶浆的质量浓度为7.5%,所述的氯化钙来自质量浓度3%的氯化钙溶液。
3.一种结肠靶向型pH敏感水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下操作:
1)在水浴下,将硬酯酸单甘油酯充分熔化,再将其与待负载的药物混匀,低温下凝固,得到载药的硬酯酸单甘油酯;
2)在载药的硬酯酸单甘油酯上均匀裹覆海藻酸钠胶浆,再加氯化钙溶液进行钙化,干燥后得到结肠靶向型pH敏感水凝胶;
所述的药物为氢化可的松琥珀酸钠;
所述的海藻酸钠胶浆的质量浓度为5%~7.5%,所述氯化钙溶液的质量浓度为2%~3%;
以质量比计,硬脂酸单甘油脂:海藻酸钠:氯化钙=40:30:3。
4.如权利要求3所述的结肠靶向型pH敏感水凝胶的制备方法,其特征在于,具体包括以下操作:
1)在70℃下水浴1~3min,将硬酯酸单甘油酯充分熔化,再将其与待负载的药物混匀,4~20℃下凝固,得到载药的硬酯酸单甘油酯;
2)在载药的硬酯酸单甘油酯上均匀裹覆质量浓度为5~7.5%的海藻酸钠胶浆,再用质量浓度为2~3%氯化钙溶液进行钙化,钙化时间24h以上,然后于15~20℃干燥10~12h得到结肠靶向型pH敏感水凝胶。
5.权利要求1所述的结肠靶向型pH敏感水凝胶在制备结肠靶向给药的药物中的应用。
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