ES2350822T3 - Cápsulas blandas. - Google Patents

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ES2350822T3 ES00956845T ES00956845T ES2350822T3 ES 2350822 T3 ES2350822 T3 ES 2350822T3 ES 00956845 T ES00956845 T ES 00956845T ES 00956845 T ES00956845 T ES 00956845T ES 2350822 T3 ES2350822 T3 ES 2350822T3
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Yoshimitsu Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha IIDA
Yutaka Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha OGAWA
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Abstract

Una formulación de cápsula blanda que comprende: una solución oleosa de una vitamina activa D3; y una cubierta de cápsula blanda que encapsula dicha solución oleosa de la vitamina activa D3 y que contiene dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo y el dióxido de titanio y el óxido de hierro amarillo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda; o dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, y el dióxido de titanio, el óxido de hierro amarillo y el óxido de hierro rojo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda; o dióxido de titanio y caramelo, y el dióxido de titanio y el caramelo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda, según lo cual la cantidad de dióxido de titanio es del 0,1 al 1,5% en peso de la cantidad total de los componentes de cubierta de cápsula, la cantidad total de óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo es del 0,01 al 1,0% en peso de la cantidad total del componente de cubierta de cápsula y la cantidad de caramelo es del 0,05 al 1,5% en peso de la cantidad total de los componentes de cubierta de cápsula.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a formulaciones de cápsulas blandas que contienen vitaminas activas D3. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Las vitaminas activas D3 tales como 1α-hidroxicolecalciferol (1αhidroxivitamina D3) y 1α,25-dihidroxicolecalciferol (1α,25-dihidroxivitamina D3) tienen los efectos de promover la absorción de calcio en el intestino delgado, controlar el metabolismo óseo en el hueso, controlar la producción de hormona paratiroidea en las glándulas paratiroideas, inducir la diferenciación en células tumorales, suprimir la respuesta inmune, etc. Por lo tanto, se consideran eficaces para el tratamiento de insuficiencia renal asociada con absorción de calcio disminuida, osteoporosis causada por metabolismo óseo anómalo, hiperparatiroidismo, tumores malignos, enfermedades autoinmunes y similares.
Sin embargo, todos estos compuestos son inestables a la luz y el calor y para emplearlas en aplicaciones medicas, este problema necesita superarse. Las formulaciones que contienen vitaminas activas D3 como principios activos se usan a diversos niveles de principio activo debido a que la dosis varía según la enfermedad o trastorno. De este modo, es importante que el nivel de principio activo en cada formulación se distinga fácilmente para evitar fallos médicos.
También es importante asegurar la uniformidad del contenido de las vitaminas activas D3 en formulaciones debido a que son eficaces a una dosis muy baja tal como varias decenas de microgramos.
Las formulaciones conocidas de vitaminas activas D3 incluyen una formulación de cápsula blanda de una vitamina activa D3, en la que una solución oleosa de la vitamina activa D3 se encapsula con una cubierta de cápsula que contiene 1,0% en peso o menos de un absorbente de UV que tiene una transmitancia de luz del 10% o menos a una longitud de onda de 310 μm en 0,01% en peso de soluciones acuosas y que tiene absorción en el intervalo visibles (documento JPA Nº 84023/1979). Otras formulaciones de cápsula blanda para estabilizar compuestos inestables ante luz presentadas hasta el momento incluyen una formulación de cápsula blanda en la que un colorante que absorbe una longitud de onda de luz específica y un opacificador están dispersos homogéneamente en una cubierta de gelatina (documento JPA Nº 28621/1973); una formulación de cápsula blanda en la que el Colorante Alimentario Amarillo Nº 5 está disperso homogéneamente en una cubierta de cápsula blanda para estabilizar compuestos inestables ante la luz en dicha cubierta de cápsula blanda (documento JPA Nº 22645/1980); una formulación de cápsula blanda en la que un colorante basado en alquitrán comestible tal como Colorante Alimentario Amarillo Nº 4 se dispersa en una cubierta de cápsula (documento JPA Nº 13511/1983), etc. Sin embargo, una investigación científica reciente ha mostrado que un absorbente de UV que tiene una absorción en el intervalo visible y colorantes usados en estas técnicas descritas, que son tintes sintéticos basados en alquitrán o colorantes sintéticos, tienen una seguridad dudosa. Además, estas formulaciones son inconvenientes para la distribución internacional porque las clases de colorantes permitidas varían entre países.
Por otro lado, se conoce un método para estabilizar vitaminas D3 activas sin usar un tinte sintético basado en alquitrán o un colorante sintético, tal como una formulación de cápsula blanda que usa una cubierta de cápsula que contiene un tinte natural tal como colorante de cacao, apigenina, ácido carmínico, laca de ácido carmínico, ácido lacaico o shikonina (documento JPA Nº 53923/1987).
Sin embargo, es difícil mantener siempre un tono de color uniforme con estos colorantes naturales, que varían en tono de color según el lote y también tienden a ser inestables.
También se conoce un método para estabilizar vitaminas activas D3 mediante el uso de un compuesto inorgánico, tal como una formulación de cápsula blanda que usa una cubierta de cápsula que contiene partículas finas de óxido de titanio en las que al menos el 85% del óxido de titanio tiene un diámetro de partícula de 0,1 μm o menos (documento JPA Nº 166824/1988). Sin embargo, el óxido de titanio tiene un tono de color blanco, que no es suficiente para distinguir los niveles de ingrediente activo y requiere algunos colorantes adicionales para permitir una mejor discriminación.
Los colorantes conocidos distintos de los tintes basados en alquitrán anteriores, colorantes sintéticos y tintes naturales incluyen óxido de hierro, caramelo y similares. Un formulación de cápsula blanda que usa óxido de hierro se describe en el documento JPA Nº 84023/1979, que describe una formulación de cápsula blanda de una vitamina activa D3 encapsulada con una cubierta que contiene óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, pero se ha indicado que es insuficiente para la estabilidad frente al calor. Un método para evitar la desestabilización de principios activos debido al contacto directo de los principios activos con óxido de hierro rojo (trióxido de dihierro) en cubiertas de cápsula blanda se presenta en el documento JPA Nº 157911/1989, que describe una formulación de cápsula fotoprotectora en la que el óxido de hierro rojo microencapsulado se dispersa en una cubierta para evitar el contacto directo del óxido de hierro rojo con el fármaco en la cápsula, pero este método no es un medio práctico de producción puesto que requiere operaciones complejas tales como la preparación de microcápsulas que contienen óxido de hierro rojo. También se conoce una cubierta de gelatina coloreada con caramelo (documento JPA Nº 127448/1980), pero su efecto en la estabilidad de las vitaminas activas D3 ante luz o calor es desconocido. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona formulaciones de cápsula blanda de vitaminas activas D3 bien adecuadas a la producción práctica con una distinción fácil de los niveles de principio activo, en las que la estabilidad de las vitaminas activas D3 ante luz y calor se asegura mediante el uso de un material que es altamente seguro para el cuerpo humano.
Como resultado de cuidadosos estudios, los inventores lograron la presente invención basándose en el hallazgo de que pueden obtenerse formulaciones de cápsula blanda de vitaminas activas D3 con excelente estabilidad ante luz y calor y buena distinción que pueden prepararse mediante un proceso bien adecuado a la producción práctica mediante el uso de una cubierta de cápsula que contiene óxido de titanio y óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo u óxido de titanio y caramelo.
En consecuencia, la presente invención proporciona una formulación de cápsula blanda que comprende: una solución oleosa de una vitamina activa D3; y una cubierta de cápsula blanda que contiene óxido de titanio y óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y encapsula la solución oleosa de una vitamina activa D3.
La presente invención también proporciona una formulación de cápsula blanda que comprende: una solución oleosa de una vitamina activa D3; y una cubierta de cápsula blanda que contiene óxido de titanio y caramelo y encapsula la solución oleosa de vitamina activa D3. REALIZACIONES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud reivindica la prioridad basándose en la Solicitud de Patente Japonesa Nº 244828/1999.
Las vitaminas activas D3 usadas en la presente invención incluyen, por ejemplo, 1α-hidroxivitamina D3, 24-hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, 1α,24-dihidroxivitamina D3, 1α,25-dihidroxivitamina D3, 1α,24,25trihidroxivitamina D3, 22-oxa-1α,25-dihidroxivitamina D3 y 2β-(3hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3, preferiblemente 1α-hidroxivitamina D3y2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3.
Los ejemplos del óxido de titanio usado en la presente invención incluyen dióxido de titanio (TiO2) de tipos anatasa y rutilo, ambos de los cuales están disponibles en el mercado, prefiriéndose el tipo anatasa. El diámetro de partícula del óxido de titanio no está particularmente limitado, sin embargo en general se usan los que tienen un diámetro de partícula medio de 0,2-0,5 μm; los que tienen diámetros de partícula menores también pueden emplearse. También puede usarse tal óxido de titanio tratado para mejorar la resistencia a la descoloración como se describe en el documento JPA Nº 222442/1999. El contenido de óxido de titanio usado es preferiblemente del 98,5% en peso o más expresado como contenido seco.
La cantidad de óxido de titanio usada es preferiblemente de 0,1% en peso o más, particularmente 0,5% en peso o más, de la cantidad total de componentes de la cubierta de cápsula. Es preferiblemente de 1,5% en peso o menos, particularmente 1,0% en peso o menos, de la cantidad total de componentes de cubierta de cápsula.
Como se usa en el presente documento, la cantidad total de componentes de cubierta de cápsula se refiere a la cantidad de los materiales de la cubierta de cápsula excluyendo el agua.
El óxido de hierro amarillo usado en la presente invención es Fe2O2 (H2O), también denominado trióxido de hierro amarillo. Puede usarse oportunamente óxido de hierro amarillo disponible en el mercado, pero el contenido de trióxido de dihierro en el producto de ignición es preferiblemente del 98,0% o más.
El óxido de hierro rojo usado en la presente invención es Fe2O3, también denominado trióxido de dihierro u óxido rojo. Pueden usarse oportunamente los productos comerciales, pero el contenido de trióxido de dihierro en el producto de ignición es preferiblemente del 98,0% o más.
Si los componentes de la cubierta de cápsula incluyen un óxido de titanio y óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo, la cantidad de óxido de titanio y óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo contenido en la cubierta de cápsula depende de las propiedades fotoprotectoras, resistencia a calor y tono de color deseado de la cubierta de cápsula, pero la cantidad total de óxido de titanio, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo es preferiblemente del 0,11% en peso o más, más preferiblemente del 0,51% en peso o más de la cantidad total de componentes de la cubierta de cápsula. Es preferiblemente del 1,51% en peso o menos, más preferiblemente del 1,1% en peso o menos de la cantidad total de componentes de cubierta de cápsula. La cantidad total de óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo contenida en la cubierta de cápsula puede ser preferiblemente del 0,01% o más, y 1,0% en peso o menos. Aquí, uno o ambos de óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo pueden usarse.
Para controlar el tono de color, puede añadirse adicionalmente un colorante tal como caramelo.
El caramelo usado en la presente invención se obtiene mediante el tratamiento con calor de un carbohidrato comestible tal como D-glucosa, sacarosa, invertosa, gelatina de mijo, almidón hidrolizado, melaza, etc. El peso molecular del caramelo no está particularmente limitado, pero puede emplearse un producto de caramelo sin componentes que tengan un peso molecular bajo un cierto valor como se describe en el documento JPA Nº 127448/1980.
Si el caramelo está contenido en la cubierta de cápsula de la presente invención, la cantidad de caramelo contenida en la cubierta de cápsula depende del tono de color deseado y la fuerza de la cubierta de cápsula, pero preferiblemente varía de 0,05 a 1,5% en peso de la cantidad total de componentes de cubierta de cápsula. Si el caramelo está contenido en la cubierta de cápsula, preferiblemente también está contenido un pigmento blanco en la cubierta de cápsula. La cantidad total de óxido de titanio y caramelo contenida en la cubierta de cápsula depende del tono de color deseado y la fuerza de la cubierta de cápsula, pero es preferiblemente del 0,15% en peso o más y 1,55% o menos de la cantidad total de componentes de la cubierta de cápsula. Si los componentes de cubierta de cápsula incluyen un óxido de titanio y caramelo, puede contenerse adicionalmente óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo como componentes de la cubierta de cápsula y, en este caso, la cantidad total del óxido de titanio, caramelo, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo es preferiblemente del 1,56% o menos de la cantidad total de componentes de la cubierta de cápsula.
Otros componentes de las cubiertas de cápsulas blandas pueden ser los capaces de formar una cubierta de cápsula blanda con un óxido de titanio y un óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo o con un óxido de titanio y caramelo o similares, tales como diversas gelatinas y diversos plastificantes en combinación con diversos aditivos. Los ejemplos de diversas gelatinas incluyen gelatinas derivadas de animales tales como vacas y cerdos. Como se usa en este documento, diversas gelatinas incluyen gelatinas tratadas con bases alcalinas, gelatinas tratadas con ácido, gelatinas modificadas químicamente o similares, que pueden usarse solas o en mezcla.
Gelatinas tratadas con bases alcalinas se refiere a las obtenidas por hidrolización de un material sin tratar de gelatina tal como colágeno u oseína con un material alcalino tal como una solución de cal y la extracción del hidrolizado; mientras que las gelatinas tratadas con ácido son las obtenidas por hidrolización de un colágeno con material ácido tal como ácido clorhídricos diluido o ácido sulfúrico diluido. Gelatinas modificadas químicamente generalmente se refiere a, pero sin limitación, las preparadas mediante reacción del grupo amino de una gelatina con un ácido tal como ácido succínico, ácido ftálico o ácido acético. Las gelatinas tratadas con bases alcalinas o las gelatinas tratadas con ácido pueden usarse para preparar gelatinas modificadas químicamente.
Los ejemplos de los diversos plastificadores incluyen glicerina, sorbitol, maltosa, glucosa, maltitosa, sacarosa, xilitol, manitol, eritritol, polietilenglicoles (peso molecular 400-6000), etc.
Los ejemplos de los diversos aditivos incluyen etil paraoxibenzoato, propil paraoxibenzoato, sorbato potásico, etc.
El grosor de las cubiertas de cápsulas puede seleccionarse apropiadamente en la medida en que las formulaciones de cápsula blanda mantienen suficiente fuerza y se desintegran en un momento apropiado para liberar vitaminas activas D3 cuando se administran; el grosor es preferiblemente
de 200 μm a 600 μm.
Preferiblemente, el óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo se dispersan homogéneamente en una cubierta de cápsula. Pueden dispersarse mediante la adición de una suspensión mezclada del óxido de titanio y óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo o una solución mezclada del óxido de titanio y caramelo a una solución de gelatina o añadiendo y dispersando el óxido de titanio en una solución de gelatina y después añadiendo óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo o caramelo. El orden de adición no está específicamente limitado. Estos óxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y caramelo pueden dispersarse homogéneamente en una solución de gelatina usando un método y aparato de agitación o dispersión convencionales.
Las bases adecuadas para la soluciones oleosas pueden ser las capaces de formar una formulación de cápsula blanda sin alterar la estabilidad de las vitaminas activas D3, tales como glicéridos de ácido grasos, diésteres de ácidos grasos de propilenglicol, triacetina, polietilenglicoles, aceites vegetales, etc., preferiblemente glicéridos de ácidos grasos, particularmente preferiblemente triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Estas bases oleosas pueden usarse solas o como una mezcla de dos o más. Como se usa en este documento los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media se refieren a los basados en un triglicérido de ácidos grasos en el que el ácido graso tiene una longitud de cadena de carbono de 8-10. Los ejemplos de aceites vegetales incluyen aceite de oliva, aceite de soja, aceite de colza, aceite de ricino, etc., que pueden usarse solos o como una mezcla de dos o más.
Las formulaciones de cápsula blanda de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, encapsulando una solución oleosa de una vitamina activa D3 descrita anteriormente en una cubierta de cápsula blanda descrita anteriormente usando una máquina de cápsulas suaves continua de tipo rotatorio o por gravedad. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención sin, sin embargo, limitar la invención a los mismos. Ejemplo 1
A una solución de 1α-hidroxivitamina D3 disuelta a una concentración de 1,44 mg/ml en etanol absoluto se añadió un triglicérido de ácido graso de cadena media (The Nisshin Oil Mills Ltd.) para dar una solución oleosa de 1αhidroxivitamina D3 a una concentración de 4,8 μg/ml. De forma separada, se preparó una solución de gelatina que contenía 38 partes en peso de gelatina (Nitta Gelatin Inc.), 11 partes en peso de glicerina (Kashima Chemical Co., Ltd.), 0,15 partes en peso de sorbato potásico y 50 partes en peso de agua purificada así como óxido de titanio (A-100, Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.), óxido de hierro amarillo (Kishi Kasei Co., Ltd.) y óxido de hierro rojo (Kishi Kasei Co., Ltd.) en las cantidades mostradas en la Tabla 1 posteriormente. La solución de 1α-hidroxivitamina D3 oleosa se encapsuló con la solución de gelatina anterior que contenía óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo usando una máquina de cápsulas blandas continua (SPHEREX, Freund Industrial Co., Ltd.) y se secó en un secador de tambor giratorio para preparar cápsulas blandas.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 101 mg por cápsula y un contenido de solución media de 61 mg. Estas cápsulas tuvieron un tono de color y discriminación de las cápsulas obtenidas en otros ejemplos según se evaluó mediante ensayos organolépticos (ensayos visuales). Ejemplo comparativo 1
Se prepararon cápsulas blandas de la misma manera que en el Ejemplo 1 anterior excepto que la solución de gelatina no contenía óxido de titanio, óxido de hierro amarillo u óxido de hierro rojo.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 100 mg por cápsula y un contenido de solución medio de 60 mg. Ejemplo comparativo 2
Se prepararon cápsulas blandas de la misma manera que en el Ejemplo 1 anterior excepto que la solución de gelatina contenía óxido de titanio en la cantidad mostrada en la Tabla 1 posterior en lugar de óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 101 mg por cápsula y un contenido de solución medio de 63 mg. Ejemplo 2
Se prepararon cápsulas blandas de la misma manera que en el Ejemplo 1 anterior excepto que en lugar de óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, la solución de gelatina contenía óxido de titanio y óxido de
hierro amarillo en las cantidades mostradas en la Tabla 1 posterior.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 106 mg por cápsula y un contenido de solución media de 64 mg. Estas cápsulas tuvieron un buen tono de color y discriminación según se evaluó de la misma manera que en el Ejemplo 1. Ejemplo 3
Se prepararon cápsulas blandas de la misma manera que en el Ejemplo 1 anterior excepto que en lugar de óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, la solución de gelatina contenía óxido de titanio y óxido de hierro amarillo en las cantidades mostradas en la Tabla 1 posterior.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 100 mg por cápsula y un contenido de solución media de 60 mg. Estas cápsulas tuvieron buen tono de color y discriminación según se evaluó de la misma manera que en el Ejemplo 1. Ejemplo 4
Se prepararon cápsulas blandas de la misma manera que en el Ejemplo 1 anterior excepto que en lugar de óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, la solución de gelatina contenía óxido de titanio y caramelo en las cantidades mostradas en la Tabla 1 posterior.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 103 mg por cápsula y un contenido de solución medio de 63 mg. Estas cápsulas tuvieron buen tono de color y discriminación según se evaluó de la misma manera que en el Ejemplo 1. Ejemplo 5
Se prepararon cápsulas blandas de la misma manera que en el Ejemplo 1 anterior excepto que en lugar de óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, la solución de gelatina contenía óxido de titanio y caramelo en las cantidades mostradas en la Tabla 1 posterior.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 100 mg por cápsula y un contenido de solución media de 61 mg. Estas cápsulas tuvieron buen tono de color y discriminación según se evaluó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Tabla 1. Cargas de óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo
Cápsula blanda
Óxido de titanio Óxido de hierro amarillo Óxido de hierro rojo Caramelo
Ejemplo 1
0,80 0,09 0,01 -
Ejemplo 2
0,85 0,05 - -
Ejemplo 3
0,60 0,30 - -
Ejemplo 4
0,50 - - 1,00
Ejemplo 5
1,00 - - 0,10
Ejemplo comparativo 1
- - - -
Ejemplo comparativo 2
1,00 - - -
En la Tabla 1 anterior, cada valor representa la carga (expresada en % en peso) de cada componente en relación con la cantidad total de los materiales de la cubierta (excluyendo el agua). "-" se refiere a que el
5 componente no se añade. Ejemplo 6
A una solución de 2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3 disuelta a una concentración de 0,488 mg/ml en etanol absoluto se añadió un triglicérido de ácido graso de cadena media (The Nisshin Oil Mills Ltd.) para dar
10 una solución oleosa de 2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3 a una concentración de 8,0 μg/ml. De forma separada, se preparó una solución de gelatina que contenía 38 partes en peso de gelatina (Nitta Gelatin Inc.), 11 partes en peso de glicerina (Kashima Chemical Co., Ltd.) y 50 partes en peso de agua purificada así como óxido de titanio (A-100, Ishihara Sangyo Kaisha,
15 Ltd.) y óxido de hierro rojo (Kishi Kasei Co., Ltd.) en las cantidades mostradas en la Tabla 2 posterior. La solución de 2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25dihidroxivitamina D3 oleosa se encapsuló con la solución de gelatina anterior que contenía óxido de titanio y óxido de hierro rojo usando la máquina de cápsulas blandas continua para preparar cápsulas blandas.
20 Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 100 mg por cápsula y un contenido de solución medio de 60 mg. Estas cápsulas tuvieron buen tono de color y discriminación según se evaluó de la misma manera que en el Ejemplo 1. Ejemplo comparativo 3
25 Se prepararon cápsulas blandas de la misma manera que en el Ejemplo 6 anterior excepto que la solución de gelatina no contenía óxido de titanio ni óxido de hierro rojo.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 100 mg por cápsula y un contenido de solución medio de 60 mg. Ejemplo comparativo 4
Se prepararon cápsulas blandas de la misma manera que en el Ejemplo
5 6 anterior excepto que la solución de gelatina contenía óxido de titanio en la cantidad mostrada en la Tabla 2 posterior además de 35 partes en peso de gelatina, 12 partes en peso de glicerina y 53 partes en peso de agua purificada.
Las cápsulas blandas resultantes tuvieron un peso medio de 170 mg por cápsula y un contenido de solución media de 100 mg. 10 Tabla 2. Cargas de óxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo
Cápsula blanda
Óxido de titanio Óxido de hierro amarillo Óxido de hierro rojo Caramelo
Ejemplo 6
0,6 - 0,3 -
Ejemplo comparativo 3
- - - -
Ejemplo comparativo 4
1,00 - - -
En la Tabla 2 anterior, cada valor representa la carga (expresada en % en peso) de cada componente en relación con la cantidad total de los
15 materiales de la cubierta (excluyendo el agua). "-" se refiere a que el componente no se añade. Ejemplo de Ensayo 1: Ensayo de estabilidad acelerada con luz 1
Las cápsulas blandas preparadas en los Ejemplos 1-5 y los Ejemplos comparativos 1 y 2 anteriores se dejaron 171 horas bajo luz fluorescente a 20 3500 lux (iluminación integrada 600.000 lux.h) y después se midieron con respecto al nivel residual de 1α-hidroxivitamina D3 mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en las condiciones de mediciones posteriores. También se evaluó la estabilidad del tono de color mediante la comparación visual del tono de color de cápsulas blandas después de irradiación con el tono
25 de color de cápsulas blandas no irradiadas.
Condiciones de medida para el nivel residual: Aparato: una cromatografía líquida de alto rendimiento realizada por Shimadzu Corporation (autoinyector SIL-10A, unidad de suministro de disolvente LC-10AD, controlador de sistema SCL
30 10A, detector SPD-10A, horno de columna CTO-10A/10AC, cromatopack C-R7Apuls)
Columna: Symmetry Waters C18 3,5 μm 4,6 x 150 mm Volumen de la muestra: 200 μl (concentración de la muestra: aproximadamente 125 ng/ml) Temperatura de la columna: 25ºC
5 Fase móvil: acetonitrilo:agua:tetrahidrofurano:ácido acético = 1350:400:250:1 (v/v) Caudal: 1 ml/min Detector: Detector de UV a 265 nm.
Los resultados de la medida se muestran en la Tabla 3. Estos resultados
10 muestran que las cápsulas blandas de la presente invención tienen una estabilidad ante luz excelente. También se halló que las cápsulas blandas de la presente invención tienen una excelente estabilidad en el tono de color ante irradiación.
Tabla 3. Nivel residual de 1α-hidroxivitamina D3 en ensayo de estabilidad 15 acelerada con luz
Cápsula blanda
Nivel Residual (%)
Ejemplo 1
95,2
Ejemplo 2
98,1
Ejemplo 3
99,1
Ejemplo 4
95,5
Ejemplo 5
97,4
Ejemplo comparativo 1
52,4
Ejemplo comparativo 2
96,2
Ejemplo de Ensayo 2: Ensayo de estabilidad acelerada con luz 2 Las cápsulas blandas preparadas en el Ejemplo 6 y los Ejemplos Comparativos 3 y 4 anteriores se dejaron durante 200 horas en luz fluorescente
20 a 3000 lux (iluminación integrada 600.000 lux.h) y después se midió con respecto al nivel residual de 2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3 mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en las condiciones de medida posteriores. La estabilidad del tono de color también se evaluó mediante la comparación visual del tono de color de las cápsulas blandas
25 después de la irradiación con el tono del color de las cápsulas blandas no irradiadas. Condiciones de medida para el nivel residual:
Aparato: una cromatografía líquida de alto rendimiento realizada por Shimadzu Corporation (autoinyector SIL-10A, unidad de suministro de disolvente LC-10AD, controlador de sistema SCL10A, detector SPD-10A, horno de columna CTO-10AC)
5 Analizador: Millennium Waters 32 Columna: YMC A-004 SIL Sum 4,6 x 300 mm Volumen de la muestra: 50 μl (concentración de la muestra: aproximadamente 5 ng/ml) Temperatura de la columna: 25ºC
10 Fase móvil: diclorometano:metanol:ácido acético:agua = 1000:15:13:3,5 (v/v) Caudal: 1,8 ml/min Detector: Detector de UV a 265 nm.
Los resultados de la medida se muestran en la Tabla 4. Estos resultados
15 muestran que las cápsulas blandas de la presente invención tienen una estabilidad ante luz excelente. También se halló que las cápsulas blandas de la presente invención tienen una excelente estabilidad en el tono de color ante irradiación.
Tabla 4. Nivel residual de 2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3 en 20 ensayos de estabilidad acelerada con luz
Cápsula blanda
Nivel residual (%)
Ejemplo 6
97,5
Ejemplo comparativo 3
1,4
Ejemplo comparativo 4
95,1
Ejemplo de Ensayo 3: Ensayo de estabilidad acelerada con calor Las cápsulas blandas preparadas en los Ejemplos 1-5 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 anteriores se almacenaron a 50ºC durante 1 mes y
25 después se midieron con respecto al nivel residual de 1α-hidroxivitamina D3 mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en las mismas condiciones de medición que en el Ejemplo de Ensayo 1 anterior. Los resultados de las medidas se muestran en la Tabla 5. Estos resultados mostraron que las cápsulas blandas de la presente invención tienen suficiente estabilidad térmica.
30 Tabla 5. Nivel residual de 1α-hidroxivitamina D3 en ensayo de estabilidad acelerada con calor
Cápsula blanda
Nivel residual (%)
Ejemplo 1
90,9
Ejemplo 2
85,5
Ejemplo 3
89,0
Ejemplo 4
90,0
Ejemplo 5
85,3
Ejemplo comparativo 1
91,5
Ejemplo comparativo 2
87,6
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Las formulaciones de cápsula blanda de la presente invención son útiles como formulaciones de cápsula blanda de vitaminas activas D3 debido a que
5 tienen grandes ventajas tales como (i) excelente estabilidad ante luz y calor, (ii) buena discriminación con tono de color controlable, (iii) excelente seguridad debido al uso de un pigmento blanco, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y caramelo que se conoce ampliamente que son seguros para los seres humanos, (iv) excelente estabilidad en el tono de color, (v) adecuación para la
10 producción práctica, etc.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una formulación de cápsula blanda que comprende:
    una solución oleosa de una vitamina activa D3; y una cubierta de cápsula blanda que encapsula dicha solución oleosa de la vitamina activa D3 y que contiene dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo y el dióxido de titanio y el óxido de hierro amarillo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda; o dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, y el dióxido de titanio, el óxido de hierro amarillo y el óxido de hierro rojo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda; o dióxido de titanio y caramelo, y el dióxido de titanio y el caramelo se dispersan de forma homogénea en la cubierta de cápsula blanda, según lo cual la cantidad de dióxido de titanio es del 0,1 al 1,5% en peso de la cantidad total de los componentes de cubierta de cápsula, la cantidad total de óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo es del 0,01 al 1,0% en peso de la cantidad total del componente de cubierta de cápsula y la cantidad de caramelo es del 0,05 al 1,5% en peso de la cantidad total de los componentes de cubierta de cápsula.
  2. 2.
    La formulación de cápsula blanda de la reivindicación 1 en la que la base para la solución oleosa es al menos una seleccionada de glicéridos de ácidos grasos, diésteres de ácido grasos de propilenglicol, triacetina, polietilenglicoles y aceites vegetales.
  3. 3.
    La formulación de cápsula blanda de la reivindicación 2 en la que la base para la solución oleosa comprende un glicérido de ácido graso.
  4. 4.
    La formulación de cápsula blanda de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la vitamina activa D3 se selecciona de 1αhidroxivitamina D3, 24-hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, 1α,24dihidroxivitamina D3, 1α,25-dihidroxivitamina D3, 1α,24,25-trihidroxivitamina D3, 22-oxa-1α,25-dihidroxivitamina D3 y2β-(3-hidroxipropiloxi)-1α,25-dihidroxivitamina D3.
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