JPH1135469A - 慢性心不全の予防治療剤 - Google Patents
慢性心不全の予防治療剤Info
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- JPH1135469A JPH1135469A JP19696897A JP19696897A JPH1135469A JP H1135469 A JPH1135469 A JP H1135469A JP 19696897 A JP19696897 A JP 19696897A JP 19696897 A JP19696897 A JP 19696897A JP H1135469 A JPH1135469 A JP H1135469A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な慢性心不全の予防または治療剤を提供
する。 【解決手段】 有効成分として治療有効量の活性型ビタ
ミンＤ誘導体を含有する慢性心不全の予防または治療
剤。
する。 【解決手段】 有効成分として治療有効量の活性型ビタ
ミンＤ誘導体を含有する慢性心不全の予防または治療
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、活性型ビタミンＤ
誘導体を有効成分として含有する、慢性心不全の予防ま
たは治療剤に関する。
誘導体を有効成分として含有する、慢性心不全の予防ま
たは治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に心不全とは、心筋の障害により心
機能が低下し、血液循環に支障をきたす心疾患の総称で
ある。特に進行性である慢性心不全は、利尿剤、降圧
剤、血管拡張薬、あるいは交感神経遮断薬等の減負荷療
法を十分に行ってもその進行を抑えるのは容易ではな
い。さらに、心収縮力を上げ心機能改善作用を示すジギ
タリス強心薬の使用については、生命予後を改善するか
否かについては最終的な結論が出ていないのが現状であ
る。
機能が低下し、血液循環に支障をきたす心疾患の総称で
ある。特に進行性である慢性心不全は、利尿剤、降圧
剤、血管拡張薬、あるいは交感神経遮断薬等の減負荷療
法を十分に行ってもその進行を抑えるのは容易ではな
い。さらに、心収縮力を上げ心機能改善作用を示すジギ
タリス強心薬の使用については、生命予後を改善するか
否かについては最終的な結論が出ていないのが現状であ
る。
【０００３】最近、心肥大は心不全への移行の独立危険
因子として認識されており、最終的に心機能破綻に結び
つく心不全への進行を予防する観点から、心肥大の抑制
が新たな治療法として重要であると考えられるようにな
ってきた。心肥大には虚血性心疾患等による代償性心肥
大、高血圧性心肥大、および肥大型心筋症等が挙げられ
る。心肥大は心筋に持続的に負荷が加わった際に、心筋
細胞内の筋原繊維の数を増加させ単位心筋量あたりの仕
事量を減少させるように働く代償機構であるが、過剰な
負荷が持続すると肥大心筋における相対的な虚血と酸素
消費量増加によるエネルギー需給バランスが崩れ、心筋
細胞の障害により収縮力が急激に低下し、心臓のポンプ
機能が損なわれ心不全に陥る。心肥大発症においてアン
ジオテンシンIIやカテコールアミン等の体液性因子の関
与が示唆されており、アンジオテンシンIIの産生阻害
薬、α1遮断薬、あるいはエンドセリン受容体拮抗薬等
には、心肥大に対し有効性を示す報告（J. Cardiovasc.
Pharmacol. 1996; 27: S36-S40、 Br. J. Pharmacol.
1996; 118: 549-556、Cardiovasc. Res. 1989; 23: 315
-322、Circ. Res. 1993; 73: 887-897）があるが、血圧
低下作用を伴うため使用方法は限られる。現在、心肥大
のみを直接的に抑制する有効な薬物は知られていない。
因子として認識されており、最終的に心機能破綻に結び
つく心不全への進行を予防する観点から、心肥大の抑制
が新たな治療法として重要であると考えられるようにな
ってきた。心肥大には虚血性心疾患等による代償性心肥
大、高血圧性心肥大、および肥大型心筋症等が挙げられ
る。心肥大は心筋に持続的に負荷が加わった際に、心筋
細胞内の筋原繊維の数を増加させ単位心筋量あたりの仕
事量を減少させるように働く代償機構であるが、過剰な
負荷が持続すると肥大心筋における相対的な虚血と酸素
消費量増加によるエネルギー需給バランスが崩れ、心筋
細胞の障害により収縮力が急激に低下し、心臓のポンプ
機能が損なわれ心不全に陥る。心肥大発症においてアン
ジオテンシンIIやカテコールアミン等の体液性因子の関
与が示唆されており、アンジオテンシンIIの産生阻害
薬、α1遮断薬、あるいはエンドセリン受容体拮抗薬等
には、心肥大に対し有効性を示す報告（J. Cardiovasc.
Pharmacol. 1996; 27: S36-S40、 Br. J. Pharmacol.
1996; 118: 549-556、Cardiovasc. Res. 1989; 23: 315
-322、Circ. Res. 1993; 73: 887-897）があるが、血圧
低下作用を伴うため使用方法は限られる。現在、心肥大
のみを直接的に抑制する有効な薬物は知られていない。
【０００４】一方、心肥大時には心筋細胞の肥大のみで
なく間質細胞の増殖による繊維化も認められる。この状
態は心拡張能の低下および酸素運搬能の低下を生じ、心
不全に向かう重要な要因の一つと考えられている。心肥
大形成には心筋および間質細胞の各々の調節機構が関係
しており、詳細なメカニズムや関与の程度については不
明な点が多い。
なく間質細胞の増殖による繊維化も認められる。この状
態は心拡張能の低下および酸素運搬能の低下を生じ、心
不全に向かう重要な要因の一つと考えられている。心肥
大形成には心筋および間質細胞の各々の調節機構が関係
しており、詳細なメカニズムや関与の程度については不
明な点が多い。
【０００５】ところで、活性型ビタミンＤ誘導体は小腸
でのカルシウム吸収促進作用を有し、骨では骨吸収、骨
形成を調節するなどの作用を有し、種々のカルシウム代
謝異常に基づく疾患の治療剤として使用されている。近
年になって、これらの作用に加えて、免疫系への作用、
細胞増殖抑制作用、さらには細胞分化誘導作用が見いだ
され、例えば関節リウマチ（特開昭５６−２６８２０号
公報）、癌細胞の分化誘導（特開昭５７−１４９２２４
号公報）、喘息などの抗アレルギー（特開昭６３−１０
７９２８号公報）、乾せん（特公平３−６８００９号公
報）、トロンボキサンＡ2の産生に起因する疾患（特開
平５−２９４８３４号公報）、湿疹・皮膚炎（特開平７
−２９１８６８号公報）等への適用が検討されている。
でのカルシウム吸収促進作用を有し、骨では骨吸収、骨
形成を調節するなどの作用を有し、種々のカルシウム代
謝異常に基づく疾患の治療剤として使用されている。近
年になって、これらの作用に加えて、免疫系への作用、
細胞増殖抑制作用、さらには細胞分化誘導作用が見いだ
され、例えば関節リウマチ（特開昭５６−２６８２０号
公報）、癌細胞の分化誘導（特開昭５７−１４９２２４
号公報）、喘息などの抗アレルギー（特開昭６３−１０
７９２８号公報）、乾せん（特公平３−６８００９号公
報）、トロンボキサンＡ2の産生に起因する疾患（特開
平５−２９４８３４号公報）、湿疹・皮膚炎（特開平７
−２９１８６８号公報）等への適用が検討されている。
【０００６】活性型ビタミンＤと心肥大との関連につい
ては、ビタミンＤ3欠乏症乳児患者において、欠乏是正
により低カルシウム血症および副甲状腺ホルモン上昇等
の正常化とともに、心肥大のＸ線所見に改善が認められ
たこと（Acta Paediatr 1995; 84: 106-108）、ビタミ
ンＤ3欠乏食飼育下のラットにおいて心肥大が観察され
ること（Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 213:
59-65）が報告されている。しかし、血中の活性型ビタ
ミンＤ3は副甲状腺ホルモンと相補的に血中カルシウム
濃度調節作用に関与しているため、ビタミンＤ3欠乏下
では活性型ビタミンＤ3の直接作用とは特定されない。
一方、ビタミンＤ3非欠乏下での心肥大に対する積極的
治療剤として有効性を明らかにした報告はない。
ては、ビタミンＤ3欠乏症乳児患者において、欠乏是正
により低カルシウム血症および副甲状腺ホルモン上昇等
の正常化とともに、心肥大のＸ線所見に改善が認められ
たこと（Acta Paediatr 1995; 84: 106-108）、ビタミ
ンＤ3欠乏食飼育下のラットにおいて心肥大が観察され
ること（Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 213:
59-65）が報告されている。しかし、血中の活性型ビタ
ミンＤ3は副甲状腺ホルモンと相補的に血中カルシウム
濃度調節作用に関与しているため、ビタミンＤ3欠乏下
では活性型ビタミンＤ3の直接作用とは特定されない。
一方、ビタミンＤ3非欠乏下での心肥大に対する積極的
治療剤として有効性を明らかにした報告はない。
【０００７】また、ラット摘出心房心筋標本に対する１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ 3の陽性変力作用か
ら、強心剤としてうっ血性心不全への適用の可能性が報
告された（米国特許第5350745号）が、現在においても
強心剤の慢性心不全に対する有用性は明確でない。心肥
大においては筋収縮能は維持されていることから、強心
薬本来の収縮力増強作用は必要とならず本発明の治療剤
の対象疾患とは異なるものである。
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ 3の陽性変力作用か
ら、強心剤としてうっ血性心不全への適用の可能性が報
告された（米国特許第5350745号）が、現在においても
強心剤の慢性心不全に対する有用性は明確でない。心肥
大においては筋収縮能は維持されていることから、強心
薬本来の収縮力増強作用は必要とならず本発明の治療剤
の対象疾患とは異なるものである。
【０００８】これまで、ラットに高用量ビタミンＤを投
与すると心筋壊死が生じるとする報告（Bone and Miner
al 1991; 13: 111-121）や、高用量のビタミンＤとニコ
チンとの併用は高カルシウム血症を伴った心不全モデル
を作製するための手技の一つとして用いられてきた経緯
（Hypertension 1995; 26: 963-970）もあり、心臓疾患
に対する改善薬としての使用には関心が持たれてなかっ
た。
与すると心筋壊死が生じるとする報告（Bone and Miner
al 1991; 13: 111-121）や、高用量のビタミンＤとニコ
チンとの併用は高カルシウム血症を伴った心不全モデル
を作製するための手技の一つとして用いられてきた経緯
（Hypertension 1995; 26: 963-970）もあり、心臓疾患
に対する改善薬としての使用には関心が持たれてなかっ
た。
【０００９】故に、従来技術においては、心肥大に対す
る治療剤として活性型ビタミンＤの有用性は示されてい
ない。
る治療剤として活性型ビタミンＤの有用性は示されてい
ない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、心肥大抑制に基づく慢性心不全予防または
治療剤を提供することである。
する課題は、心肥大抑制に基づく慢性心不全予防または
治療剤を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。
で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。
【００１２】すなわち、本発明は有効成分として治療有
効量の活性型ビタミンＤ誘導体を含有する慢性心不全の
予防剤である。本発明はまた、有効成分として治療有効
量の活性型ビタミンＤ誘導体を含有する慢性心不全の治
療剤である。
効量の活性型ビタミンＤ誘導体を含有する慢性心不全の
予防剤である。本発明はまた、有効成分として治療有効
量の活性型ビタミンＤ誘導体を含有する慢性心不全の治
療剤である。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明で用いられる活性型ビタミ
ンＤ誘導体としては、活性型ビタミンＤ2、活性型ビタ
ミンＤ3、およびそれらの誘導体を含むものであり、そ
の具体例としては、例えば１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ3、１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，２４，２５
−トリヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシ−２
４，２４−ジフルオロビタミンＤ3、１α，２５−ジヒ
ドロキシ−２４，２４−ジフルオロビタミンＤ3、１
α，２５−ジヒドロキシ−２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロビタミンＤ3、２５−ヒドロ
キシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン、１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン、
１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミン
Ｄ3、２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキ
シビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン、
２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，２７ａ−
トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１
６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3、および２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）
−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3からなる群か
ら選ばれる、生体内カルシウム代謝に対する影響がある
活性型ビタミンＤ3誘導体ないしは生体内カルシウム代
謝に対する影響が少ない活性型ビタミンＤ3誘導体の１
種または２種以上の活性型ビタミンＤ3誘導体を挙げる
ことができる。なかでも特に好ましいものとして、生体
内カルシウム代謝に対する影響が少ない活性型ビタミン
Ｄ3誘導体、例えば１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビ
タミンＤ3、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサ
ビタミンＤ3、２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプ
ロパン、２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3、１６−エン−２3−イン−１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3、および２β−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3からな
る群から選ばれる１種または２種以上の活性型ビタミン
Ｄ3誘導体を挙げることができる。
ンＤ誘導体としては、活性型ビタミンＤ2、活性型ビタ
ミンＤ3、およびそれらの誘導体を含むものであり、そ
の具体例としては、例えば１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ3、１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，２４，２５
−トリヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシ−２
４，２４−ジフルオロビタミンＤ3、１α，２５−ジヒ
ドロキシ−２４，２４−ジフルオロビタミンＤ3、１
α，２５−ジヒドロキシ−２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロビタミンＤ3、２５−ヒドロ
キシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン、１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトン、
１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミン
Ｄ3、２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキ
シビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン、
２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，２７ａ−
トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１
６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3、および２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）
−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3からなる群か
ら選ばれる、生体内カルシウム代謝に対する影響がある
活性型ビタミンＤ3誘導体ないしは生体内カルシウム代
謝に対する影響が少ない活性型ビタミンＤ3誘導体の１
種または２種以上の活性型ビタミンＤ3誘導体を挙げる
ことができる。なかでも特に好ましいものとして、生体
内カルシウム代謝に対する影響が少ない活性型ビタミン
Ｄ3誘導体、例えば１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビ
タミンＤ3、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサ
ビタミンＤ3、２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプ
ロパン、２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3、１６−エン−２3−イン−１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3、および２β−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3からな
る群から選ばれる１種または２種以上の活性型ビタミン
Ｄ3誘導体を挙げることができる。
【００１４】本発明の対象となる心疾患としては、例え
ば慢性心不全、肺性心、狭心症、心臓弁膜症、心筋炎、
心筋症、心筋梗塞後の心不全、および心移植後の心不全
からなる群から選ばれる１種または２種以上の疾患を挙
げることができる。
ば慢性心不全、肺性心、狭心症、心臓弁膜症、心筋炎、
心筋症、心筋梗塞後の心不全、および心移植後の心不全
からなる群から選ばれる１種または２種以上の疾患を挙
げることができる。
【００１５】これらの中でも、本発明の薬剤は、心肥大
を伴う疾患に対して特に有効である。
を伴う疾患に対して特に有効である。
【００１６】本発明の慢性心不全の予防または治療剤
は、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、
吸入、直腸内等に非経口的に投与することができる。
は、経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、
吸入、直腸内等に非経口的に投与することができる。
【００１７】経口投与のためには、固形製剤あるいは、
液体製剤とすることができる。製剤としては、例えば錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁液あるいはカプセ
ル剤などがある。錠剤を調製する際には、常法に従って
ラクトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロ
ース、あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、あ
るいはポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸
ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステア
リン酸モノグリセライドなどの崩壊剤；グリセリン等の
潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカなどの吸収剤；タ
ルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられ
る。丸剤、散剤、または顆粒剤も上記と同様添加剤を用
いて常法に従って製剤化される。
液体製剤とすることができる。製剤としては、例えば錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁液あるいはカプセ
ル剤などがある。錠剤を調製する際には、常法に従って
ラクトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロ
ース、あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、あ
るいはポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸
ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステア
リン酸モノグリセライドなどの崩壊剤；グリセリン等の
潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカなどの吸収剤；タ
ルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられ
る。丸剤、散剤、または顆粒剤も上記と同様添加剤を用
いて常法に従って製剤化される。
【００１８】液剤および懸濁剤などの液体製剤も常法に
従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリ
ン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等の
グリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコー
ル類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ
油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。
従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリ
ン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等の
グリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコー
ル類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ
油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。
【００１９】経皮投与用薬剤の剤形としては、軟膏、ク
リーム、ローション、液剤等が挙げられる。軟膏の基剤
としては、例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフ
ラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは
親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、イソステア
リルアルコール、オクチルイドデカノール、ヘキシルデ
カノールなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリ
セリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、
ソルビトール、１，３−ブタンジオールなどのグリコー
ル類などが挙げられる。また薬効成分の可溶化剤として
エタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリ
コールなどを用いてもよい。また、必要に応じて、パラ
オキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、サリチ
ル酸、ソルビン酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロ
キシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸
化防止剤などを用いてもよい。また、経皮吸収促進を図
るため、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケー
ト、エチルカプロエート、エチルラウレートなどの吸収
促進剤を加えてもよい。さらに、安定化を図るため、薬
効成分はα，βまたはγ−シクロデキストリンあるいは
メチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させ
て使用することもできる。軟膏は通常の方法によって製
造することができる。
リーム、ローション、液剤等が挙げられる。軟膏の基剤
としては、例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフ
ラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは
親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、イソステア
リルアルコール、オクチルイドデカノール、ヘキシルデ
カノールなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリ
セリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、
ソルビトール、１，３−ブタンジオールなどのグリコー
ル類などが挙げられる。また薬効成分の可溶化剤として
エタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリ
コールなどを用いてもよい。また、必要に応じて、パラ
オキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、サリチ
ル酸、ソルビン酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロ
キシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸
化防止剤などを用いてもよい。また、経皮吸収促進を図
るため、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケー
ト、エチルカプロエート、エチルラウレートなどの吸収
促進剤を加えてもよい。さらに、安定化を図るため、薬
効成分はα，βまたはγ−シクロデキストリンあるいは
メチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させ
て使用することもできる。軟膏は通常の方法によって製
造することができる。
【００２０】クリーム剤としては水中油型クリーム剤の
形態が薬効成分の安定化を図るうえで好ましい。またそ
の基剤としては、前述したように、脂肪油、高級アルコ
ール類、グリコール類などが用いられ、またジエチレン
グリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノ脂
肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナト
リウムなどの乳化剤が用いられる。さらに、必要に応じ
て前述した保存剤、酸化防止剤などを添加してもよい。
また、軟膏剤の場合と同様に、本発明化合物をシクロデ
キストリン、メチル化シクロデキストリンの包接化合物
として用いることもできる。クリーム剤は通常の方法に
よって製造することができる。
形態が薬効成分の安定化を図るうえで好ましい。またそ
の基剤としては、前述したように、脂肪油、高級アルコ
ール類、グリコール類などが用いられ、またジエチレン
グリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノ脂
肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナト
リウムなどの乳化剤が用いられる。さらに、必要に応じ
て前述した保存剤、酸化防止剤などを添加してもよい。
また、軟膏剤の場合と同様に、本発明化合物をシクロデ
キストリン、メチル化シクロデキストリンの包接化合物
として用いることもできる。クリーム剤は通常の方法に
よって製造することができる。
【００２１】ローション剤としては、懸濁型、乳剤型、
溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤
は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要
に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。乳
化型ローション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、
ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳
化剤を用い、通常の方法で得られる。溶剤としては、本
発明化合物をエタノールなどのアルコール溶液に溶解
し、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを添加したも
のが挙げられる。
溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤
は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要
に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。乳
化型ローション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、
ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳
化剤を用い、通常の方法で得られる。溶剤としては、本
発明化合物をエタノールなどのアルコール溶液に溶解
し、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを添加したも
のが挙げられる。
【００２２】これらの剤形以外でも、パスタ剤、パップ
剤、エアゾール剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は
通常の方法によって製造することができる。
剤、エアゾール剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は
通常の方法によって製造することができる。
【００２３】注射による投与の製剤は、無菌の水性ある
いは非水溶性液剤、懸濁剤、または乳化剤として与えら
れる。非水溶性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ
油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油
脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類を薬
学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助
剤を含むことができ、徐放性にしてもよい。これらの溶
液剤、懸濁剤、および乳化剤は、例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、あるいは照射等
の処理を適宜行うことによって無菌化できる。また無菌
の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することができる。また、本発
明化合物は、α，β、または、γ−シクロデキストリン
あるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を
形成させて使用することもできる。またリポ化の形態に
した注射剤でもよい。
いは非水溶性液剤、懸濁剤、または乳化剤として与えら
れる。非水溶性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ
油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油
脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類を薬
学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助
剤を含むことができ、徐放性にしてもよい。これらの溶
液剤、懸濁剤、および乳化剤は、例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、あるいは照射等
の処理を適宜行うことによって無菌化できる。また無菌
の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することができる。また、本発
明化合物は、α，β、または、γ−シクロデキストリン
あるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を
形成させて使用することもできる。またリポ化の形態に
した注射剤でもよい。
【００２４】本発明の有効成分の治療有効量は、投与経
路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、
通常０．０１−１００μｇ、より好適には０．１−１０
μｇ／日程度であり、投与回数は通常１−３回／日であ
るような条件を満足するように製剤を調製するのが好ま
しい。
路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、
通常０．０１−１００μｇ、より好適には０．１−１０
μｇ／日程度であり、投与回数は通常１−３回／日であ
るような条件を満足するように製剤を調製するのが好ま
しい。
【００２５】本発明の慢性心不全の予防または治療剤
は、既存の薬剤と併用することも可能である。
は、既存の薬剤と併用することも可能である。
【００２６】
［実施例１］６週齢のWister系ラットにモノクロタリン
(60 mg/kg Body Weight)を皮下投与し、肺性心を惹起し
た。モノクロタリン投与３日後より、１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3または２２−オキサ−１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3（以下、「ＯＣＴ」とい
う）を１日１回経口投与した。１０日間投与した翌日、
麻酔下にて右心室内圧及び動脈血圧を測定し、血清カル
シウム濃度を測定するため採血を行なった。さらに心臓
を摘出後、右室壁を分離し、残りの心重量に対する右室
壁重量比を測定し、心肥大の指標とした。
(60 mg/kg Body Weight)を皮下投与し、肺性心を惹起し
た。モノクロタリン投与３日後より、１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3または２２−オキサ−１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3（以下、「ＯＣＴ」とい
う）を１日１回経口投与した。１０日間投与した翌日、
麻酔下にて右心室内圧及び動脈血圧を測定し、血清カル
シウム濃度を測定するため採血を行なった。さらに心臓
を摘出後、右室壁を分離し、残りの心重量に対する右室
壁重量比を測定し、心肥大の指標とした。
【００２７】結果を図１から図３に示す。
【００２８】
【発明の効果】図１から、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ3および活性型ビタミンＤ3誘導体であるＯＣＴ
の投与が右心室肥大を有意に抑制することが示された。
タミンＤ3および活性型ビタミンＤ3誘導体であるＯＣＴ
の投与が右心室肥大を有意に抑制することが示された。
【００２９】図２では、１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3の投与は血清中のカルシウム濃度の上昇を伴っ
たが、生体内カルシウム代謝に影響の少ないとされるＯ
ＣＴの投与では影響しなかったため、心肥大抑制作用は
カルシウム代謝に依らず活性型ビタミンＤ誘導体に広く
認められることが考えられる。
ミンＤ3の投与は血清中のカルシウム濃度の上昇を伴っ
たが、生体内カルシウム代謝に影響の少ないとされるＯ
ＣＴの投与では影響しなかったため、心肥大抑制作用は
カルシウム代謝に依らず活性型ビタミンＤ誘導体に広く
認められることが考えられる。
【００３０】また、図３より、両薬物の心肥大抑制作用
は右心室肥大の誘因である右心室内圧の上昇を抑制する
ことによるのではないことが見いだされた。したがって
活性型ビタミンＤは血圧低下作用を伴わず直接的に心肥
大を抑制することが判明した。モノクロタリン肺性心モ
デルは、肺血管抵抗の増大から右心室内圧が上昇し、そ
れに伴って急速に右心室の肥大化を生じる実験モデルと
して降圧剤の評価等で汎用されている（Cardiovasc.Re
s. 1995;30:739-746、Circ.Res. 1993;73:887-897）。
は右心室肥大の誘因である右心室内圧の上昇を抑制する
ことによるのではないことが見いだされた。したがって
活性型ビタミンＤは血圧低下作用を伴わず直接的に心肥
大を抑制することが判明した。モノクロタリン肺性心モ
デルは、肺血管抵抗の増大から右心室内圧が上昇し、そ
れに伴って急速に右心室の肥大化を生じる実験モデルと
して降圧剤の評価等で汎用されている（Cardiovasc.Re
s. 1995;30:739-746、Circ.Res. 1993;73:887-897）。
【００３１】以上から、活性型ビタミンＤ誘導体は心肥
大症の予防または治療に有効であることが明らかとなっ
た。
大症の予防または治療に有効であることが明らかとなっ
た。
【図１】肺高血圧心肥大に対する活性型ビタミンＤ3誘
導体の作用を示す。
導体の作用を示す。
【図２】血清カルシウム濃度に対する活性型ビタミンＤ
3誘導体の作用を示す。
3誘導体の作用を示す。
【図３】右室内圧に対する活性型ビタミンＤ3誘導体の
作用を示す。
作用を示す。
Claims (4)
- 【請求項１】 有効成分として治療有効量の活性型ビタ
ミンＤ誘導体を含有する慢性心不全の予防または治療
剤。 - 【請求項２】 活性型ビタミンＤ誘導体が、１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ3、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3、
１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ3、１α
−ヒドロキシ−２４，２４−ジフルオロビタミンＤ3、
１α，２５−ジヒドロキシ−２４，２４−ジフルオロビ
タミンＤ3、１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２６，
２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロビタミン
Ｄ3、２５−ヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラク
トン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，
２３−ラクトン、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オ
キサビタミンＤ3、２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）
−ジヒドロキシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シク
ロプロパン、２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６
ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3、１６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3、および２β−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性型ビ
タミンＤ3誘導体である、請求項１記載の慢性心不全の
予防または治療剤。 - 【請求項３】 慢性心不全の危険因子である心肥大を伴
う心疾患における、請求項１または請求項２に記載の慢
性心不全の予防または治療剤。 - 【請求項４】 肺性心、狭心症、心臓弁膜症、心筋炎、
心筋症、心筋梗塞後の心不全、および心移植後の心不全
からなる群から選ばれる１種または２種以上の慢性心不
全移行性の疾患における、請求項１から請求項３のいず
れかに記載の慢性心不全の予防または治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19696897A JPH1135469A (ja) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | 慢性心不全の予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19696897A JPH1135469A (ja) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | 慢性心不全の予防治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1135469A true JPH1135469A (ja) | 1999-02-09 |
Family
ID=16366652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19696897A Pending JPH1135469A (ja) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | 慢性心不全の予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1135469A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1208843A4 (en) * | 1999-08-31 | 2002-09-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | SOFT CAPSULES |
| WO2005011651A3 (en) * | 2003-07-30 | 2005-08-11 | Abbott Lab | Use of a vitamin d receptor activator or a vitamin d analog to treat cardiovascular disease |
| WO2006019591A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-23 | Abbott Laboratories | Use of vitamin d receptor activators or vitamin d analogs to treat cardiovascular disease |
| WO2016113387A1 (en) * | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Combination of 25-hydroxyvitamin d and antioxidants/anti-inflammatories for human nutraceuticals |
| US10517316B2 (en) | 2015-01-15 | 2019-12-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Combination of 25-hydroxyvitamin D and antioxidants/anti-inflammatories for bovine health |
-
1997
- 1997-07-23 JP JP19696897A patent/JPH1135469A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1208843A4 (en) * | 1999-08-31 | 2002-09-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | SOFT CAPSULES |
| WO2005011651A3 (en) * | 2003-07-30 | 2005-08-11 | Abbott Lab | Use of a vitamin d receptor activator or a vitamin d analog to treat cardiovascular disease |
| WO2006019591A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-23 | Abbott Laboratories | Use of vitamin d receptor activators or vitamin d analogs to treat cardiovascular disease |
| WO2016113387A1 (en) * | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Dsm Ip Assets B.V. | Combination of 25-hydroxyvitamin d and antioxidants/anti-inflammatories for human nutraceuticals |
| CN107105744A (zh) * | 2015-01-15 | 2017-08-29 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于人营养品的25‑羟基维生素d与抗氧化剂/抗炎剂的组合 |
| US10517316B2 (en) | 2015-01-15 | 2019-12-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Combination of 25-hydroxyvitamin D and antioxidants/anti-inflammatories for bovine health |
| US10668088B2 (en) | 2015-01-15 | 2020-06-02 | Dsm Ip Assets B.V. | Combination of 25-hydroxyvitamin D and antioxidants/anti-inflammatories for human nutraceuticals |
| US10863756B2 (en) | 2015-01-15 | 2020-12-15 | Dsm Ip Assets B.V. | Method of preventing obesity and cardiovascular problems in poultry |
| US11040045B2 (en) | 2015-01-15 | 2021-06-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Combination of 25-hydroxyvitamin D and antioxidants/anti-inflammatories for human nutraceuticals |
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