CN107105744A - 用于人营养品的25‑羟基维生素d与抗氧化剂/抗炎剂的组合 - Google Patents

用于人营养品的25‑羟基维生素d与抗氧化剂/抗炎剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及25‑羟基维生素D3(“25‑OH D3”)与抗氧化剂/抗炎剂(抗坏血酸、维生素E和至少一种类胡萝卜素)的组合用于制备药品、营养品或食品补充剂的用途，所述药品、营养品或食品补充剂能够改良在与多囊卵巢5综合症和心血管疾病相关的人中观察到的多种问题。还提供了含有25‑OH D3和抗氧化剂/抗炎剂的药品、营养品和食品补充剂以及预混物。

Description

用于人营养品的25-羟基维生素D与抗氧化剂/抗炎剂的组合
发明简介
本发明涉及用于人营养品、药品和食品补充剂中的25-羟基维生素D(“25-OH D3”和/或“25-OH D2”)与抗氧化剂/抗炎剂(抗坏血酸、维生素E和类胡萝卜素)的组合。这种营养补充剂组合防止与食欲过剩(hyperphagia)和相关肥胖有关的多种不良反应。本发明还涉及含有25-羟基维生素D与抗氧化剂/抗炎剂的组合的营养品、营养预混物、药品和食品。
发明背景
本申请要求2015年1月15日提交的美国临时申请62/103769和2015年5月8日提交的EP15166937.1的优先权，两者均通过引用并入本文。
食欲过剩(暴饮暴食)及其相关肥胖可引起人的多种问题。这些问题包括：卵巢功能障碍和不育症以及与心血管系统和血糖系统相关的代谢疾病。
有趣的是，女性卵巢疾病的一种动物模型是家禽。家养产蛋母鸡是卵巢癌高发的唯一非人动物。参见Johnson等人2013Nature 13:432-436和Walzem等人2014Advances inNutrition 5:199-206。母鸡卵巢癌的进展以及腹水和转移性生长的位置与在女性中观察到的相似。
一些家禽品种经历与食欲过剩相关的肥胖症。一般来说，农民会限制提供给禽群(flock)的食物量，以防止肥胖的不良后果。然而，通常难以确定将确保期望的禽群生长的要提供的饲料的恰当量，并且在受限制的饲喂条件下，个体可变得有攻击性，不仅会伤害其它禽类，而且自己也会变肥胖。
在生殖发育期间，过量饲喂的雌性肉种鸡不仅产生过大的黄卵泡，而且还产生较多闭锁的黄滤泡，并且通常展示出异常产卵和缺陷卵综合症(EODES)，EODES包括几种生殖问题，例如卵泡闭锁，产生软壳蛋或膜性蛋，双黄卵，卵黄腹膜炎(腹腔中存在卵黄)，多卵日(multiple egg days)和产卵不按顺序发生，导致不可成形(unsettable)的蛋的产量增加。
对照性研究报告称：任意(voluntary)饲喂(即饲喂至饱食的肉种母鸡)导致卵产量不高，死亡率高和卵巢结构异常(主要是明显的分层卵泡闭锁)。与限量饲喂的母鸡相比，任意饲喂还引起代谢失调，其包括肥胖症增强；肝脏三酰甘油积累；血浆葡萄糖、非酯化脂肪酸、极低密度脂蛋白、三酰甘油、磷脂、神经酰胺和鞘磷脂的浓度升高。
此外，肝脏的和循环的神经酰胺和鞘磷脂积累，以及肝脏和脂肪组织中促炎性IL-1β表达的上调系统性显现为饱食饲料的母鸡中脂毒性的发展。神经酰胺是将某些营养物质(即饱和脂肪)和炎性细胞因子(例如肿瘤坏死因子-α，TNFα)连接到调节细胞功能以及拮抗胰岛素信号转导和线粒体功能的关键中间体。此外，由于其对特别敏感细胞类型的毒性作用，神经酰胺具有损害心脏、胰腺和脉管系统的能力。通过神经酰胺积累以及IL-1β、丝氨酸棕榈酰转移酶和鞘磷脂酶转录物丰度的上调以及分层卵泡内蛋白激酶Akt激活受到抑制进一步例证了脂毒性导致饱食饲料的母鸡中受损的卵巢功能障碍，包括卵泡闭锁、卵巢退化和循环雌二醇水平的降低。因此，体内证据描述了神经酰胺和IL-1β在介导肉种母鸡中过量饲喂诱导的卵泡闭锁和卵巢退化进展的作用。
尽管在商业肉种禽群中严格执行限量饲喂方案，但由于其内在的食欲过剩，仍然很容易过量饲喂种母鸡。此外，种鸡场管理者还面对着：在卵生产开始之前和期间以及在峰值生产之前、期间和之后，何时以及如何进行饲喂。要问的最根本问题是：种鸡场管理者可以应用哪种管理和营养工具以及如何实施，以改良超重母鸡中与肥胖相关的繁殖率的不利、有害的影响。
(25-OH-D3的注册商标；可从瑞士的DSM Nutritional Products获得)已被用于促进家禽、猪的骨骼健康和人的维生素D缺乏症。
25-OH D3和角黄素的组合也已经用于家禽。WO2010/057811(DSM IP ASSETS,BV)描述了这种组合用于改善家禽的孵化率、生育力和降低胚胎死亡率。该组合可以以商标MAXICHICK商购。所述专利公开中没有提到含有抗坏血酸和高维生素E水平，也没有提到改良食欲过剩相关肥胖症的不利影响的用途。
因为鸡在正常饲养条件下能够产生足够的维生素C，故维生素C(抗坏血酸)通常不作为补充剂包含在家禽饮食中。然而，在某些特定条件下，例如在热应激情况下，已使用了维生素C。
维生素E通常被添加到家禽饲料中。取决于动物的年龄，家禽种的推荐剂量往往在约50-100IU/kg饲料的范围内。
WO14/202433(DSM IP ASSETS B.V)教导了角黄素和25-OH D3的组合以改善内部卵品质，即增加包裹卵黄的卵黄膜的强度。没有教导向所述组合中添加抗坏血酸，也没有教导其在改良食欲过剩相关肥胖症的不利影响中的用途。
WO14/191153(DSM IP ASSETS B.V)教导了角黄素和维生素C、维生素E、硒中的至少一种以及任选的百里酚、丁子香酚、香草醛和γ-萜品烯中的至少一种的组合可以改善免疫状态、骨骼健康、骨骼发育以及生长和饲料转化，特别是当禽群经受与疫苗接种相关的应激时。
需要预防或延缓人卵巢疾病和心血管相关问题的发作，并调节与食欲过剩相关的体重增加。
发明详述
根据本发明，已发现：25-羟基维生素D(25-OH D3和/或25-OH D2)与抗氧化剂/抗炎剂的组合能够有益于卵巢健康，特别是多囊卵巢综合症。除了有益于卵巢健康之外，25-OH D与抗氧化剂/抗炎剂的组合还能够有益于心血管和代谢健康，并调节吃得过多的人的体重增加。根据本发明，还发现：传统上认为是抗氧化剂的生物活性物质还具有有益于卵巢和心血管健康的抗炎活性。
由于25-OH D2和25-OH D3能够在施用后以类似的方式起作用，所以想到25-OH D2或25-OH D3可以独立地与抗氧化剂/抗炎剂组合使用，或者25-OH D3和25-OH D2二者的混合物可以与抗氧化剂/抗炎剂组合使用。如果一起使用25-OH D2和25-OH D3，则25-OH D3:25-OH D2之比不是本发明的关键部分。单独使用的25-OH D3是优选的。
本发明的抗氧化剂/抗炎剂包含抗坏血酸、维生素E和类胡萝卜素的组合。类胡萝卜素是选自以下的至少一种：番茄红素、虾青素、隐黄质(cryptoxanthin)、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质(zeaxanthin)和角黄素。最优选的是番茄红素、虾青素、叶黄素和玉米黄质。因此、本发明的一个方面是25-OH D3、一种或多种上述类胡萝卜素、维生素E和抗坏血酸的组合。另一个实施方式是25-OHD2、一种或多种上述类胡萝卜素、维生素E和抗坏血酸的组合。另一个实施方式是25-OHD3、25-OHD2、一种或多种上述类胡萝卜素、维生素E和抗坏血酸的组合。
组合物
本发明的另一方面是25-OH D、一种或多种上述类胡萝卜素、维生素E和抗坏血酸的组合，其任选地还包含至少一种选自以下的其它生物活性成分：
维生素D、维生素B2、生物素、维生素B6、烟酸、锌、铜、锰和硒。优选地，25-OH D是25-OH D3。优选地，至少维生素D是其它生物活性成分。有时，其它生物活性成分至少包括维生素D和硒。在某些情况下，添加所有所述其它生物活性成分。
另一方面是25-OH D、一种或多种本发明的类胡萝卜素、维生素E和抗坏血酸的组合，其任选地还包含至少一种选自以下的其它生物活性成分：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒及其组合。优选地，25-OH D是25-OH D3。有时，所述其它生物活性成分包括生物素。有时，所述其它生物活性成分包括维生素D和生物素。有时，所述其它生物活性成分包括所有上述任选的生物活性成分。
营养品、药品、饮食补充剂
本发明的另一方面是营养品(例如饮食补充剂)或药品，其包含25-OH D2或25-OHD3或它们的混合物、抗坏血酸、维生素E和一种或多种上述类胡萝卜素的组合。
另一个实施方式是营养品(例如饮食补充剂)或药品，其包含25-OH D、一种或多种上述类胡萝卜素、维生素E和抗坏血酸的组合，其任选地还包含至少一种选自以下的其它生物活性成分：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、锌、铜、锰、硒及其组合。优选地，25-OH D是25-OH D3。有时，所述其它生物活性成分至少包括维生素D和硒。在某些情况下，添加所有所述其它生物活性成分。
另一个实施方式是营养品(例如饮食补充剂)或药品，其包含25-OH D、一种或多种上述类胡萝卜素、维生素E和抗坏血酸的组合，其任选地还包含至少一种选自以下的其它生物活性成分：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒及其组合。有时，所述其它生物活性成分包括生物素。优选地，25-OH D是25-OH D3。有时，所述其它生物活性成分包括维生素D和生物素。有时，其它生物活性成分包括所有上述任选的生物活性成分。
预混物
本发明的另一方面是用于营养品(例如食品补充剂或维生素补充剂)的预混物，其包含25-OH D、维生素E、抗坏血酸和一种或多种上述类胡萝卜素的组合。优选地，25-OH D是25-OH D3。预混物和随后的营养品改善/改良与卵巢相关的不利病症，特别是多囊卵巢综合症。在一些实施方式中，预混物或随后的营养品还包含至少一种选自以下的其它生物活性成分：
维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、锌、铜、锰、硒及其组合。有时，所述其它生物活性成分至少包括维生素D和硒。在某些情况下，添加所有所述其它生物活性成分。
本发明的另一方面是用于营养品的预混物，其还包含至少一种选自以下的其它生物活性成分：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒及其组合。有时，所述其它生物活性成分包括生物素。有时，所述其它生物活性成分包括维生素D和生物素。有时，所述其它生物活性成分包括所有上述任选的生物活性成分。
使用本发明的营养品或药品时，人可以正常进食或过度进食，并且影响卵巢、心血管系统和代谢系统且通常与进食非热卡限制饮食(non-calorie restricted diet)相关的不良作用会达到较低程度或根本不存在。
附图简介
图1显示了响应随意(ad libitum)饲料摄取与25-OH D3+抗氧化剂/抗炎剂的组合的肉种母鸡的葡萄糖清除率和胰岛素分泌。饲喂3周后，通过翅静脉向母鸡注射单剂量的葡萄糖(0.5g/kg BW)。在输注葡萄糖后的指定时间点，通过翅静脉插管采集血样，n＝3。
图2显示了响应随意饲料摄取与25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂的组合的肉种母鸡的组织白细胞介素-1β含量和血浆IL-6水平。在10周的饲喂试验之后收集组织和血液样品。具有不同上标字母的平均值显著不同(P<0.05)，n＝3。
图3显示了响应随意饲料摄取与25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂包含物的组合的肉种母鸡的组织STAT-3激活。在10周的饲喂试验之后收集组织和血液样品。具有不同上标字母的平均值显著不同(P<0.05)，n＝3。
图4-6显示了在响应随意饲料摄取与25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂包含物的组合的肉种母鸡的尸体剖检期间拍摄的图片。在10周的饲喂试验之后剖检母鸡尸体。
图7显示了饮食补充25-OH D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的产卵的影响。
图8显示了饮食补充25-OH D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的存活率的影响。
图9显示了饮食补充25-OH D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的体重的影响。
图10是一系列照片，其显示了：在受限制或随意饲料摄取情况下，饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂的死母鸡的心脏的总体形态。
图11是一系列照片，其显示了：在受限制或随意饲料摄取情况下，饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂的死母鸡的心脏的总体形态。
图12是一系列心电图(EGC)，其显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的EGC的影响。箭头指向谱中的不规则。
图13是一系列EGS，其显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的心律不齐的ECG谱的影响。
图14显示了照片和图表，其显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的心肌纤维化的影响。(在35周龄时)
图15是这样的图表，其显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的血浆IL-6和IL-1β浓度的影响。
图16是这样的照片，其显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的心肌细胞凋亡的影响。(在35周龄时)
在本说明书和权利要求书全文中使用时，适用以下定义：
“25-OH D”是指任何形式的25-羟基维生素D(即25-OH D2或25-OH D3或其混合物)。25-OH D3特指25-羟基维生素D3；25-OH D2特指25-羟基维生素D2。
“维生素D”是指维生素D2、维生素D3或其组合。单独使用的维生素D3是优选的。
“食欲过剩”是过量进食；人的卡路里摄入量大于其能量消耗。
“改良体重增加”是指：在随意进食且同时摄入本文所述的抗氧化剂/抗炎剂与25-OH D的组合时，体重增加量显著更低。与进食热量受控的饮食相比，可能有正的体重增加。
在说明书和权利要求书全文中，“抗坏血酸”和“维生素C”可互换使用。
“基础饮食”是指向家禽提供了足够的维生素和矿物质，使得家禽的维生素和矿物质充足的饲料。
“25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂”是指，在提供足够的维生素和矿物质以使得人不遭受维生素或矿物质缺乏或不足的饮食之外，以说明书中所述的剂量范围施用的25-OH D3、维生素E、本发明的类胡萝卜素(见下一段)和抗坏血酸的组合。任选地，且优选地，向25-OHD3、维生素E、角黄素和抗坏血酸的组合中添加选自以下的额外生物活性成分：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰、硒及其组合。
“本发明的类胡萝卜素”是指番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素中的至少一种。最优选的是番茄红素、虾青素、叶黄素和玉米黄质中的至少一种。通常，叶黄素和玉米黄质一起施用。
1.卵巢问题
根据本发明，已发现：使用包含25-OH D3、维生素E、一种或多种本发明的类胡萝卜素和抗坏血酸的营养品、食品补充剂或药品组合物能够特定地促进卵巢健康。使用本发明的营养品、食品补充剂或药品能够减轻、减少、改良或消除与多囊卵巢综合症相关的这些病症中的每一种。
家禽(特别是产卵母鸡)是人卵巢健康的公认实验模型。参见，例如Johnson等人2013“The hen as a model of ovarian cancer”Nature.com/reviews/cancer 13:432-436和Walzem等人2014“Obesity-Induced Dysfunction in Female Reproduction:Lessons from Birds and Mammals”Adv.Nutr 5:199-206。因此，家禽研究中收集的数据适用于人。
1.多囊卵巢综合症症状：患多囊卵巢综合症的女性经常经历的症状例如以下之中的一种或多种：肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、神经酰胺和非酯化脂肪酸(NEFA)的循环浓度升高，以及全身性促炎物质(包括IL-1β)。已发现：25-OH D3、维生素C、维生素E和本发明的类胡萝卜素的组合能够改良这些症状。
因此，本发明的另一方面是25-OH D3、维生素C、维生素E与一种或多种选自番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素和角黄素的类胡萝卜素的组合用于至少一种选自以下的用途：
预防人多囊卵巢综合症；
治疗人多囊卵巢综合症；
延缓多囊卵巢综合症的发作；和
改良多囊卵巢综合症的症状。
本发明的另一方面是治疗人多囊卵巢综合症、改良多囊卵巢综合症的症状或延缓有发生多囊卵巢综合症的风险的人的多囊卵巢综合症发作的方法，所述方法包括：
向患有多囊卵巢综合症或有发生多囊卵巢综合症风险的人施用有效量的组合，所述组合包含：
25-羟基维生素D3、维生素C、维生素E和一种或多种选自以下的类胡萝卜素：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素。在一个优选的方法中，向前述人施用一种或多种选自以下的类胡萝卜素：番茄红素、虾青素、隐黄质和叶黄素。
2.代谢问题
通过使用本发明的饲料/预混物能够减轻、减少或消除的与食欲过剩相关的代谢问题包括：
a)清除未酯化的脂肪酸
b)改良血浆血脂异常(甘油三酯、鞘磷脂和神经酰胺)
c)改良肝脏、腿部、胸肌和心脏中的甘油三酯和神经酰胺积累
d)抑制组织促炎性IL-1β产生和血浆IL-6浓度
e)通过上调心脏中STAT-3(信号转导物和转录激活物3)的磷酸化来保护心脏并增强心脏功能
f)抑制免疫细胞浸润到心脏中
g)降低腹水的发生率。
这些上述观察到的改善的病症导致死亡率降低，胰岛素信号转导得到改善，脂毒性发生和全身性炎症减轻，以及针对养料过载诱导的心脏发病机理的心脏保护机制被激活。
3.心血管问题
禽群中的禽鸟可能会经历“猝死”。“猝死”是指单个禽鸟死亡，而没有在之前显示迹象或疾病或创伤。禽鸟看起来健康，但在短时间的翅膀拍打和腿部运动后迅速死亡，在此期间，它们通常翻转到背部朝下。它们还可能被发现以侧面或胸部朝下死亡。没有特定的重大损伤。最近的研究表明：死亡的禽鸟在心肌细胞和心内膜下浦肯野细胞中有损伤，这可有助于诊断。
我们进一步研究了该现象，如实施例3中所详述，在随意饲喂和饲喂受限制饮食的禽群中，包括或不包括25-OH D3与抗氧化剂/抗炎剂的组合。我们的一些结果如下。
根据本发明，已发现：在随意饲喂的禽鸟中，已经饲喂了25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂的猝死禽鸟具有较高的体重，但相对较低的肝脏、腹部脂肪和心脏重量。在猝死禽鸟中，随意饲喂引起心脏适应性肥大；且某些肥大生长可在病理上发展成心室扩张。因此，心脏需要更高的收缩力来维持泵送功能以满足将氧递送到外周组织的血液供应的需要。这种状态可导致心脏衰竭。
重要的是，我们发现：25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂降低了心脏病性发展，从而降低了随意饲喂的禽鸟心脏衰竭的发生率。因此，本发明的另一方面是25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂用于减少可导致心脏衰竭的心脏问题的量的用途。
在受限制和随意饲喂的禽鸟中，具有25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂的禽鸟展示出较少适应性肥大生长，从而支持了大部分过量养料可被分配到肌肉的假说，因此，用于增强泵送功能的心脏肥大生长不能满足较高生长速率(肌肉)的氧气供应的需要，从而可引起心律不齐和心脏衰竭。
25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂包含物被认为具有以下作用：
·降低在死亡禽鸟的尸体剖检中观察到的心脏发病(扩张、心包积液、破裂)的发生率。
·降低ECG谱不规则发生率的量
·减少随意饲喂肉母鸡的心律不齐
·改良心脏发病所引起的猝死
·改良随意饲喂母鸡的心肌纤维化
·改良随意饲喂母鸡的慢性全身性炎症
·改良受限制或随意饲料摄取的母鸡的心脏细胞凋亡。
因此，25OH D3+抗氧化剂能够保护心血管系统。
使用补充的25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂改良相关的有害作用具有多种心血管益处。因此，本发明包括25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂用于至少一种选自以下的心血管益处的用途：
a)清除未酯化的脂肪酸；
b)改良血浆血脂异常(甘油三酯、鞘磷脂和神经酰胺)；
c)改良肝脏、腿部、肌肉和心脏中的甘油三酯和神经酰胺积累；
d)抑制组织促炎性IL-1β产生和血浆IL-6浓度；
e)通过上调心脏中STAT-3(信号转导物和转录激活物3)的磷酸化来保护心脏并增强心脏功能；
f)抑制免疫细胞浸润到心脏中；
g)降低腹水的发生率；
h)降低心血管问题造成的死亡的发生率；
i)降低心脏发病(扩张、心包积液、破裂)的发生率；
j)降低ECG谱不规则发生率的量；
k)减少心律不齐的发生；
l)改良心肌纤维化；
m)改良慢性全身性炎症；和
n)改良心脏细胞凋亡
o)改进胰岛素抵抗和/或血糖调节。
3.剂量
在本发明的一个方面，将本发明的25-OH D3与抗氧化剂/抗炎剂的组合施用至维生素充足的个体而非缺乏维生素的个体。维生素充足状态优选地归因于为人提供至少最少量的维生素和矿物质的均衡饮食。因此，优选在基础饮食之外还使用本发明的组合。
25-OH D3：25-OH D3以这样的日剂量存在，为1μg至50μg，优选约5μg和25μg之间。在一些实施方式中，使用10μg。
维生素E：日剂量中的量可以为5-750mg/天，优选为10-600mg/天，更优选为100-500mg/天。在一些实施方式中，使用400mg。
抗坏血酸：抗坏血酸的量可以为1-1000mg/天，优选为100-1000mg/天。更优选可以为200-1000mg/天。
番茄红素：番茄红素的量可以为1-150mg/天；优选5-35mg/天。
虾青素：虾青素的量可以为1-150mg/天，优选为2-50mg/天，更优选为5-20mg/天。
β-隐黄质：β-隐黄质的量可以为1-100mg/天；优选2-30mg/天；更优选为5-15mg/天。
β-胡萝卜素：β-胡萝卜素的量可以为1-100mg/天；优选2-20mg/天，更优选5-15mg/天。
玉米黄质：玉米黄质的量可以为1-60mg/天；优选2-20mg/天；更优选3-10mg/天。
叶黄素：叶黄素的量可以为1-100mg/天，优选2-20mg/天，更优选为6-12mg/天。
角黄素：角黄素的量不应超过30mg/天。
代表性每日配方1：
25-OH D3：5-25μg，优选10μg
维生素E：400mg
抗坏血酸：100-1000mg，优选200-1000mg
隐黄质：.10mg
代表性每日配方#2：
25-OH D3：5-25μg，优选12.5μg
维生素E：10mg
抗坏血酸：100-1000mg，优选200-1000mg
叶黄素：6-12mg
(任选的)玉米黄质：6mg
代表性每日配方#3：
25-OH D3：5-25μg，优选12.5μg
维生素E：200-600mg，优选300-500mg
抗坏血酸：100-1000mg，优选200-1000mg
番茄红素：20mg
代表性每日配方#4：
25-OH D3：5-25μg，优选10μg
维生素E：200-600mg，优选300-500mg
抗坏血酸：100-1000mg，优选200-1000mg
虾青素：20mg
代表性每日配方#5：
25-OH D3：5-25μg，优选12.5μg
维生素E：200-600mg，优选300-500mg
抗坏血酸：100-1000mg，优选200-1000mg
β-胡萝卜素：10mg
优选的比值包括以下
任选的附加成分
可以向上面列出的每种营养品、食品补充剂或药品组合物中加入至少一种附加成分。优选加入至少一种，更优选多于一种以下成分。在另一些实施方式中，加入所有以下成分：
维生素D3：维生素D3的量可以为1-100μg/天；优选为1-50μg/天，更优选为5-25μg/天。
维生素B2：维生素B2的量可以为0.5-300mg/天；优选为5-100mg/天，更优选为10-50mg/天。
烟酸：烟酸的量可以为1-300mg/天；优选为5-100mg/天，更优选为10-50mg/天。
泛酸：泛酸的量可以为1-300mg/天；优选为5-100mg/天，更优选为10-50mg/天。
叶酸：叶酸的量可以为50-100μg/天；优选为400-800μg/天，更优选为400-600μg/天。
生物素：生物素的量可以为5μg-10mg/天；优选30μg-5mg/天，更优选0.1-1mg/天。
锌：锌的量可以为1-40mg/天；优选5-40mg/天，更优选10-20mg/天。
铜：铜的量可以为0.4-10mg/天；优选为0.7-5mg/天，更优选为0.9-3mg/天。
锰：锰的量可以为1-10mg/天；优选1-5mg/天，更优选1-3mg/天。
硒：硒的量可以为20-400μg/天；优选为50-200μg/天，更优选为50-100μg/天。
可以制备预混物以提供上述剂量和优选的剂量。形成本发明一部分的一种预混物被配制成使得向1kg营养品、食品补充剂或药品组合物中加入1g预混物，并且得到的营养品、食品补充剂或药品组合物含有任何上文所给出剂量中所述的剂量。当然，各成分的量可以变化，使得向1公吨营养品、食品补充剂或药品组合物中加入1kg预混物，并且得到的饲料含有任何上文所给出剂量中所述的剂量。下文的实施例对此有具体的说明。
制剂
本发明的另一方面涉及营养品组合物，其包含25-OH D、维生素C、维生素E和至少一种根据本发明的类胡萝卜素的组合以及营养学上可接受的载体。
在本文中使用时，术语“营养品”包括：食物制品(food product)、食品(foodstuff)、饮食补充剂、营养补充剂或用于食物制品或食品的补充剂组合物。因此，在另一个实施方式中，本发明涉及营养品，其中所述营养品是食物制品、食品、饮食补充剂、营养补充剂或用于食物制品或食品的补充剂组合物。
在本文中使用时，术语“食物制品”是指适合人消费的任何食物。食物制品可以是经制备和包装的食物(例如蛋黄酱、沙拉酱、面包或乳酪食物)。在本文中使用时，术语“食品”是指适合人消费的任何物质。术语“饮食补充剂”是指以单剂量或多剂量单位包装的用于补充人饮食的少量化合物。饮食补充剂通常不提供大量热量，但可以含有其它微量营养素(例如维生素或矿物质)。术语“营养补充剂”指的是包含饮食补充剂和热量来源的组合的组合物。在一些实施方式中，营养补充剂是膳食替代物或补充剂(例如营养物或能量棒或营养饮料或浓缩物)。
食物制品或食品为例如饮料(如非酒精饮品和酒精饮品)以及要被添加进饮用水和液体食物中的液体制剂，非酒精饮品为例如软饮、运动饮品、果汁(例如橙汁、苹果汁和葡萄汁)；柠檬水、茶、类水饮品和乳和其它乳制饮品(例如酸乳饮品)和减肥饮品。在另一实施方式中，食物制品或食品是指包含本发明的组合物的固体或半固体的食物。这些形式可包括但不限于烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糕点(confection)、点心食物或冷冻糕点或新产物(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制备的冷冻餐食、糖果、点心制品(例如薯片)，液体食物如汤、涂抹物、酱、沙拉酱、制备的肉制品、乳酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麦粉)。术语“食物制品”或“食品”还包括功能性食物和制备的食物制品，后者是指批准用于人消费的任何预先包装的食物。
本发明的饮食补充剂可以以任何合适的方式被递送。在一些优选的实施方式中，饮食补充剂被配制为用于经口递送。本发明的饮食补充剂的成分包含在可接受的用于经口消耗的赋形剂和/或载体中。载体和由此产生的饮食补充剂自身的实际形式不是关键的。载体可以是液体、凝胶、囊形片(gelcap)、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或非包衣的)、茶等等。
饮食补充剂优选地呈片剂或胶囊的形式。合适的赋形剂和/或载体包括麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、葡萄糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精及其混合物。使用常规技术将各种成分和赋形剂和/或载体混合并形成期望的形式。本发明的片剂或胶囊可以用肠包衣包裹，所述肠包衣在约6.0到7.0的pH下溶解。在小肠中溶解而不在胃中溶解的合适肠包衣是醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)。配制和施用技术的更多细节可见于最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences(MaackPublishing Co.,Easton,PA)。
在另一些实施方式中，饮食补充剂作为适合被消费者添加进食物或饮料中的粉末或液体提供。例如，在一些实施方式中，饮食补充剂可以以粉末的形式被施用给个体，所述粉末例如要通过混合进饮料中使用，或通过搅拌进半固体的食物(如例如布丁、佐食料(topping)、酱、浓汤(puree)、烹调的谷物或沙拉酱)中使用，或通过以其它方式添加进食物(例如封装在食物或饮料容器的盖中，用于就要消耗前释放)使用。饮食补充剂可含有一种或多种惰性成分，特别是如果期望限制由饮食补充剂添加进餐食中的卡路里数时。例如，本发明的饮食补充剂也可以含有任选的成分，包括例如草药、强化剂、着色剂、甜味剂、调味剂、惰性成分等等。
呈现以下非限制性实施例以更好地阐释本发明。
实施例
实施例1
从商业禽群中获得共30只45周龄的肉种母鸡(ROSS 308)用于研究。如表1所示配制基础肉种鸡产卵饮食。计算的营养组成如表2所示。
表1：基础肉种鸡产卵饮食的成分组成
1提供的矿物质预混物(每kg用于处理组1、2和3的饮食)：
Cu：18mg；I：1.1mg；Fe：80mg；Mn：150mg；Zn：125mg；Se：0.25mg。
2更多细节请参见表2。
表2.(每千克饮食提供的)维生素预混物组成
表3.计算的基础肉种鸡产卵饮食的营养组成(％)
组成 ％w/w
粗蛋白 16
粗脂肪 4.2
钙 3.1
钠 0.16
总磷 0.64
总ME 2910kcal/kg
饮食补充有或未补充69mcg/kg饮食的25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂(维生素E、抗坏血酸、角黄素)以及富化水平的所选维生素。如下所述，根据饲喂方案(受限制和随意)，将母鸡随机分配到3个处理组：
基础饮食-受限制饲喂(140g/天)
基础饮食-随意饲喂
基础饮食-随意饲喂+69mcg 25-OH D3/kg饮食+抗氧化剂/抗炎剂。
它们单独饲养在置于受控室中的丝笼中，所述受控室具有14h:10h的光:暗期并处于25±3℃的温度下。水可随意获得。实验期持续10周。饲喂试验后三周，一些禽鸟被用于相关的血浆参数分析。在实验结束时，对母鸡实施安乐死以进行组织样品收集用于进一步研究：
组织形态的尸体剖检
测定脂质和鞘脂谱-血清和组织
测定组织促炎细胞因子
测定胰岛素抵抗
收集胫骨用于骨强度分析
收获心脏(心肌症)和骨骼肌(胸部和大腿)用于肌病分析。
实施例2
结果与讨论
25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂抑制过量饲喂肉母鸡的肥胖和腹部脂肪
种母鸡能够在发育中卵母细胞的卵黄、脂肪组织和肝脏中储存大量多余能量(以甘油三酯的形式)。脂肪生成(即，葡萄糖转化为甘油三酸酯)主要发生在禽鸟的肝脏中，其涉及一系列连接的酶催化反应，包括糖酵解、柠檬酸循环和脂肪酸合成。肝脏的脂肪生成受营养和激素控制，并且高度响应于饮食变化。脂肪组织主要充当具有很少脂肪生成活性的脂质的储存位点。禽鸟的肝脏与脂肪组织的差异脂肪生成能力是关键转录因子：固醇调控元件结合蛋白-1(SREBP-1)的表达的函数。SREBP-1的基因在肝脏中高度表达，但在脂肪组织中的表达程度要低得多。此外，一些脂肪生成酶基因(例如，脂肪酸合酶、苹果酸酶、乙酰辅酶A羧化酶、ATP柠檬酸裂解酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶1)的表达直接受SREBP-1的影响。
随意饲喂的种母鸡比受限制饲喂的种母鸡增积更多腹部脂肪。饮食补充25-OHD3和抗氧化剂/抗炎剂改良了随意饲喂对体重和组织重量、特别是相对脂肪组织重量(肥胖症)的有害影响(表4)。25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂提高了随意饲喂母鸡的胫骨强度。
表4. 25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂对随意饲喂肉种母鸡的体重、肝脏重、腹部脂肪重量和胫骨强度的影响
25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂降低了死亡率并改善产卵、卵巢形态和血浆17β雌二醇水平
雌二醇的分泌是成功排卵卵泡的标志。雌二醇除了触发促性腺激素排卵期前急剧上升的作用之外，还是重要的卵巢内生长、分化和存活因子。在处于随意饲料摄取条件下的禽鸟中，包含25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂降低了死亡率以及卵巢退化和卵巢肿瘤样形态的发生率，提高了产卵并维持血浆雌二醇水平。
25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂改良了受损的葡萄糖清除和胰岛素敏感性
在过量饲喂母鸡中，持续10周饮食包含25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂改善胰岛素抵抗，这通过改良空腹血浆葡萄糖和非酯化脂肪酸水平得以证明(表6)。在葡萄糖清除试验中，瘦母鸡在葡萄糖输注后30-60分钟之间显示出非常急剧的清除率，相反，肥胖母鸡在30-90分钟之间具有非常迟缓的清除率(图1)。在胰岛素分泌方面，与瘦母鸡相比，肥胖母鸡在空腹状态和葡萄糖输注后显示出更高的血浆胰岛素水平(图1)。在过量饲喂母鸡中，葡萄糖清除和葡萄糖诱导的胰岛素分泌通过持续3周包含25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂得以矫正(图1)。
表5. 25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂对随意饲喂肉种母鸡的血浆葡萄糖、非酯化脂肪酸(NEFA)和胰岛素的影响
25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂改良了血脂异常
随意饲喂母鸡的血浆甘油三酯、神经酰胺和鞘磷脂水平升高。然而，补充组合的25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂降低了自由饲喂母鸡的血浆中这些脂质代谢物的水平(表6)。
表6. 25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂对随意饲喂肉种母鸡的血浆三酰甘油、神经酰胺和鞘磷脂的影响
25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂减少了组织甘油三酯和神经酰胺含量的积累
与随意饲喂的母鸡相比，饲喂补充的25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂的母鸡的肝脏、心脏和腿部肌肉中甘油三酯和神经酰胺的积累较低(表7)。
表7. 25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂对随意饲喂肉种母鸡的组织三酰甘油和神经酰胺含量的影响
25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂抑制了过量饲喂肉母鸡的组织促炎性IL-1β产生和血浆IL-6浓度
通过饮食补充25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂改良了肥胖相关的炎症，这通过脂肪组织、肝脏、腿肌、胸肌和心脏中的循环IL-6水平和IL-1β产生受抑制得以证明(图2)。
25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂改良了随意饲喂肉种母鸡的脂毒性
肥胖的主要并发症是胰岛素抵抗的发展，胰岛素抵抗是指胰岛素不能在其主要靶组织：骨骼肌和肝脏中引起餐后营养物质储存。不希望受理论束缚，看来两个可能的机制可解释增加的脂肪储备如何影响全身的整体胰岛素敏感性，从而有助于外周组织中胰岛素信号转导的下调。首先，将营养物质递送到细胞或组织超过其储存能力，从而导致产生抑制胰岛素作用的代谢物。特别重要的是，脂质衍生物(例如三酰甘油和神经酰胺)已显示抑制特异性胰岛素信号转导中间体，从而阻断餐后葡萄糖摄取和/或糖原合成。在随意饲喂肉种雌性动物的情况下，这些代谢物在外周组织中持续积累很可能有助于母鸡全身胰岛素抵抗和脂毒性发展的持续状态。其次，增加的肥胖引起慢性炎症状态，其特征在于：由脂肪细胞或由浸润脂肪垫的巨噬细胞产生的促炎细胞因子的循环水平升高。已显示这些炎症介质直接拮抗胰岛素信号转导，而且还诱导分解代谢过程，从而进一步增加营养代谢物向胰岛素响应性器官的递送。
总体而言，导致形成过量饱和脂肪酸并因此在非脂肪组织中积累脂质的过量葡萄糖供应提高了活性脂质(鞘脂)的细胞水平，活性脂质抑制参与代谢调节以及激活的炎症反应和脂毒性发展的信号转导通路。特别地，神经酰胺是将过量营养物(即饱和脂肪酸)和炎性细胞因子连接至诱导胰岛素抵抗的推定中间体。此外，神经酰胺在多种不同的细胞类型中有毒性，并且能够损害心脏、胰腺和脉管系统。此外，25-羟基D3和抗氧化剂/抗炎剂有效改良由于饲喂至饱食的肉种母鸡中出现的肥胖增加而引起的代谢和内分泌失调以及促炎反应的有害作用。
25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂改良了过量饲喂肉母鸡的心脏发病、腹水和炎症
由于脂质积累过多，心脏可变得功能失调。随意饲喂促进甘油三酯在心脏中积累暗示：增加的可用心脏脂肪酸被适应性酯化成甘油三酯。此外，由于随意饲喂，心脏的神经酰胺含量也增加。神经酰胺是脂毒性心肌症中的心脏毒素，其引起炎症反应，这通过免疫细胞的心脏浸润更多得以证明(表9)。
表8. 25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂对随意饲喂肉种母鸡的心脏反应的影响
心脏肥大在临床上代表对心脏工作量增加的适应性反应。然而，心脏对神经和激素因子的反应也可以独立于后负荷或血管阻力的增加而促使肥大变化。肉种母鸡中发生养料过载引起的心脏代偿性增长(表8)。心脏肥大可变得适应不良，最终发展成病理状态，从而导致心脏衰竭。这些结果支持以下事实：心脏中的脂毒性发展和肥大生长倾向于引发炎性反应。
磷酸化STAT-3(信号转导物和转录激活物3)的心脏保护作用近年来越来越清楚。有趣的是，相较于受限制饲喂的种母鸡，组合的25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂在心脏中诱导更高的STAT-3激活(即，STAT-3的磷酸化)(图3)，其中在随意饲喂肉种母鸡中观察到了最低的激活。当补充组合的25-羟基D3和抗氧化剂/抗炎剂时，随意饲喂种母鸡的心包内渗出液、心室扩张和腹水的发生率降低。
实施例3
心肌症试验
材料和方法
从商业禽群中获得共30只45周龄的肉种母鸡(ROSS 308)用于研究。如表12所示配制基础肉种鸡产卵饮食。计算的营养组成如表13所示。
表12：基础肉种鸡产卵饮食的成分组成
1提供的矿物质预混物(每kg用于处理组1、2和3的饮食)：Cu：18mg；I：1.1mg；Fe：80mg；Mn：150mg；Zn：125mg；Se：0.25mg。
2更多细节请参见下表13。
表13.(每kg饮食提供的)维生素预混物组成
表14.计算的基础肉种鸡产卵饮食的营养组成(％)
饮食补充有或未补充69mcg 25-OH D3/kg饮食的和抗氧化剂(抗坏血酸、角黄素)以及富化水平的所选维生素。如下所述，根据饲喂方案(受限制和随意)，将母鸡随机分配到处理组：
1.基础饮食-受限制饲喂(140g/天)
2.基础饮食-受限制饲喂+(69mcg 25-OH D3/kg饮食)+抗氧化剂/抗炎剂
3.基础饮食-随意饲喂
4.基础饮食-随意饲喂+(69mcg 25-OH D3/kg饮食)+抗氧化剂/抗炎剂。
结果：
表15.饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉种母鸡的产卵的影响。
PROD＝产卵率(卵/天/母鸡，％)；产量＝产卵量(卵/母鸡)
结果以平均值±SEM表示。
同一禽群内具有不同上标字母的平均值显著不同(P＜0.05)。
图7显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄入的肉母鸡的产卵的影响。从表15和图7可以得出以下结论：
1. 25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂通过促进存活而提高了总产卵量。
2.在死亡的禽鸟中，25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对随意饲喂禽鸟的产卵量和产卵率无影响，但降低了受限制禽鸟的产卵量和产卵率。然而，在整个禽群中，25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂提高了产卵量，而不是产卵率。
3.这些结果暗示：25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂加速了对猝死敏感的受限制禽鸟的死亡进程，从而充当禽群选择物(culler)来排除猝死易感禽鸟以获得更长存活，进而降低禽群维护成本。
表16.饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的死亡率的影响和死亡母鸡的身体特征。
结果以平均值±SEM表示。
具有不同上标字母的平均值显著不同(P＜0.05)。
图8显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄入的肉母鸡的存活率的影响。
从表16和图8可以得出以下结论：
1. 25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂提高了禽鸟的存活率。
2.在随意饲喂的禽鸟中，具有25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂的死亡禽鸟具有较高的体重，但较低的相对肝脏、腹部脂肪和心脏重量，这暗示大部分过量养料可被分配到肌肉，因此，用于增强泵送功能的心脏适应性肥大生长不能满足对较高生长速率(肌肉)的氧气供应的需要，并且可引起心律不齐和心脏衰竭。
表17.饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的35周龄和50周龄的肉母鸡的尸体特征的影响
结果以平均值±SEM表示。
具有不同上标字母的平均值显著不同(P＜0.05)。
*；与35周龄时显著不同。
在50周龄的随意饲喂禽鸟中，相对肝脏重量低看起来是由于卵巢退化发展和因此雌激素分泌减少，从而导致用于卵黄沉积的肝脏中脂质合成减少。
图9显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的体重的影响。
表18.饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的死亡母鸡的心脏发病的影响
结果以比值表示。
图10-11说明了：在受限制或随意饲料摄取情况下，饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂物的死亡母鸡的心脏的总体形态。
表17和18以及图9-11的结论和注释：
1.随意饲喂引起心脏适应性肥大，且某些肥大生长可在病理上发展为心室扩张。因此，心脏需要更高的收缩力来维持泵送功能以满足将氧递送到外周组织的血液供应的需要，从而可导致心脏衰竭。
2. 25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂降低了死亡禽鸟的心脏发病(扩张、心包积液、破裂)发生率。
3.在受限制和随意饲喂的禽鸟中，具有25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂的禽鸟展示出较少适应性肥大生长。这支持了大部分过量养料可被分配到肌肉的假说，因此，用于增强泵送功能的心脏肥大生长不能满足对较高生长速率(肌肉)的氧气供应的需要，从而可引起心律不齐和心脏衰竭。
表19.饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的心电图(ECG)谱和心律不齐的影响。EGC谱的实例请参见图12和13。
表19以及图12和13的结论和注释：
25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂降低了随意饲喂肉种母鸡的ECG谱(谱D至G)的不规则发生率和心率不齐并改良了心脏发病诱发的猝死。
图14显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的心肌纤维化的影响(在35周龄时)。条上带有字母的平均值显著不同(P＜0.05)。
图14的结论和注释：
1. 25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂改良了随意饲喂母鸡的心肌纤维化。
图15显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的血浆IL-6(上图)和IL-1β浓度(下图)的影响。结果以平均值±SEM表示(n＝6)。条上带有不同字母的平均值显著不同(P＜0.05)。
图15的结论和注释：
25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂改良了随意饲喂母鸡的慢性全身性炎症。
图16显示了饮食补充25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂对受限制或随意饲料摄取的肉母鸡的心肌细胞凋亡的影响(在35周龄时)。结果以平均值±SEM表示(n＝3)。条上带有不同字母的平均值显著不同(P＜0.05)。
图16的结论和注释：
1. 25-OH-D3+抗氧化剂/抗炎剂改良了受限制或随意饲料摄取的母鸡的心脏细胞凋亡。
结论：
补充的25-OH D3和抗氧化剂/抗炎剂通过以下方式改良了与过量饲喂肉种雌性动物有关的有害作用：
·降低过量饲喂肉种母鸡的死亡率并改善卵巢功能，从而改善降低繁殖性能
·改善内分泌(胰岛素)信号转导
·减轻脂毒性发展和全身性炎症
·激活针对养料过载诱导的心脏发病机理的心脏保护机制。

Claims (12)

1.适合人使用的组合物、营养品或药品组合物，其包含：25-羟基维生素D(25-OH D)、维生素C、维生素E和一种或更多种选自以下的类胡萝卜素：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素。
2.根据权利要求1所述的组合物、营养品或药品组合物，其还包含至少一种选自以下的生物活性成分：维生素D、维生素B2、维生素B6、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、锌、铜、锰和硒。
3.选自以下的组合物、营养品或药品组合物：
配方1：25-OH D：5-25μg；维生素E：200-600mg；抗坏血酸：100-1000mg；和隐黄质：.10mg；
配方2：25-OH D：5-25μg；维生素E：200-600mg；抗坏血酸：100-1000mg；叶黄素：6-12mg；和任选的玉米黄质：6mg；
配方3：25-OH D：5-25μg；维生素E：200-600mg；抗坏血酸：100-1000mg；和番茄红素：20mg；
配方4：25-OH D：5-25μg；维生素E：200-600mg；抗坏血酸：100-1000mg；和虾青素：20mg；
配方#5：25-OH D：5-25μg；维生素E：200-600mg；抗坏血酸：100-1000mg；和β-胡萝卜素：10mg。
4.根据权利要求1-3中任一项的组合物、营养品、药品组合物或预混物，其中所述25-羟基维生素D为25-羟基维生素D3(25-OH D3)。
5.根据权利要求1-4中任一项的组合物、营养品、药品组合物或预混物，其用于治疗、预防人多囊卵巢综合症，延缓人多囊卵巢综合症的发作或改良人多囊卵巢综合症的症状。
6.根据权利要求1-4中任一项的组合物、营养品、药品组合物或预混物，其用于改良食欲过剩者的体重增加。
7.根据权利要求1-4中任一项的组合物、营养品、药品组合物或预混物，其用于赋予选自以下的至少一种心血管益处：
a)清除未酯化脂肪酸；
b)改良血浆血脂异常(甘油三酯、鞘磷脂和神经酰胺)；
c)改良肝脏、腿部、胸肌和心脏中的甘油三酯和神经酰胺积累；
d)抑制组织促炎性IL-1β产生和血浆IL-6浓度；
e)通过上调心脏中STAT-3(信号转导物和转录激活物3)的磷酸化来保护心脏并增强心脏功能；
f)抑制免疫细胞浸润到心脏中；
g)降低腹水的发生率；
h)降低心血管问题的发生率；
i)降低心脏发病(扩张、心包积液、破裂)的发生率；
j)降低ECG谱不规则发生率的量；
k)减少心律不齐的发生；
l)改良心肌纤维化；
m)改良慢性全身性炎症；和
n)改良心脏细胞凋亡；和
o)改善胰岛素抵抗和/或血糖调节。
8.根据权利要求1-4中任一项的组合物、营养品、药品组合物或预混物，其用于改善受损的葡萄糖清除和胰岛素敏感性。
9.一种治疗人多囊卵巢综合症、改良多囊卵巢综合症的症状或延缓有发生多囊卵巢综合症的风险的人的所述综合症发作的方法，所述方法包括：向患多囊卵巢综合症或有发生多囊卵巢综合症风险的人施用有效量的组合，所述组合包含：
25-羟基维生素D3、维生素C、维生素E和一种或更多种选自以下的类胡萝卜素：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素。
10.一种赋予心血管益处的方法，所述方法包括：向有此需要的人施用有效量的组合，所述组合包含：
25-羟基维生素D3、维生素C、维生素E和一种或更多种选自以下的类胡萝卜素：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素；
且所述心血管益处是选自以下的至少一种益处：
a)清除未酯化脂肪酸；
b)改良血浆血脂异常(甘油三酯、鞘磷脂和神经酰胺)；
c)改良肝脏、腿部、胸肌和心脏中的甘油三酯和神经酰胺积累；
d)抑制组织促炎性IL-1β产生和血浆IL-6浓度；
e)通过上调心脏中STAT-3(信号转导物和转录激活物3)的磷酸化来保护心脏并增强心脏功能；
f)抑制免疫细胞浸润到心脏中；
g)降低腹水的发生率；
h)降低心血管问题的发生率；
i)降低心脏发病(扩张、心包积液、破裂)的发生率；
j)降低ECG谱不规则发生率的量；
k)减少心律不齐的发生；
l)改良心肌纤维化；
m)改良慢性全身性炎症；
n)改良心脏细胞凋亡；和
o)改善胰岛素抵抗和/或血糖调节。
11.一种改良食欲过剩者的体重增加的方法，所述方法包括施用有效量的组合，所述组合包含：
25-羟基维生素D3、维生素C、维生素E和一种或更多种选自以下的类胡萝卜素：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素。
12.一种改善受损的葡萄糖清除和/或胰岛素敏感性的方法，所述方法包括：向有此需要的人施用有效量的组合，所述组合包含：
25-羟基维生素D3、维生素C、维生素E和一种或更多种选自以下的类胡萝卜素：番茄红素、虾青素、隐黄质、β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和角黄素。
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