KR20100117112A - 25-하이드록시비타민 ｄ3에 의한 고혈압 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고혈압을 치료하기 위한 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올), 또는 임의적으로 비타민 D3(콜레칼시페롤)와의 조합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학 조성물의 형태 및 투여용량뿐만 아니라 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고혈압을 치료하거나 건강한 혈압 수준을 유지하기 위한 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올), 또는 25-하이드록시비타민 D3와 비타민 D의 조합물의 용도에 관한 것이다.
비타민 D(예를 들어, 에르고칼시페롤 및 콜레칼시페롤)는 이들의 생물학적 활성에 의해 정의되는 지용성 화합물 그룹이다. 비타민 D의 결핍은 어린이에서 구루병을 성인에서 골연화증을 일으킨다. 그러나, 수 개월 동안 권장 하루치 용량(즉, 5 내지 15 ㎍ 또는 200 내지 600 IU 비타민 D)의 100배 이상을 만성적으로 섭취한 후에 독성이 생길 수 있다. 비타민 D의 경우, "독성에 대한 역치는 500 내지 600 mcg/kg 체중/day이다. 일반적으로, 성인은 장기간 동안 RDA의 3배 이상을 소비해서는 안 된다"(문헌[Garrison & Somer, The Nutrition Desk Reference , Third Ed ., McGraw-Hill, pg. 82, 1997]). 375 nmol/L를 초과하는 25-하이드록시비타민 D의 혈액 농도에서는 고칼슘혈증(hypercalcemia)이 생길 수 있다. 보다 최근에, 비타민 D의 안전한 상한치는 적어도 250 ㎍/day(10,000 IU)인 것으로 확인되었다(문헌[Hathcock et al. Am .J. Clin . Nutr. 85:6-18, 2007]). 예를 들어 식이 보충제의 섭취는 약 200 nmol/L의 25-하이드록시비타민 D3의 혈액 농도를 유발하는 것으로 나타났다.
비타민 D는 전구호르몬(prohormone)이다. 비타민 D3(콜레칼시페롤)은 간에서 하이드록시화되어 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올; 25-OH 비타민 D3; 25-OH D3)를 생성한 후 신장 및 다른 조직에서 또 다른 하이드록시화를 거쳐 1,25-다이하이드록시비타민 D3(칼시트라이올)(비타민 D의 활성 호르몬 형태)를 생성시킨다. 칼시트라이올은 혈액으로 방출되고 비타민 D 결합 단백질(DBP)과 결합하여 표적 조직으로 전달된다. 칼시트라이올과 비타민 D 수용체 간의 결합은 상기 복합체가 세포 핵의 전사 인자로서 작용하도록 한다. 비타민 D는 혈액 내 칼슘과 인 농도를 조절하여 골 형성 및 석회화를 촉진한다. 그러나, 매우 높은 수준에서, 비타민 D는 뼈의 재흡수를 촉진할 수 있다. 이는 또한 심혈관계, 면역계 및 근육계의 기능을 조절할 수 있다. 역학 조사에 따르면, 비타민 D 섭취와 이것이 혈압 및 글루코오스 대사에 미치는 영향 간의 연관성이 확인되었다. 비타민 D의 활성은 부갑상선 호르몬에 의해 네거티브 피드백을 받는다.
비타민 D와 25-OH D3 둘 다 과거에 약제로서 투여되었다. 비타민 D는 물론 널리 입수가능하고, 25-OH D3는 예전에 "칼데롤(CALDEROL)"이라는 명칭 하에 미국 오르가논(Organon)에 의해 미국에서 판매되었지만, 현재는 FDA에 중단(discontinued) 의약품으로 등재되어 있다. 이것은 옥수수 오일 및 25-OH D3를 함유하는 젤라틴 캡슐이었다.
25-OH D3의 액체 형태가 오일 용액으로 "하이드로페롤(HIDROFEROL)"이라는 명칭 하에 파에스 파르마(FAES Farma)에 의해 스페인에서 현재 판매되고 있다.
비타민 D3와 25-OH D3의 조합물은 동물 사료에 사용되고 있다. 사료에 사용하기 위한 25-OH D3는 "로비믹스 하이-D(ROVIMIX HY-D)"라는 명칭 하에 디에스엠(DSM)으로부터 상업적으로 입수가능하다.
트리취(Tritsch) 등(US 2003/0170324)은 적어도 오일에 용해된 5 내지 50%(wt/wt) 양의 25-OH D3 및 항산화제, 25-OH D3과 오일의 액적을 캡슐화하는 제제, 및 영양 보충제(예를 들어, 비타민 D3)를 포함하는 사료 프리믹스(feed premix) 조성물을 개시하고 있다. 이 같은 프리믹스는 가금류, 돼지, 개과 또는 고양이과 식품에 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 25-OH D3를 산화에 대해 안정화시킨다.
시모스-누네스(Simoes-Nunes) 등(US 2005/0064018)은 동물 사료에 25-OH 비타민 D3와 비타민 D3의 조합물을 첨가하는 것을 개시하고 있다. 구체적으로, 약 10 내지 약 100 ㎍/kg의 25-OH 비타민 D3 및 약 200 내지 약 4,000 IU/kg의 비타민 D3를 돼지 사료에 첨가한다. 이러한 첨가는 돼지의 뼈 강도를 향상시킨다.
스타크(Stark) 등(US 5,695,794)은 25-OH 비타민 D3와 비타민 D3의 조합물을 가금류 사료에 첨가하여 경골연골발육부전증(tibial dyschondroplasia)의 영향을 개선시키는 것을 개시하고 있다.
청(Chung) 등(WO 2007/059960)은 비타민 D3 및 25-OH D3 둘 다를 함유하는 규정식을 먹인 암퇘지(sow)에서 일반적인 건강 상태, 몸체, 한배 새끼의 수(liter size) 및 건강, 및 다른 생산 변수들이 개선되었음을 개시하고 있다. 또한, 25-OH D3 인간 식품 보충제를 개시하고 있지만, 이의 투여량 범위(5 내지 15 ㎍/kg 체중)는 매우 높다.
리(Li) 등(문헌[2002 J. Clin . Invest . 110:229-238])은 1,25(OH)2비타민 D3를 생쥐에게 주사함에 의해 레닌을 억제하는 것을 개시하고 있다. 이들은 비타민 D 유사체가 고혈압을 방지하거나 개선할 수 있음을 암시하고 있다.
본 발명자들이 아는 바로는, 종래 기술은 25-하이드록시비타민 D3를 단독으로 또는 비타민 D3와 함께 인간의 고혈압 치료를 위한 약제로서 사용하는 것을 교시하거나 암시하고 있지 않다.
본 발명에 따르면, 건강한 혈압을 유지하고 고혈압을 방지하고 고혈압 수준을 낮추기 위한 약제 또는 영양제, 식품 보충제 또는 식품으로서 25-OH D3를 단독으로 또는 비타민 D3와 함께 사용할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 한 실시양태에서는, 인간에게 25-OH D3, 또는 25-OH D3 및 비타민 D를 모두 투여하는 방법이 제공된다. 그 결과, 혈압을 정상 수준(예를 들어, 수축기 혈압 120 mmHg 미만 및/또는 이완기 혈압 80 mmHg 미만)으로 감소시키거나 유지시킬 수 있다. 투여용량은 하루 1회, 주 1회 또는 월 1회 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서는, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 및 약학적으로 허용가능한 담체를 인간의 혈압을 정상화시키는 양으로 포함하는 인간 용도에 적합한 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서는, 25-OH D3, 또는 25-OH D3와 비타민 D의 조합물이 통상의 고혈압 요법과 함께 투여되어 고혈압으로부터의 지속적인 구제를 제공할 수 있다.
명세서 및 특허청구범위에 걸쳐 사용되는 용어들의 정의는 아래와 같다.
"비타민 D"란 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및/또는 비타민 D2(에르고칼시페롤)을 의미한다. 인간은 비타민 D2(에르고칼시페롤)를 만들 수는 없지만 비타민 D의 공급원으로 사용할 수는 있다. 비타민 D2는 다양한 식물에 의해 합성될 수 있고 종종 비타민 D에 대한 등가물로서 보충제 중의 비타민 D로 사용된다.
"비타민 D 대사산물"이란 25-하이드록시비타민 D3를 제외한 비타민 D의 임의의 대사산물을 의미한다.
"25-OH D3"란 구체적으로 25-하이드록시비타민 D3를 지칭한다.
"25-OH D"란, 혈장에서 발견되는 주요 순환 형태인 비타민 D2 또는 비타민 D3의 25-하이드록실화된 대사산물을 지칭한다.
"예방"이란 질환의 개선, 증후군의 중증도 완화, 조기 차단 및 발병 기간의 연장을 포함하는 것을 의미하고 환자가 더 이상 병에 걸리지 않거나 임의의 증상을 경험하지 않을 수 있는 상황으로 제한되지 않는 것으로 의도된다.
혈압은 수동 또는 자동 압려계로 측정될 수 있다. "정상"(동맥) 혈압은 의료 기관에 의해 점차적으로 115/75로 낮추어져 왔다.
발명의 구체적인 실시양태에 대한 설명
비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3는 임의의 공급원으로부터 얻을 수 있고, 이의 조성물은 편리한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다(별개로 또는 함께)의 결정을 오일에 용해시키고 가열 및 진탕한다. 바람직하게는, 상기 오일은 용기로 옮겨져 가열된다. 그 후, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다를 용기에 첨가하고, 그동안 오일의 온도를 유지하거나 시간에 따라 증가시킨다. 상기 조성물을 진탕하여 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다의 결정을 용해시킨다. 오일에 첨가하기 전에, 상기 결정의 크기를 밀링 및/또는 체질에 의해 감소시켜 용해를 촉진할 수 있다. 상기 조성물을, 교반, 용기 회전, 혼합, 균질화, 재순환 또는 초음파처리에 의해 진탕시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 오일을 용기에서 약 80 내지 약 85℃의 온도로 가열하고 사이징된 결정을 용기에 도입하고 내용물을 교반하여 상기 결정들을 상기 오일에 용해시킨다.
상기 "오일"은 임의의 식용 오일, 지질 또는 지방: 예를 들어 바바수 오일, 코코넛 오일, 코훈 오일, 머루미루 탈로우, 팜핵 오일, 또는 투쿰 오일일 수 있다. 상기 오일은 천연, 합성, 반합성 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다. 천연 오일은 임의의 공급원(예를 들어, 동물, 식물, 균류, 해양생물)으로부터 유도될 수 있고; 합성 또는 반합성 오일은 편리한 기술에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 오일은 식물 중간 쇄 트라이글라세라이드, 주로 카프릴산 및 카프르산의 혼합물이다. 상기 조성물은 임의적으로 하나 이상의 다른 적합한 성분들, 예를 들어 항산화제, 보존제, 용해제, 계면활성제, pH 조정제 또는 완충제, 습윤제 및 이들의 임의의 조합물을 함유할 수 있다. 이들은 약학적으로 허용가능한 담체의 예이다.
적합한 항산화제는 토코페롤, 혼합된 토코페롤, 천연 또는 합성 공급원으로부터의 토코페롤, 부틸화된 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시 아니졸(BHA), 천연 항산화제 예를 들어 로즈마리 추출물, 프로필 갈레이트, 및 인간을 위한 약제 제조에 사용되는 임의의 다른 것들을 포함한다. 바람직하게는, 항산화제는 토코페롤이다. 적합한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 벤조산 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 용해제는 무기 또는 유기 용매: 예를 들어 알코올, 염화된 탄화수소 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성, 예를 들어 아스코빌 팔미테이트, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 임의의 조합물일 수 있다. 적합한 pH 조정제 또는 완충제는 시트르산-나트륨 시트레이트, 인산-나트륨 포스페이트, 아세트산-나트륨 아세테이트 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 습윤제는 글리세롤, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
일단 형성되면, 상기 오일 조성물은 다양한 다른 유용한 조성물에 혼입될 수 있으며, 이들 중 일부를 이하에서 논의한다. 예를 들어, 에멀젼을 형성하고, 이를 임의적으로 캡슐화하거나 분무 건조시킬 수 있다. 상술된 비수성 조성물을 수성 조성물과 조합함으로써 다양한 에멀젼을 제조할 수 있다. 상기 에멀젼은 임의의 유형일 수 있다. 적합한 에멀젼은 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 무수물 에멀젼, 고체 에멀젼 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 상기 에멀젼은 임의의 편리한 기술에 의해 제조될 수 있다. 상기 에멀젼은 수성 조성물 및 비수성(예를 들어, 오일) 조성물을 함유하며, 이때 후자는 오일 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 약 50 중량%의 양으로 오일 중에 용해된 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다(별개로 또는 함께)를 포함한다. 본원에 사용된 "수성 조성물" 및 "수성 상"은 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, 상기 에멀젼은 약 20 내지 약 95%의 수성 조성물, 및 약 5 내지 약 80%의 비수성 조성물을 함유할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 에멀젼은 약 85 내지 약 95%(vol/vol)의 수성 조성물, 및 약 5 내지 약 15%(vol/vol)의 비수성 조성물을 함유한다. 편리하게는, 상기 비수성 조성물은 상기 수성 조성물 중에 액적으로서 분산될 수 있다. 예를 들어, 상기 액적은 수성 조성물에서 약 500 nm 미만의 평균 직경을 가질 수 있다. 편리하게는, 상기 액적은 약 100 내지 약 200 nm의 평균 직경을 갖는다.
특히 유리한 실시양태에서, 상기 에멀젼은 캡슐화제를 함유하며, 이는 상기 에멀젼의 추가 처리시(예를 들어, 분무 건조에 의해) 상기 오일 조성물의 캡슐화를 촉진한다. 캡슐화제는 상기 오일 조성물을 캡슐화할 수 있는 임의의 식용 물질일 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화제는 콜로이성 물질이 우세하다. 이 같은 물질은 전분, 동물 자원으로부터의 단백질(젤라틴 포함), 식물 자원으로부터의 단백질, 카제인, 펙틴, 알지네이트, 아가, 말토덱스트린, 리그닌 설포네이트, 셀룰로오스 유도체, 당, 사카라이드, 솔비톨, 검 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
적합한 전분은 식물 전분(예를 들어, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 내셔널 스타치 앤드 케미칼 코포레이션(National Starch & Chemical Corp.)으로부터의 캡슐(CAPSUL®) 또는 하이-캡(HI-CAP®)), 기타 변성된 식품 전분 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 전분은 CAPSUL® 변성된 식물 전분이다. 동물 자원으로부터 적합한 단백질은 젤라틴(예를 들어, 소 젤라틴, 블룸 가(Bloom number)가 상이한 돼지 젤라틴(유형 A 또는 B), 생선 젤라틴), 탈지유 단백질, 카제이네이트 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 동물 단백질은 젤라틴이다. 식물 자원으로부터 적합한 단백질은 감자 단백질(예를 들어, 프랑스 레스트렘 소재의 로케 프레레 소시에테 아노니메(Roquette Preres Societe Anonyme)로부터의 알부렉스(ALBUREX®)), 완두콩 단백질, 대두 단백질 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 식물 단백질은 알부렉스 감자 단백질이다. 상이한 텍스트로스 등가물을 갖는 적합한 말토덱스트린은 말토덱스트린 5, 말토덱스트린 10, 말토덱스트린 15, 말토덱스트린 20, 말토덱스트린 25 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 말토덱스트린은 말토덱스트린 15이다. 적합한 셀룰로오스 유도체는 에틸 셀룰로오스, 메틸에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 사카라이드는 락토오스, 수크로오스 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 사카라이드는 수크로오스이다. 적합한 검은 아카시아, 로쿠스트 빈, 카라긴 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 검은 아카시아 검이다.
상기 에멀젼이 캡슐화제를 함유하는 경우, 상기 캡슐화제는 임의의 편리한 기술에 의해 물에 분산되어 수성 상을 형성할 수 있다. 상기 수성 상은 용액, 또는 선택된 성분들의 특성에 따른 혼합물일 수 있다. 선택된 성분들은 균질화, 혼합, 에멀젼화, 재순환, 정적 혼합, 초음파처리, 교반, 가열 또는 이들의 임의의 조합을 비롯한 임의의 편리한 기술에 의해 분산될 수 있다. 이어서, 생성되는 수성 상의 점도를 물의 첨가에 의해 원하는 대로 조정한다. 상기 에멀젼의 수성 조성물은 임의적으로 비수성 조성물에 관한 상술된 것들을 포함하나, 이들에 국한되지 않는 임의의 다른 적합한 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 수성 조성물은 캡슐제, 막-형성제, 가소제, 보존제, 항산화제 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 적합한 항산화제는 나트륨 아스코르베이트, 아스코르베이트, 아스코르브산, 시트르산 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
바람직하게는, 수성 상은 변성된 식품 전분 예를 들어 옥텐일 석신일 전분(CAPSUL®), 말토덱스트린 및 나트륨 아스코르베이트를 함유한다. 또 다른 바람직한 수성 상은 감자 단백질(ALBUREX®), 말토덱스트린 20 및 나트륨 아스코르베이트를 함유한다. 상기 선택된 성분은 임의의 편리한 기술, 바람직하게는 교반에 의해 물에 용해될 수 있다. 상기 혼합물은 바람직하게는 균일해지고 덩어리가 없어질 때까지 균질화된다. 바람직하게는, 상기 균질화는 약 50 내지 약 75℃ 사이의 온도에서 수행된다. 이어서, 생성되는 수성 상의 최종 점도를 원하는 점도, 바람직하게는 약 250 내지 약 450 cp, 더욱 바람직하게는 약 300 내지 약 400 cp, 더욱더 바람직하게는 약 385 cp로 조정할 수 있다.
상기 에멀젼은, 균질화, 회전자-고정자 전단, 고압 전단 및 공동(cavitation), 고속 "코울(cowles)" 또는 전단 진탕 및 이들의 임의의 조합을 비롯한 임의의 수단에 의해 비수성 조성물 및 수성 상을 에멀젼화시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 에멀젼의 부피 및 점도는 바람직하게는 에멀젼화 이후 물의 첨가에 의해 조정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 비수성 및 수성 조성물은 균질화에 의해 에멀젼화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 에멀젼은 임의의 미네랄, 전이 금속 또는 퍼옥사이드를 함유해서는 안 된다.
상술된 바와 같이, 상기 에멀젼은 다른 유용한 조성물, 특히 캡슐화된 오일, 예를 들어 분무-건조된 분말을 제조하는 데 사용되거나 이에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 상기 캡슐화된 오일은 오일 조성물 및 상기 오일 조성물을 캡슐화시키는 캡슐화제를 포함하며, 이때 상기 오일 조성물은 오일 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 약 50 중량%의 양으로 상기 오일에 용해된 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 또는 둘 다를 함유한다. 상기 캡슐화된 오일은 임의의 편리한 기술, 예를 들어 분무 건조, 냉동 건조, 유동층 건조, 트레이 건조, 흡착 및 이들의 임의의 조합을 비롯한 임의의 편리한 기술에 의해 상술된 에멀젼을 건조함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 캡슐화된 오일은 캡슐화제를 함유하는 상기 수성 상을 갖는 에멀젼을 분무 건조함으로써 제조되며, 분무 건조 변수들은 최종 캡슐화된 오일에 바람직한 물리적 특성에 따른다. 이 같은 물리적 변수들은 입자 크기, 분말 형태 및 흐름, 및 수분 함량을 포함한다. 바람직하게는 상기 오일은 상기 캡슐화된 오일의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 미만, 약 20 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 또는 약 5 중량% 미만의 양으로 존재한다. 상기 캡슐화된 오일은 양호한 유동성을 가져야 하고 비타민 D3 및/또는 25-하이드록시비타민 D3는 상기 조성물에 걸쳐 균질하게 분포되어야 한다. 편리하게는, 상기 캡슐화된 오일은 분말이다. 임의의 다른 적합한 첨가제가 상기 캡슐화된 오일에 첨가될 수 있다. 이 같은 첨가제 중 하나는 상기 캡슐화된 오일의 유동성을 증가시키는 이산화규소와 같은 유동제일 수 있다.
상기 조성물은 정제, 캡슐(예를 들어, 경질 또는 연질) 또는 주사액(예를 들어, 오일 또는 에멀젼)의 형태로 제공될 수 있다. 이들은 단일 하루 용량으로 포장될 수 있다.
투여용량
매일. 두 개의 활성 성분들이 별개로 투여되는 본 발명에 따른 조성물은 비타민 D 또는 25-OH D3를 약 1 내지 약 50 ㎍, 바람직하게는 약 5 내지 25 ㎍의 양으로 함유한다. 다르게는, 비타민 D 및 25-OH D3 둘 다를 갖는 하루 1회 투여용량은 각각의 활성 성분을 약 1 내지 약 50 ㎍, 바람직하게는 약 5 내지 25 ㎍의 양으로 함유한다.
비타민 D 대 25-OH D3의 투여용량 비율은 약 50:1 내지 약 1:50, 더욱 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
다수의 개별 투여용량은 단일 키트(또는 용기)로 포장될 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 별도로(즉, 60개의 분리 용량) 또는 조합된(즉, 두 활성 성분을 함유하는 30개의 용량) 두 활성물질을 30개 별도의 하루 용량으로 구성할 수 있다. 인간에게 상기 투여용량을 투여하기 위한 설명서가 상기 키트에 포함될 수 있다.
매주. 주 1회 투여용량은 비타민 D 또는 25-OH D3를 약 7 내지 약 350 ㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175 ㎍의 양으로 함유한다. 다르게는, 주 1회 투여용량은 비타민 D 및 25-OH D3 각각을 약 7 내지 약 350 ㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175 ㎍의 양으로 함유할 수 있다. 비타민 D 대 25-OH D3의 투여용량 비율은 약 50:1 내지 약 1:50, 더욱 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
매달. 월 1회 투여용량은 비타민 D 또는 25-OH D3를 약 30 내지 약 1500 ㎍, 바람직하게는 약 75 내지 500 ㎍의 양으로 함유한다. 다르게는, 월 1회 투여용량은 비타민 D 및 25-OH D3 각각을 약 30 내지 약 1500 ㎍, 바람직하게는 약 75 내지 500 ㎍의 양으로 함유할 수 있다. 하나의 키트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 주 또는 월별 용량으로 구성될 수 있다.
비타민 D 대 25-OH D3의 투여용량 비율은 약 50:1 내지 약 1:50, 더욱 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 25-OH D3를 단독으로 또는 비타민 D3와의 조합물로 뿐만 아니라 혈압을 조절하는 것으로 간주되는 통상의 약제와 함께 동시 투여하는 것이다. 약제를 단독으로 투여하는 경우보다 25-OH D3와 함께 투여하는 경우에 더 낮은 용량의 약제가 필요하고, 그 결과 환자는 있을 수 있는 약제의 부작용 위험을 줄이거나 약물-약물 상호작용 위험을 줄일 수 있다.
고혈압을 제어 또는 감소시키는 데 사용되는 통상의 약제의 예는 하기 성분들을 포함한다:
- 이뇨제, 예를 들어 클로르탈리돈, 하이드로클로로티아자이드, 인다파마이드, 메톨라존
- 루프 이뇨제, 예를 들어 부메타나이드, 에타크린산, 퓨로세마이드, 토르세마이드
- 칼륨-보존제, 예를 들어 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 스피로놀락톤, 트라이암터렌
- 아드레날린 억제제:
·말초 제제, 예를 들어 레서핀
·중추 알파-작용제, 예를 들어 클로니딘 하이드로클로라이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 하이드로클로라이드, 메틸도파
·알파-차단제, 예를 들어 독사조신 메실레이트, 프라조신 하이드로클로라이드, 테라조신 하이드로클로라이드
·베타-차단제, 예를 들어 아세부톨올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올 푸마레이트, 카르테올올 하이드로클로라이드, 메토프롤올 타르트레이트, 메토프롤올 석시네이트, 나돌올, 펜부톨올 설페이트, 핀돌올, 프로프란올올 하이드로클로라이드, 티몰올 말리에이트
·조합된 알파- 및 베타-차단제, 예를 들어 카르베딜올, 라베탈올 하이드로클로라이드
- 직접 혈관확장제, 예를 들어 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 미녹시딜
- 칼슘 길항제
·논다이하이드로피리딘, 예를 들어 딜티아젬 하이드로클로라이드, 베라파밀 하이드로클로라이드
·다이하이드로피리딘, 예를 들어 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 이스라디핀 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀
- ACE 억제게, 예를 들어 베나제프릴 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 에날아프릴 말리에이트, 포시노프릴 나트륨, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 라미프릴 트란돌라프릴
- 앤지오텐신 II 수용체 차단제, 예를 들어 로사르탄 칼륨, 발사르탄, 이르베사르탄
- 이들 또는 유사한 항고혈압제의 다양한 조합물 또한 유용하다.
고혈압 기여 인자는 저 칼슘, 레닌-앤지오텐신 계의 비정상적 조절, 및 인슐린 저항성을 포함한다. 고혈압은 죽상경화증, 심근 경색, 심부전, 신증 및 뇌졸증에 대한 위험을 증가시킨다.
본 발명의 한 양태는 고혈압을 낮추고, 고혈압을 예방하고 및/또는 정상 혈압을 유지하는 데 유용한 약제, 식품 또는 영양제의 제조에서 25-OH D3의 용도이다.
실시예
실시예 1
인간 임상 시험
재료 및 방법
25-하이드록시비타민 D3의 분무-건조된 제형을 분말로 제공하였다. 요약하면, 25-하이드록시비타민 D3 및 DL-α-토코페롤을 중간 쇄 트라이글리세라이드의 오일에 용해시킨 다음 변성된 전분, 수크로오스 및 나트륨 아스코르베이트의 수용액에 에멀젼화시켰다. 이 에멀젼을 이산화규소의 존재 하에 분무 건조기에서 분말화하였다. 물 함량(LOD)이 4% 미만이 될 때 생성된 분말을 수집하고 400 ㎛를 통해 체질하였다(sieved). 이를 알루미늄 백에 패킹하고 실링한 다음 15℃ 미만의 건조한 곳에 저장하고 제조한 후 12 개월 안에 사용하였다.
각각 3개의 로트(lot)를 제조하였다. 구체적으로, 진공 하에 70℃에서 앵커 교반기가 장착된 프라이믹스(FRYMIX) 가공 유닛에서 120분 동안 혼합하여 하기 성분들로 이루어진 매트릭스를 제조하였다:
- 17.300 kg 물(WBI)
- 13.460 kg 변성된 식품 전분(CAPSUL HS)
- 3.270 kg 수크로오스
- 0.730 kg 나트륨 아스코르베이트
82℃에서 프로펠러 교반기가 장착된 이중-벽 용기에서 35분 동안 혼합하여 하기 성분들로 이루어진 오일 상을 제조하였다:
- 0.550 kg 베르가베스트 엠씨티(BERGABEST MCT) 오일 60/40
- 0.049 kg 칼시페다이올(HY-D USP)
- 0.183 kg DL-α-토코페롤
상기 오일 상을 프라이믹스 가공 유닛의 매트릭스에 옮기고 그의 내부 콜로이드 밀(mill)로 예비-에멀젼화시켰다(60분, 70℃). 이 예비-에멀젼을 고압 균질화기를 통해 순환시켰다(20분). 70℃에서 점도가 60 내지 90 mPa·s인 에멀젼을 고압 펌프를 통해 분무 노즐로 옮겼다. 유동화제로서, 이산화규소(SIPERNAT 320 DS)를 탑에 공급하였다. 분무 및 건조 변수들을 아래에 기재하였다.
25-하이드록시비타민 D3 3개 로트 각각에 대해, 평균 8.4 kg의 분무-건조된 분말 및 약 0.25% 함량의 25-하이드록시비타민 D3를 수득하였다. 상기 제형의 다른 성분들은 변성된 식품 전분 73.2%, 수크로오스 17.6%, 나트륨 아스코르베이트 4.0%, 중간 쇄 트라이글리세라이드 3.0%, 이산화규소 1.0% 및 DL-α-토코페롤 1.0%였다.
비타민 D3의 분무-건조된 제형을 분말로 제공하였다. 요약하면, 비타민 D3 및 DL-α-토코페롤을 중간 쇄 트라이글리세라이드의 오일에 용해시킨 다음 변성된 전분, 수크로오스 및 나트륨 아스코르베이트의 수용액에 에멀젼화시켰다. 이 에멀젼을 이산화규소의 존재 하에 분무 건조기에서 분말화하였다. 물 함량(LOD)이 4% 미만이 될 때 생성된 분말을 수집하고 체질하여 큰 덩어리들을 제거하였다. 이를 15℃ 미만의 건조한 곳에 저장하고 제조 후 12개월 안에 사용하였다.
개체
건강한 폐경후 여성(50 내지 70세)을 사전 동의를 얻어 모집하고 다음 기준에 따라 선발하였다: 혈청 25-하이드록시비타민 D3 20 내지 50 nmol/L, 체질량지수 18 내지 27 kg/㎡, 혈압 146/95 mmHg 미만, 혈청 칼슘 2.6 nmol/L 미만, 공복시 글루코오스 100 mg/dl 미만, 주 3회 이상 고-강도 운동이 없을 것, 고혈압 치료가 없을 것, 고-용량 비타민 D 또는 칼슘 보충제, 또는 골 대사작용에 영향을 주는 약물(예를 들어, 바이포스포네이트, 칼시토닌, 에스트로겐 수용체 조절제, 호르몬 대체 요법, 부갑상선 호르몬) 사용이 없을 것, 시험 동안 "양지" 지역 방문이 없을 것.
개체는 7개 처리 그룹(즉, 일, 주, 단일물 투여 볼루스(bolus), 및 조합물 투여 볼루스) 중 하나로 무작위로 할당하였다. 각각의 그룹은 5개 개체를 포함하였다. 이들은 겨울 동안 스위스 쮜리히에서 4 개월 동안 봉사하였다.
임상 연구
인간에게 투여된 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3의 약동학적 특성을 비교하고 연구하는 것이 목적이었다. 같은 양의 두 물질을 조사하였다. 섭생은 20 ㎍/일(또는 이의 매주 기준 등가량)의 25-하이드록시비타민 D3을 기준으로 하였다. 25-하이드록시비타민 D3의 기존 최대 기저선 농도가 50 nmol/L이므로, 상기 개체가 Ca2 + 항상성의 교란이 관찰되는 범위로 접근할 것으로 예상되지 않았다. 비교 목적을 위해, 같은 몰량의 비타민 D3 또는 25-하이드록시비타민 D3를 투여할 필요가 있었다. 비타민 D3의 투여와 관련하여, 상기 투여용량은 배경 가변성(background variability)을 극복하기에 충분하고 효과적인 투여용량을 참가자들에게 제공하는 것으로 간주된다.
매일: 120 투여
1. 25-하이드록시비타민 D3 20 ㎍
2. 비타민 D3 20 ㎍(800 IU)
매주: 16 투여
3. 25-하이드록시비타민 D3 140 ㎍
4. 비타민 D3 140 ㎍(5600 IU)
볼루스: 단일물 투여
5. 25-하이드록시비타민 D3 140 ㎍
6. 비타민 D3 140 ㎍(5600 IU)
볼루스: 조합물 투여
7. D3 및 25(OH)D3 140 ㎍(5600 IU)+140 ㎍
병에 포장된 경질 겔 캡슐은 캡슐당 20 또는 140 ㎍의 분무-건조된 비타민 D3 또는 25-하이드록시비타민 D3를 함유하였다. 각각의 투여용량은 아침 식사시에 경구로 소비되었다. 이 연구 기간은 "일" 및 "주" 그룹에 대해 4개월이었다. "볼루스"로 등록된 개체는 제 2 연구에서 단일물 투여를 경구로 소비하였다.
상기 투여용량을 섭취시킨 후 개체로부터 샘플을 여러 번 획득함으로써 25-하이드록시비타민 D3의 혈장 농도(예를 들어, 피크 및 정상 상태)를 결정하였다. 선별 목적으로 및 기저선 값을 설정하기 위해, 연구 시작 전에 혈액 샘플을 얻어 임상 실험하여 혈청 내 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민 및 공복시의 글루코오스를 측정하였다. 연구 1주차 월요일에 혈청 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 및 1,25-다이하이드록시 비타민 D3; 혈청 표지자(즉, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, GPT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 전체 콜레스테롤, bALP 및 공복시의 글루코오스); 우린(urine) 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌 및 DPD)의 약동학을 24시간에 걸쳐 분석하였다. 1주차 나머지 요일 및 2주차 월요일에 대한 일차별 샘플들을 취해 혈청 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3, 혈청 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌, 알부민) 및 우린 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌)를 분석하였다. 이 같은 분석은 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15주차의 월요일에 계속하였다. 16주차 월요일에, 샘플을 취해 혈청 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 및 1,25-다이하이드록시 비타민 D3; 혈청 표지자(즉, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 전체 콜레스테롤, bALP 및 공복시의 글루코오스); 및 우린 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌 및 DPD)를 분석하였다.
혈압 분석을 위해, 표준 규약(오므론(OMRON) 전문 기기)을 사용하여 2회 방문(기저선) 시의 1주차 및 1주차 나머지 4일차에서 이완기 및 수축기 혈압을 측정하였다. 상기 분석은 2, 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15주차 각각의 방문 시에 계속되었다.
표 1은 25-OH D3에 의한 매일 및 매주 치료(각각 20 ㎍/일; 140 ㎍/주) 및 비타민 D3에 의한 매일 및 매주 치료(각각 20 ㎍/일; 140 ㎍/주) 후의 혈압을 나타낸다. 치료 기간은 4개월이었다. 값들은 기저선 혈압에 대해 조정된 13회 방문 및 25-OH D3 대 비타민 D3에 대한 시간에 걸쳐 반복된 측정값 분석 후 mmHg로 주어지는 GSM(일반적 선형 모델) 최소 자승 평균값이다.
표 2는 25-OH D3에 의한 매일 및 매주 치료(각각 20 ㎍/일; 140 ㎍/주) 및 비타민 D3에 의한 매일 및 매주 치료(각각 20 ㎍/일; 140 ㎍/주) 후의 혈압 변화를 나타낸다. 치료 기간은 4개월이었다. 값들은 기저선 혈압에 대해 조정된 13회 방문 및 25-OH D3 대 비타민 D3에 대한 시간에 걸쳐 반복된 측정값 분석 후 혈압의 mmHg 감소로서 제공된다.
이들 데이터에 따르면, 상기 결과는 25-OH D3에 의한 매일 또는 매주 치료가 놀랍게도 동일한 용량의 비타민 D3의 소비에 비해 혈압이 더 강하게 감소시켰음을 증명하고 있다. 25-OH D3 치료 후, 개체는 치료 전 및 비타민 D3에 의한 치료와 비교하였을 때 혈압의 매우 뚜렷한 감소를 나타내었다. 25-OH D3 대 비타민 D3에 의해 치료받은 개체에서 수축기 및 이완기 혈압의 감소는 각각 6.1 mmHg 및 1.4 mmHg이었고, 이는 임상적으로 적절한 유효 크기로서 모든 연령 그룹의 개체에 상당히 유익하다는 것을 나타낸다.
이번 실험에서 관찰된 감소의 크기는 이번 연구에서의 개체가 단지 약간 고혈압이었고 146/95 mmHg를 초과하는 혈압을 갖는 개체가 이번 연구에 포함되지 않았다는 점에서 더욱더 중요하다. 약간의 고혈압성 개체에서, 상기 달성가능한 감소는 일반적으로 현재 시판되는 항-고혈압 약물의 경우에는 작았다. 따라서, 25-OH D3에 의한 치료는 놀랍게도 혈압의 매우 효과적인 감소로 이어진 반면, 비타민 D3의 경우에는 어떠한 효과도 관찰되지 않았다.
본원에 개시된 실시양태는 본 발명의 다수의 양태를 예시하기 위한 것이므로, 본원에 기술되고 청구된 발명은 상기 특정 실시양태에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 임의의 균등한 실시양태도 본 발명의 범위 내에 속한다. 실제로, 본원에 개시되고 기술된 것들 외의 본 발명의 다양한 변형이 상기 개시내용으로부터 당해 분야 숙련자들에게 명백할 것이다. 이러한 변형 역시 첨부된 특허청구범위에 속하는 것으로 의도된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯한 본 발명의 개시내용이 우선한다.
Claims (7)
- 수축기 혈압을 120 mmHg 미만으로 및/또는 이완기 혈압을 80 mmHg 미만으로 감소시키거나 유지시키기에 충분한 양의 25-하이드록시비타민 D3(25-OH D3), 또는 25-OH D3와 비타민 D3의 조합물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 인간에게 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3가 별개로 투여되는, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 인간에게 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3가 함께 투여되는, 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간을 하루 1회, 주 1회 또는 월 1회 치료하는, 방법. - 수축기 혈압을 80 mmHg 미만으로 감소시키거나 유지시키기 위한, 25-OH D3, 및 임의적으로 비타민 D3의 용도.
- 수축기 혈압을 80 mmHg 미만으로 감소시키거나 유지시킬 수 있는 약제, 영양제, 식품 보충제 또는 식품의 제조에서의 25-OH D3의 용도.
- (i) 수축기 혈압을 120 mmHg 미만으로 및/또는 이완기 혈압을 80 mmHg 미만으로 감소시키거나 유지시키기에 충분한 양의 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3; 및
(ii) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 조성물.
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