BR112017015080B1 - Composição, nutracêutico, ou composição farmacêutica compreendendo a combinação de 25-hidroxi-vitamina d e antioxidantes/anti- inflamatórios e seu uso - Google Patents

Composição, nutracêutico, ou composição farmacêutica compreendendo a combinação de 25-hidroxi-vitamina d e antioxidantes/anti- inflamatórios e seu uso Download PDF

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Abstract

COMBINAÇÃO DE 25-HIDROXI-VITAMINA D E ANTIOXIDANTES/ANTI- INFLAMATÓRIOS PARA NUTRACÊUTICOS HUMANOS. Esta invenção se refere ao uso da combinação de 25- hidroxi-vitamina D3 ("25-OH D3") e antioxidantes/antiinflamatórios (ácido ascórbico, vitamina E e pelo menos um carotenoide) para produzir um suplemento farmacêutico, nutracêutico ou suplemento alimentar que pode melhorar vários problemas observados em seres humanos relacionados com a síndrome do ovário policístico e doenças cardiovasculares. Produtos farmacêuticos, nutracêuticos e suplementos alimentares contendo a 25-OH D3 e antioxidantes/antiinflamatórios e pré- misturas são também fornecidos.

Description

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção se refere à combinação de 25-hidroxi- vitamina D ("25-OH D3" e/ou "25-OH D2") e antioxidantes/anti- inflamatórios (ácido ascórbico, Vitamina E e um carotenoide) para uso em nutracêuticos humanos, produtos farmacêuticos e suplementos alimentares. Esta combinação de suplementos nutricionais protege contra vários efeitos adversos associados com a hiperfagia e relacionados com a obesidade. Também se refere a nutracêuticos, pré-misturas nutracêuticas, produtos farmacêuticos e alimentos que contêm a combinação de 25-hidroxi-vitamina D e antioxidantes/anti- inflamatórios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Este pedido reivindica a prioridade do pedido provisório US 62/103769 depositado em 15 de janeiro de 2015 e EP15166937.1 depositado em 8 de maio de 2015, ambos os quais sendo aqui incorporados por referência.
[003] Hiperfagia (comer em excesso) e sua obesidade relacionada podem causar vários problemas nos seres humanos. Esses problemas incluem: disfunção ovariana e infertilidade, bem como distúrbios metabólicos relacionados ao sistema cardiovascular e ao sistema de açúcar no sangue.
[004] Curiosamente, um modelo animal para a doença do ovário feminino é a ave doméstica. A galinha poedeira doméstica é o único animal não humano que desenvolve câncer de ovário com alta prevalência. Vide, Johnson et al. 2013 Nature 13: 432-436, e Walzem et al. 2014 Advances in Nutrition 5: 199-206. A progressão do câncer de ovário de galinha, bem como os locais de crescimento metastático e ascites são semelhantes aos observados em mulheres.
[005] Algumas raças de aves experimentam obesidade relacionada à hiperfagia. Geralmente, o criador irá restringir a quantidade de comida oferecida ao bando de pássaros para evitar as consequências adversas da obesidade. No entanto, muitas vezes é difícil determinar a quantidade adequada de alimento a fornecer que assegurará o crescimento desejado do bando de pássaros e, sob condições de alimentação restritas, os indivíduos podem se tornar agressivos e não apenas prejudicar outros pássaros, mas também podem se tornar obesos.
[006] As matrizes de corte fêmeas superalimentadas durante o desenvolvimento reprodutivo não só produzem excesso de folículos ovarianos amarelos grandes, mas também geram um maior número de folículos amarelos atréticos e geralmente apresentam oviposição errática e síndrome do ovo defeituoso (EODES) que incluem vários problemas reprodutivos como a atresia folicular, a produção de ovos macios ou membranosos, ovos com gemas duplas, peritonite de gema de ovo (presença de gema de ovo na cavidade abdominal), dias de ovos múltiplos e oviposição que não ocorrem em sequência, resultando em aumento da produção de ovos não ajustáveis.
[007] Estudos controlados relataram que a alimentação voluntária (isto é, galinhas de matrizes de corte alimentadas com saciedade) resultou em baixa produção de ovos, alta taxa de mortalidade e estrutura ovariana anormal (principalmente atresia folicular hierárquica aberta). Em contraste com as galinhas com restrição alimentícia, a alimentação voluntária também induziu desregulações metabólicas que incluíam adiposidade potencializada; acumulação hepática de triacilglicerol; e concentrações elevadas de glicose plasmática, acúmulo de ácidos graxos não esterificados, lipoproteínas de muito baixa densidade, triacilglicerol, fosfolipídeos, ceramida e esfingomielina.
[008] Além disso, a acumulação hepática e circulante de ceramida e esfingomielina, e a sobrerregulação da expressão de IL-1β pró-inflamatória nos tecidos do fígado e adiposo manifestaram sistematicamente o desenvolvimento de lipotoxicidade em galinhas saciadas com alimentos. A ceramida é um intermediário chave que liga certos nutrientes (isto é, gorduras saturadas) e citocinas inflamatórias (por exemplo, fator-α de necrose tumoral, TNFα) à regulação da função celular e antagonização da sinalização da insulina e função mitocondrial. Além disso, como resultado de seus efeitos tóxicos sobre os tipos de células particularmente suscetíveis, a ceramida tem a capacidade de danificar o coração, o pâncreas e a vasculatura. A lipotoxicidade que conduziu a disfunções prejudiciais aos ovários, incluindo a atresia folicular, a regressão ovariana, e um declínio dos níveis circulantes de estradiol nas galinhas saciadas com alimentos, foi ainda exemplificado pelo acúmulo de ceramida e sobrerregulação de IL-1β, serina palmitoiltransferase, e abundância de transcrição de esfingomielinase, mas suprimiu a ativação da proteína cinase Akt dentro dos folículos hierárquicos. A evidência in vivo delineou, assim, as ações de ceramida e IL-1β na mediação da atresia folicular induzida por superalimentação e na progressão da involução ovariana em galinhas de frangos de corte.
[009] Apesar do regime de alimentação restrito implementado estritamente em bandos de pássaros de matrizes de corte, ainda é muito fácil superalimentar as galinhas das matrizes de corte devido à sua hiperfagia intrínseca. Além disso, os gerentes agrícolas de matrizes de corte são confrontados com quando e como alimentar antes e durante o início da produção de ovos, bem como para, durante e após o pico de produção. A questão básica fundamental para se perguntar é quais e como as ferramentas de gestão e nutricionais dos gerentes agrícolas podem se aplicar e implementar para melhorar os efeitos adversos e deletérios da eficiência reprodutiva associada à obesidade em galinhas com sobrepeso.
[010] Hy^D® (marca registrada para 25-OH-D3; disponível junto à DSM Nutritional Products, Suíça) foi usado para promover a saúde óssea em aves domésticas, suínos e para a deficiência de vitamina D em humanos.
[011] A combinação de 25-OH D3 e cantaxantina também foi utilizada em aves domésticas. O documento WO2010/057811 (DSM IP ASSETS, BV) descreve essa combinação para uso no aprimoramento da incubabilidade, fertilidade e baixa mortalidade embrionária em aves domésticas. A combinação está comercialmente disponível sob a marca comercial MAXICHICK. Não há menção na publicação de patente da inclusão de ácido ascórbico e altos níveis de vitamina E, nem dos usos para melhorar os efeitos adversos da obesidade relacionada à hiperfagia.
[012] A vitamina C (ácido ascórbico) geralmente não está incluída como suplemento nas dietas de aves domésticas, já que a galinha pode, sob condições normais de criação, produzir vitamina C suficiente. No entanto, ele tem sido usado em algumas condições específicas, como em situações de estresse térmico.
[013] A vitamina E é geralmente adicionada à alimentação de aves domésticas. As doses recomendadas para espécies de aves domésticas variam entre cerca de 50-100 UI/kg de alimentação, dependendo da idade do animal.
[014] O documento WO14/202433 (DSM IP ASSETS BV) ensina a combinação de cantaxantina e 25-OH D3 para aprimoramento da qualidade interna do ovo, isto é, para potencializar a força da membrana vitelina que envolve a gema. Não há ensinamento para adicionar ácido ascórbico à combinação, nem para o seu uso na melhoria dos efeitos adversos da obesidade relacionada à hiperfagia.
[015] O documento WO14/191153 (DSM IP ASSETS BV) ensina a combinação de cantaxantina e pelo menos uma dentre Vitamina C, Vitamina E, selênio e, opcionalmente, pelo menos um dentre timol, eugenol, vanilina e gama-terpineno pode aprimorar estruturas imunes, saúde óssea, desenvolvimento e crescimento do esqueleto e conversão da alimentação, particularmente quando os bandos de pássaro estão sujeitos ao estresse associado à vacinação.
[016] Existe uma necessidade de prevenir ou retardar o aparecimento de doenças ovarianas e problemas relacionados a doenças cardiovasculares em seres humanos, bem como de modular o ganho de peso associado à hiperfagia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[017] Concluiu-se, de acordo com esta invenção, que a combinação de 25-hidroxi-vitamina D (25-OH D3 e/ou 25-OH D2) e antioxidantes/anti-inflamatórios pode beneficiar a saúde do ovário e, particularmente, a síndrome do ovário policístico. Além de beneficiar a saúde do ovário, Além de beneficiar a saúde do ovário, a combinação de 25-OH D e antioxidantes/anti-inflamatórios pode beneficiar a saúde cardiovascular e metabólica e modular o ganho de peso em pessoas que comem muito. Também foi concluído, de acordo com esta invenção, que os bioativos tradicionalmente conhecidos como antioxidantes também possuem uma atividade anti- inflamatória que beneficia a saúde ovariana e cardiovascular.
[018] Como 25-OH D2 e 25-OH D3 podem atuar de forma semelhante após a administração, está previsto que qualquer uma pode ser usada separadamente em combinação com antioxidantes/anti-inflamatórios, ou uma mistura de ambas 25-OH D3 e 25-OH D2 pode ser usada em combinação com antioxidantes/anti-inflamatórios. Se forem usadas juntas, a razão de 25-OH D3: 25-OH D2 não é uma parte crítica da invenção. A 25-OH D3 usada em separado é preferencial.
[019] Os antioxidantes/anti-inflamatórios desta invenção compreendem a combinação de ácido ascórbico, vitamina E e um carotenoide. O carotenoide é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em: licopeno, astaxantina, criptoxantina, beta-caroteno, luteína, zeaxantina e cantaxantina. Os mais preferenciais são o licopeno, astaxantina, luteína e zeaxantina. Assim, um aspecto desta invenção é a combinação de 25-OH D3, um ou mais dos carotenoides acima mencionados, vitamina E e ácido ascórbico. Outra modalidade é a combinação de 25-OHD2, um ou mais dos carotenoides acima mencionados, Vitamina E e ácido ascórbico. Outra modalidade é a combinação de 25-OHD3, 25- OHD2, um ou mais dos acima mencionados, Vitamina E e ácido ascórbico.
Composições
[020] Outro aspecto desta invenção é a combinação de 25- OH D, um ou mais dos carotenoides acima mencionados, Vitamina E e ácido ascórbico, que opcionalmente compreende ainda pelo menos um outro ingrediente bioativo selecionado a partir do grupo que consiste em: Vitamina D, Vitamina B2, Biotina, Vitamina B6, Niacina, Zinco, Cobre, Manganês, e Selênio. De preferência, a 25- OH D é 25-OH D3. De preferência, pelo menos a vitamina D é um outro ingrediente bioativo. Às vezes, os ingredientes bioativos adicionais incluem pelo menos vitamina D e selênio. Em alguns casos, todos os outros ingredientes bioativos são adicionados.
[021] Um outro aspecto é a combinação de 25-OH D, um ou mais carotenoides desta invenção, vitamina E e ácido ascórbico que, opcionalmente, compreende ainda pelo menos um outro ingrediente bioativo selecionado a partir do grupo que consiste em Vitamina D, Vitamina B2, Vitamina B6, Niacina, Ácido Pantotênico, Ácido Fólico, Biotina, Zinco, Cobre, Manganês, Selênio e combinações dos mesmos. De preferência, a 25-OH D é 25-OH D3. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui biotina. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui vitamina D e biotina. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui todos os ingredientes bioativos acima mencionados.
Nutracêuticos, Produtos farmacêuticos, Suplementos Dietéticos
[022] Outro aspecto desta invenção é um nutracêutico, tal como um suplemento dietético, ou produto farmacêutico que compreende a combinação de 25-OH D2 ou 25-OH D3 ou misturas das mesmas, ácido ascórbico, vitamina E e um ou mais dos carotenoides acima mencionados.
[023] Ainda outra modalidade é um nutracêutico, tal como um suplemento dietético, ou um produto farmacêutico que compreende a combinação de 25-OH D, um ou mais dos carotenoides acima mencionados, vitamina E e ácido ascórbico, que opcionalmente compreende ainda pelo menos um outro ingrediente bioativo selecionado a partir do grupo que consiste em: Vitamina D, Vitamina B2, Vitamina B6, Niacina, Zinco, Cobre, Manganês, Selênio e combinações dos mesmos. De preferência, a 25-OH D é 25-OH D3. Às vezes, os ingredientes bioativos adicionais incluem pelo menos vitamina D e selênio. Em alguns casos, todos os outros ingredientes bioativos são adicionados.
[024] Outra modalidade é um nutracêutico, tal como um suplemento dietético ou um produto farmacêutico que compreende a combinação de 25-OH D, um ou mais dos carotenoides acima mencionados, vitamina E e ácido ascórbico, que opcionalmente compreende ainda pelo menos um outro ingrediente bioativo selecionado a partir do grupo que consiste em: Vitamina D, Vitamina B2, Vitamina B6, Niacina, Ácido Pantotênico, Ácido Fólico, Biotina, Zinco, Cobre, Manganês, Selênio e combinações dos mesmos. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui biotina. De preferência, a 25-OH D é 25-OH D3. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui vitamina D e biotina. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui todos os ingredientes bioativos acima mencionados.
Pré-misturas
[025] Outro aspecto desta invenção são as pré-misturas para nutracêuticos, tais como suplementos alimentares ou suplementos vitamínicos que compreendem a combinação de 25- OH D, vitamina E, ácido ascórbico e um ou mais dos carotenoides acima mencionados. De preferência, a 25-OH D é 25-OH D3. As pré-misturas e subsequentes nutracêuticos aprimoram/melhoram as condições adversas associadas aos ovários e, especificamente, à síndrome do ovário policístico. Em algumas modalidades, a pré-mistura ou subsequente nutracêutico também compreende pelo menos um outro ingrediente bioativo selecionado a partir do grupo que consiste em: Vitamina D, Vitamina B2, Vitamina B6, Niacina, Zinco, Cobre, Manganês, Selênio e combinações dos mesmos. Às vezes, os ingredientes bioativos adicionais incluem pelo menos vitamina D e selênio. Em alguns casos, todos os outros ingredientes bioativos são adicionados.
[026] Outro aspecto desta invenção são pré-misturas para nutracêuticos que compreendem, ainda, pelo menos um outro ingrediente bioativo selecionado a partir do grupo que consiste em: Vitamina D, Vitamina B2, Vitamina B6, Niacina, Ácido Pantotênico, Ácido Fólico, Biotina, Zinco, Cobre, Manganês, Selênio e combinações dos mesmos. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui biotina. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui vitamina D e biotina. Às vezes, o ingrediente bioativo adicional inclui todos os ingredientes bioativos acima mencionados.
[027] Ao usar os nutracêuticos ou produtos farmacêuticos desta invenção, a pessoa pode se alimentar normalmente ou se superalimentar, e os efeitos nocivos que afetam os ovários, sistema cardiovascular e sistema metabólico e estão normalmente associados com uma dieta restrita sem calorias serão experimentados em menor grau ou não serão experimentados de modo algum.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[028] A FIGURA 1 mostra a depuração da glicose e a secreção de insulina de galinhas de matrizes de corte em resposta à ingestão de alimentação à vontade combinada com antioxidantes/anti-inflamatórios de 25-OH D3. As galinhas foram injetadas com uma dose única de glicose (0,5 g/kg BW) através da veia da asa após 3 semanas de alimentação. As amostras de sangue foram coletadas através da canulação da veia da asa em pontos de tempo indicados após a infusão de glicose, n=3.
[029] A FIGURA 2 mostra os teores de interleucina-1β no tecido e os níveis plasmáticos de IL-6 de galinhas de matrizes de corte em resposta à ingestão de à vontade em combinação com 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios. Os tecidos e as amostras de sangue foram coletados após 10 semanas do teste de alimentação. Os meios com letras sobrescritas diferentes são significativamente diferentes (P <0,05), n = 3.
[030] A FIGURA 3 mostra a ativação de STAT-3 de tecido de galinhas de matrizes de corte em resposta à ingestão de alimentação à vontade em combinação com 25-OH D3 e inclusão de antioxidantes/anti-inflamatórios. Os tecidos e as amostras de sangue foram coletados após 10 semanas do teste de alimentação. Os meios com letras sobrescritas diferentes são significativamente diferentes (P <0,05), n = 3.
[031] As FIGURAS 4-6 mostram imagens tomadas durante a necropsia de galinhas de corte em resposta à ingestão de alimentação à vontade em combinação com 25-OH D3 e inclusão de antioxidantes/anti-inflamatórios. As galinhas foram necropsiadas após 10 semanas do teste de alimentação.
[032] A FIGURA 7 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios na produção de ovos de galinhas de corte com ingestão restrita ou à vontade.
[033] A FIGURA 8 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios na taxa de sobrevivência de galinhas de corte com ingestão restrita ou à vontade.
[034] A FIGURA 9 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios sobre o peso corporal de galinhas de corte com ingestão de alimentação restrita ou à vontade.
[035] A FIGURA 10 é uma série de fotos que mostram a morfologia bruta do coração de galinhas mortas com suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios sob consumo de alimentação restrita ou à vontade.
[036] A FIGURA 11 é uma série de fotografias que mostram a morfologia bruta do coração de galinhas mortas com suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios sob ingestão de alimentação restrita ou à vontade.
[037] A FIGURA 12 é uma série de eletrocardiogramas (EGCS), demonstrando o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios sobre o EGC de galinhas de corte com a ingestão de alimentação restrita ou à vontade. As setas apontam para irregularidades nos padrões.
[038] A FIGURA 13 é uma série de EGSS que mostra o efeito de suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios sobre o padrão de ECG arrítmico de galinhas de corte com a ingestão de alimentação restrita ou à vontade.
[039] A FIGURA 14 mostra fotos e um gráfico que demonstra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios sobre fibrose cardíaca de galinhas de corte com ingestão de alimentação restrita ou à vontade. (na idade de 35 semanas)
[040] A FIGURA 15 é de gráficos que mostram o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios na concentração plasmática de IL-6 e IL-1β de galinhas de corte com ingestão de alimentação restrita ou à vontade.
[041] A FIGURA 16 é de fotos que mostram o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios na apoptose das células cardíacas de galinhas de corte com ingestão restrita ou à vontade. (na idade de 35 semanas)
[042] Conforme usado ao longo deste relatório descritivo e reivindicações, as seguintes definições se aplicam: "25-OH D" se refere a qualquer forma de 25-hidroxi- vitamina D (ou seja, 25-OH D2 ou 25-OH D3, ou misturas das mesmas). 25-OH D3 se refere especificamente a 25-hidroxi- vitamina D3; 25-OH D2 se refere especificamente a 25-hidroxi- vitamina D2. "Vitamina D" significa Vitamina D2, Vitamina D3 ou uma combinação. A vitamina D3 usada sozinha é preferencial. "Hiperfagia" é comer em excesso; a ingestão de calorias da pessoa é maior que o gasto de energia. "Melhorar o ganho de peso" significa que há uma quantidade significativamente menor de peso ao comer à vontade enquanto ingere-se a combinação de 25-OH D e antioxidantes/anti-inflamatórios aqui descrita. Pode haver um ganho de peso positivo em comparação com uma dieta controlada por calorias. "Ácido ascórbico" e "Vitamina C" são usados de forma intercambiável ao longo do relatório descritivo e reivindicações. "Dieta basal" significa que o alimento fornece às aves as vitaminas e minerais suficientes para que as aves sejam repletas de vitaminas e minerais. "25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios" significa a combinação de 25-OH D3, vitamina E, carotenoides desta invenção (ver próximo parágrafo) e ácido ascórbico, administrada além de uma dieta que fornece vitaminas e minerais suficientes de modo que a pessoa não sofra de deficiência ou insuficiência de vitaminas ou minerais, em uma faixa de dosagem conforme estabelecida no relatório descritivo. Opcionalmente, e de preferência, os ingredientes bioativos adicionais, selecionados a partir do grupo que consiste em: Vitamina D, Vitamina B2, Vitamina B6, Niacina, Ácido Pantotênico, Ácido Fólico, Biotina, Zinco, Cobre, Manganês, selênio e combinações dos mesmos são adicionados à combinação de 25-OHD3, vitamina E, cantaxantina e ácido ascórbico. "Carotenoides desta invenção" significa pelo menos um de: licopeno, astaxantina, criptoxantina, beta-caroteno, luteína, zeaxantina e cantaxantina. Os mais preferenciais são pelo menos um dentre: licopeno, astaxantina, luteína e zeaxantina. Frequentemente, a luteína e a zeaxantina são administradas juntas.
1. PROBLEMAS OVARIANOS
[043] Concluiu-se, de acordo com esta invenção, que o uso de um nutracêutico, suplemento alimentar ou composição farmacêutica compreendendo 25-OH D3, vitamina E, um ou mais carotenoides desta invenção e ácido ascórbico podem contribuir especificamente para a saúde dos ovários. O uso do nutracêutico, suplemento alimentar ou farmacêutico desta invenção pode diminuir, reduzir, melhorar ou eliminar cada uma dessas condições associadas à síndrome do ovário policístico.
[044] As aves domésticas e, em particular, as galinhas poedeiras são um modelo experimental reconhecido para a saúde dos ovários humanos. Vide, por exemplo, Johnson et al. 2013 “The hen as a model of ovarian cancer” Nature.com/reviews/cancer 13: 432-436; e Walzem et al. 2014 “Obesity-Induced Dysfunction in Female Reproduction: Lessons from Birds and Mammals”Adv. Nutr 5:199-206. Assim, os dados coletados no estudo de aves domésticas são aplicáveis aos seres humanos.
1. Sintomas da Síndrome de Ovário Policístico:
[045] Mulheres com síndrome do ovário policístico, muitas vezes apresentam sintomas tais como um ou mais dentre: obesidade, resistência à insulina, hipertrigliceridemia, aumento das concentrações circulantes de ceramida e ácidos graxos não esterificados (NEFAs), e inflamogenes sistêmicos, incluindo IL-1β. Concluiu-se que a combinação de 25-OH D3, Vitamina C, Vitamina E e um carotenoide desta invenção pode melhorar esses sintomas.
[046] Dessa forma, outro aspecto desta invenção é o uso da combinação de 25-OH D3, Vitamina C, Vitamina E e um ou mais carotenoides selecionados a partir do grupo que consiste em: licopeno, astaxantina, criptoxantina, beta-caroteno e cantaxantina para pelo menos um dos usos selecionados a partir do grupo que consiste em: prevenir a síndrome dos ovários policísticos humanos; tratar a síndrome dos ovários policísticos humanos; retardar o aparecimento da síndrome do ovário policístico; e melhorar o sintoma da síndrome do ovário policístico.
[047] Outro aspecto desta invenção é um método para tratamento de síndrome de ovário policístico humano, melhorar um sintoma de síndrome do ovário policístico, ou retardar o aparecimento de síndrome do ovário policístico em uma pessoa com risco de desenvolver a síndrome, compreendendo: administrar a uma pessoa que tem síndrome do ovário policístico ou que está com risco de desenvolver a síndrome do ovário policístico uma quantidade eficaz de uma combinação compreendendo: 25-hidroxi-vitamina D3, Vitamina C, Vitamina E e um ou mais carotenoides selecionados a partir do grupo que consiste em: licopeno, astaxantina, criptoxantina, beta- caroteno, luteína, zeaxantina e cantaxantina. Em um método preferencial, a pessoa mencionada anteriormente é administrada com um ou mais carotenoides selecionados a partir do grupo que consiste em: licopeno, astaxantina, criptoxantina e luteína.
2. PROBLEMAS METABÓLICOS
[048] Os problemas metabólicos associados à hiperfagia e que podem ser diminuídos, reduzidos ou eliminados através do uso da alimentação/pré-mistura desta invenção incluem: a) depuração dos ácidos graxos não esterificados, b) melhoria da dislipidemia do plasma (triglicerídeos, esfingomielina e ceramida), c) melhoria dos triglicerídeos e acúmulo de ceramida no fígado, perna, músculo do peito e coração, d) supressão da produção de IL-1β pró-inflamatória do tecido e concentração de IL-6 do plasma, e) proteção cardíaca e da função cardíaca potencializada através da sobrerregulação da fosforilação de STAT-3 (transdutor de sinal e ativador de transcrição 3) no coração, f) supressão da infiltração de células imunes para o coração, g) diminuição da incidência de ascite.
[049] Estas condições aprimoradas observadas mencionadas acima resultam em uma redução da taxa de mortalidade, aprimoramento da sinalização de insulina, redução do desenvolvimento lipotóxico e da inflamação sistêmica, e ativação dos mecanismos cardioprotetores contra a patogênese cardíaca induzida por sobrecarga de combustível.
3. PROBLEMAS CARDIOVASCULARES
[050] As aves em um bando de pássaros podem experimentar uma "morte súbita". A "morte Súbita" significa que o pássaro individual morreu sem mostrar sinais ou doenças ou traumatismos prévios. As aves parecem saudáveis, mas morrem rapidamente com um curto período de batida de asa e movimento das patas, durante o qual elas frequentemente se atiram em suas costas. Elas também podem ser encontradas mortas viradas para o lado ou de peito. Não há lesões brutas específicas. Estudos recentes indicam que aves mortas têm lesões em cardiomiócitos e células de Purkinje subendocardiais, e isso pode ajudar no diagnóstico.
[051] Nós investigamos adicionalmente esse fenômeno, conforme detalhado no Exemplo 3, em bandos de pássaros alimentados à vontade e uma dieta restrita, com ou sem a combinação de 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios. Alguns de nossos resultados são apresentados abaixo.
[052] Concluiu-se, de acordo com esta invenção, que em pássaros alimentados à vontade, as aves com morte súbita que tinham sido alimentadas com 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios tinham maior peso corporal, mas menor fígado relativo, gordura abdominal, e peso do coração. Nos pássaros com morte súbita, a alimentação à vontade causou hipertrofia adaptativa cardíaca; e um pouco do crescimento hipertrófico pode se desenvolver patologicamente na dilatação do ventrículo. Como resultado, o coração requer uma maior contratilidade para manter a função de bombeamento para atender à necessidade de fornecimento de sangue para a distribuição de oxigênio para os tecidos periféricos. Esta condição pode ter causado insuficiência cardíaca.
[053] Consideravelmente, concluímos que a combinação de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios diminuiu a progressão patogênica cardíaca e, portanto, a incidência de insuficiência cardíaca em aves alimentadas com à vontade. Dessa forma, outro aspecto desta invenção é o uso de 25-OH- D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios para reduzir a quantidade de problemas cardíacos que podem levar à insuficiência cardíaca.
[054] Em ambas as aves alimentadas com restrição e à vontade, as aves com 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios exibiram crescimento hipertrófico menos adaptativo, sustentando a hipótese de que a maioria dos combustíveis excessivos pode ser dividida no músculo e, assim, o crescimento hipertrófico do coração para aumento da função de bombeamento não pode satisfazer a necessidade de fornecimento de oxigênio para maior taxa de crescimento (músculo) e, portanto, pode provocar arritmia e insuficiência cardíaca.
[055] A inclusão de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios teve os seguintes efeitos: • diminuiu a incidência de morbidades cardíacas (dilatação, efusão do pericárdico, ruptura) observadas nas necrópsias das aves mortas. • Diminuiu a quantidade de incidência irregular de padrões de ECG. • Diminuiu a arritmia de galinhas corte alimentadas à vontade. • melhoria da morte súbita induzida por morbidades cardíacas. • melhoria da fibrose cardíaca em galinhas alimentadas à vontade. • melhoria da inflamação sistêmica crônica em galinhas alimentadas à vontade. • melhoria da apoptose de células cardíacas em galinhas com ingestão de alimentação restrita ou à vontade.
[056] Dessa forma, 25OH D3 + antioxidantes pode proteger o sistema cardiovascular.
[057] O uso de 25-OH D3 suplementar e antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou os efeitos deletérios associados com vários benefícios cardiovasculares. Dessa forma, esta invenção inclui o uso de 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios para pelo menos um benefício cardiovascular selecionado a partir do grupo que consiste em: a) depuração dos ácidos graxos não esterificados; b) melhoria da dislipidemia do plasma (triglicerídeos, esfingomielina e ceramida); c) melhoria dos triglicerídeos e acúmulo de ceramida no fígado, perna, músculos e coração; d) supressão da produção de IL-1β pró-inflamatória do tecido e concentração de IL-6 do plasma; e) proteção cardíaca e da função cardíaca potencializada através da sobrerregulação da fosforilação de STAT-3 (transdutor de sinal e ativador de transcrição 3) no coração; f) supressão da infiltração de células imunes para o coração; g) diminuição da incidência de ascite; h) diminuição da incidência de morte devido a problemas cardiovasculares; i) diminuição da incidência de morbidades cardíacas (dilatação, efusão pericárdica, ruptura); j) diminuição da quantidade de incidência irregular de padrões de ECG; k) diminuição da ocorrência de arritmias; l) melhoria da fibrose cardíaca; m) melhoria da inflamação sistêmica crônica; e n) melhoria da apoptose de células cardíacas; o) resistência à insulina e/ou regulação da glicose no sangue aprimorada.
3. DOSES
[058] Em um aspecto desta invenção, a combinação de 25- OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios desta invenção é administrada a indivíduos repletos de vitaminas e não a indivíduos deficientes em vitaminas. O estado repleto de vitamina é, de preferência, devido a uma dieta equilibrada que fornece pelo menos a quantidade mínima de vitaminas e minerais para a pessoa. A combinação desta invenção é, assim, de preferência, usada em adição à dieta básica. 25-OH D3: 25-OH D3 está presente em uma dosagem diária é de 1 μg a 50 μg, de preferência, cerca de 5 μg e 25 μg. Em algumas modalidades, usa-se 10 μg. Vitamina E: A quantidade de dosagem diária pode variar de 5-750 mg/dia, de preferência, de 10-600 mg/dia e com mais preferência, de 100-500 mg por dia. Em algumas modalidades, usa-se 400 mg. Ácido Ascórbico: A quantidade de ácido ascórbico pode variar de 1-1000 mg/dia, de preferência, de 100-1000 mg/dia. Com mais preferência, pode variar de 200-1000 mg/dia. Licopeno: A quantidade de licopeno pode variar de 1-150 mg/dia; de preferência, de 5-35 mg/dia. Astaxantina: A quantidade de astaxantina pode variar de 1-150 mg/dia, de preferência, de 2-50 mg/dia, com mais preferência, de 5-20 mg/dia. β-criptoxantina: A quantidade de β-criptoxantina pode variar de 1-100 mg/dia; de preferência, de 2-30 mg/dia; e, com mais preferência, de 5-15 mg/dia. Beta-caroteno: A quantidade de beta-caroteno pode variar de 1-100 mg/dia; de preferência, de 2-20 mg/dia e com mais preferência, de 5-15 mg/dia. Zeaxantina: A quantidade de zeaxantina pode variar de 1-60mg/dia; de preferência, de 2-20 mg/dia; e, com mais preferência, de 3-10 mg/dia. Luteína: A quantidade de luteína pode variar de 1 a 100 mg/dia, de preferência, de 2-20 mg/dia, e com mais preferência, de 6-12 mg/dia. Cantaxantina: A quantidade de cantaxantina não deve exceder 30 mg/dia. Fórmula Diária Representativa 1: 25-OH D3: 5-25μg, de preferência, 10 μg Vitamina E 400 mg Ácido Ascórbico: 100-1000mg, de preferência, de 200-1000 Criptoxantina: 0,10mg Fórmula Diária Representativa #2: 25-OH D3: 5-25μg, de preferência, 12,5 μg Vitamina E: 10 mg Ácido Ascórbico: 100-1000mg, de preferência, de 200-1000 Luteína 6-12 mg (Opcional) Zeaxantina: 6 mg Fórmula Diária Representativa #3 25-OH D3: 5-25μg, de preferência, 12,5 μg Vitamina E: 200-600mg, de preferência, de 300-500 mg Ácido Ascórbico: 100-1000mg, de preferência, de 200-1000 Licopeno: 20mg Fórmula Diária Representativa #4 25-OH D3: 5-25μg, de preferência, 10 μg Vitamina E: 200-600mg, de preferência, de 300-500 mg Ácido Ascórbico: 100-1000mg, de preferência, de 200-1000 Astaxantina: 20mg Fórmula Diária Representativa #5 25-OH D3: 5-25μg, de preferência, 12,5 μg Vitamina E: 200-600mg, de preferência, de 300-500 mg Ácido Ascórbico: 100-1000mg, de preferência, de 200-1000 Beta-caroteno: 10 mg As razões preferenciais incluem a seguinte Vitamina E Vitamina C Carotenoide 1-10 1-10 1 1-20 1-10 1 1-20 1-20 1 1-10 1-20 1 Ingredientes adicionais opcionais Para cada um dentre o nutracêutico, suplemento alimentar ou composição farmacêutica listados acima, pelo menos um dos ingredientes adicionais pode ser adicionado. De preferência, são adicionados pelo menos um, e com mais preferência, mais do que um dos seguintes ingredientes. Em outras modalidades, todos os seguintes ingredientes são adicionados: Vitamina D3 - A quantidade de vitamina D3 pode variar de 1-100 μg/dia; de preferência, de 1-50 mg/dia e com mais preferência, de 5-25 mg/dia. Vitamina B2: a quantidade de vitamina B2 pode variar de 0,5-300 mg/dia; de preferência, de 5-100 mg/dia e com mais preferência, de 10-50 mg/dia. Niacina: A quantidade de Niacina pode variar de 1-300 mg/dia; de preferência, de 5-100 mg/dia e com mais preferência, de 10-50 mg/dia. Ácido Pantotênico: A quantidade de ácido pantotênico pode variar de 1-300 mg/dia; de preferência, de 5-100 mg/dia e com mais preferência, de 10-50 mg/dia. Ácido Fólico: A quantidade de ácido fólico pode variar de 50-100 μg/dia; de preferência, de 400-800 μg/dia e com mais preferência, de 400-600 μg/dia. Biotina: A quantidade de Biotina pode variar de 5 μg a 10 mg/dia; de preferência de 30 μg-5 mg/dia e com mais preferência, de 0,1-1 mg/dia. Zinco: A quantidade de zinco pode variar de 1-40 mg/dia; de preferência, de 5-40 mg/dia e com mais preferência, de 10-20 mg/dia. Cobre: A quantidade de cobre pode variar de 0,4-10 mg/dia; de preferência, de 0,7-5 mg/dia e com mais preferência, de 0,9-3 mg/dia. Manganês: A quantidade de manganês pode variar de 1-10 mg/dia; de preferência, de 1-5 mg/dia e com mais preferência, de 1-3 mg/dia. Selênio: A quantidade de selênio pode variar 20-400 μg/dia; de preferência, de 50-200 μg/dia e com mais preferência, de 50-100 μg/dia.
[059] As pré-misturas podem ser feitas para dar as doses acima mencionadas e doses preferenciais. Uma pré-mistura que faz parte da presente invenção é formulada de modo a que 1 grama de pré-mistura é adicionado a um quilograma de nutracêutico, suplemento alimentar ou composição farmacêutica, e que a composição nutracêutica, suplemento alimentar ou composição farmacêutica resultante contém as dosagens descritas em qualquer das doses dadas acima. As quantidades dos ingredientes individuais podem, é claro ser variadas de modo que um quilograma de pré-mistura é adicionado a uma tonelada métrica de nutracêutico, suplemento alimentar ou composição farmacêutica e que a alimentação resultante contém as dosagens descritas em qualquer das doses dadas acima. Há ilustrações específicas sobre isso nos Exemplos, abaixo.
FORMULAÇÃO
[060] Outro aspecto desta invenção se refere a uma composição de suplemento nutricional compreendendo a combinação de 25-OH D, Vitamina C, Vitamina E e pelo menos um carotenoide de acordo com esta invenção e um veículo nutraceuticamente aceitável.
[061] O termo “nutracêutico” como usado aqui inclui: produtos alimentícios, gêneros alimentícios, suplementos dietéticos, suplementos nutricionais ou uma composição de suplemento para um produto alimentício ou um gênero alimentício. Dessa forma, em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um nutracêutico, em que o nutracêutico é um produto alimentício, gênero alimentício, suplemento dietético, suplemento nutricional ou uma composição de suplemento para um produto alimentício ou um gênero alimentício.
[062] Como usado no presente documento, o termo “produto alimentício” se refere a qualquer alimento ou adequado para consumo por seres humanos. produto alimentício pode ser um alimento preparado e embalado (por exemplo, maionese, molho para salada, pão, ou alimentos de queijo. Como usado no presente documento, o termo “produto alimentício” se refere a qualquer substância adequada para consumo humano. O termo “suplemento dietético” se refere a uma pequena quantidade de um composto para a suplementação de uma dieta humana embalada em unidades de dosagem únicas ou múltiplas. Os suplementos dietéticos geralmente não fornecem uma quantidade significativa de calorias, mas podem conter outros micronutrientes (por exemplo, vitaminas ou minerais). O termo “suplemento nutricional” se refere a uma composição compreendendo um suplemento dietético, em combinação com uma fonte de calorias. Em algumas modalidades, os suplementos nutricionais são substitutos de refeição ou suplementos (por exemplo, barras de nutrientes ou energéticas ou concentrados ou bebidas de nutrientes).
[063] Produtos alimentícios ou gêneros alimentícios são, por exemplo, bebidas, tais como bebidas não alcoólicas e alcoólicas, bem como preparação líquida para ser adicionada à água potável e alimentos líquidos, bebidas não alcoólicas são, por exemplo refrigerantes, bebidas esportivas, sucos de frutas, tais como, por exemplo, suco de laranja, suco de maçã e suco de toranja; limonadas, chás, bebidas semelhantes à água e leite e outras bebidas lácteas, como por exemplo bebidas iogurte e bebidas dietéticas. Em outra modalidade, os produtos alimentícios ou gêneros alimentícios se referem a alimentos sólidos ou semissólidos que compreendem a composição de acordo com a invenção. Estas formas podem incluir, mas não se limitam a, produtos de forno, tais como bolos e bolachas, pudins, produtos lácteos, confeitos, alimentos de lanche, ou confecções congeladas ou novidades (por exemplo, sorvetes, milk shakes), refeições congeladas preparadas, doces, produtos para lanches (por exemplo, batatas chips), alimentos líquidos, tais como sopas, molhos, cremes, molho para saladas, produtos à base de carne preparados, queijo, iogurte e quaisquer outras gorduras ou óleos contendo alimentos e ingredientes alimentares (por exemplo, farinha de trigo). O termo “produtos alimentícios” ou “gêneros alimentícios” também inclui alimentos funcionais e produtos alimentícios preparados, este último se refere a qualquer alimento pré-embalado aprovado para consumo humano.
[064] Os suplementos dietéticos da presente invenção podem ser entregues em qualquer formato adequado. Em modalidades preferenciais, os suplementos dietéticos são formulados para distribuição oral. Os ingredientes do suplemento dietético da presente invenção estão contidos em excipientes e/ou veículos aceitáveis para consumo oral. A forma real do veículo e, assim, o próprio suplemento dietético, não é crítico. O veículo pode ser um líquido, gel, cápsula gelatinosa, capsula, pós, comprimido sólido (revestido ou não revestido), chá, ou semelhantes.
[065] O suplemento dietético está, de preferência, sob a forma de um comprimido ou cápsula. Excipientes e/ou veículos adequados, incluem maltodextrina, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio, fosfato de tricálcio, celulose microcristalina, dextrose, farinha de arroz, estearato de magnésio, ácido esteárico, croscarmelose de sódio, glicolato de amido sódico, crospovidona, sacarose, gomas vegetais, lactose, metilcelulose, povidona, carboximetil celulose, amido de milho, e semelhantes (incluindo misturas dos mesmos). Os veículos preferenciais incluem carbonato de cálcio, estearato de magnésio, maltodextrina, e misturas dos mesmos. Os vários ingredientes e o excipiente e/ou veículo são misturados e formados na forma desejada, utilizando técnicas convencionais. O comprimido ou cápsula da presente invenção pode ser revestido com um revestimento entérico que se dissolve a um pH de cerca de 6,0 a 7,0. Um revestimento entérico adequado que se dissolve no intestino delgado, mas não no estômago é o acetato ftalato de celulose. Mais detalhes sobre as técnicas de formulação e administração podem ser encontrados na última edição de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
[066] Em outras modalidades, o suplemento dietético é fornecido como um pó ou líquido adequado para a adição pelo consumidor a um alimento ou bebida. Por exemplo, em algumas modalidades, o suplemento dietético pode ser administrado a um indivíduo na forma de um pó, por exemplo, a ser usado por mistura em uma bebida, ou por agitação em um alimento semissólido, tal como um pudim, cobertura, cremes, purê, cereal cozido, ou molho para salada, por exemplo, ou de outro modo, por adição a um alimento, por exemplo, incluído em cápsulas de alimento ou recipiente de bebida para liberação imediatamente antes do consumo. O suplemento alimentar pode compreender um ou mais ingredientes inertes, especialmente se for desejável limitar o número de calorias adicionadas à dieta pelo suplemento dietético. Por exemplo, o suplemento dietético da presente invenção também pode conter ingredientes opcionais, incluindo, por exemplo, ervas, potenciadores, corantes, adoçantes, aromatizantes, ingredientes inertes e semelhantes.
[067] Os seguintes Exemplos não limitativos são apresentados para melhor ilustrar a invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
[068] Um total de trinta galinhas de matriz de corte de 45 semanas de idade (ROSS 308) foi obtido a partir de um bando de pássaros comerciais para o estudo. A dieta basal de galinhas de matrizes de corte foi formulada como mostrado na Tabela 1. A composição de nutrientes calculada está apresentada na Tabela 2. TABELA 1: Composição de Ingrediente de dietas de galinhas de matriz de corte basal.
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1pré-mistura de minerais fornecida (por kg de dieta para grupos de tratamento 1, 2 e 3): Cu 18 mg; I 1,1 mg; Fe 80 mg; Mn 150 mg; Zn 125 mg; e Se 0,25 mg. 2Consultar a Tabela 2 para mais detalhes. Tabela 2. Composição da pré-mistura de vitamina (fornecida por kg de dieta)
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TABELA 3. Composição de nutriente calculado (%) de dietas de galinhas de matriz de corte basal. Composição % P/P
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[069] A dieta foi suplementada com ou sem 25-OH D3 a 69 mcg/kg de dieta em combinação com anti-oxidantes/anti- inflamatórios (vitamina E, ácido ascórbico, cantaxantina) e níveis enriquecidos de vitaminas selecionadas. As galinhas foram aleatoriamente alocadas a 3 grupos de tratamento de acordo com o regime de alimentação (restrito e à vontade) como segue: Dieta basal - alimentação restrita (140 g/dia) Dieta basal - alimentação à vontade Dieta basal - alimentação à vontade + 25-OH-D3 em 69 mcg/kg de alimentação + antioxidantes/anti-inflamatórios
[070] Eles foram alojados individualmente em gaiolas de arame colocadas em um ambiente controlado com 14 h:10 h de período luz:escuro e a uma temperatura de 25 ± 3°C. Água estava disponível à vontade. O período experimental durou 10 semanas. Três semanas depois do teste de alimentação, algumas aves foram usadas para análises de parâmetro de plasma relevante. No fim do experimento, as galinhas foram eutanaziadas e sacrificadas para a recolha de amostra de tecido para estudos posteriores: Necropsia da morfologia dos tecidos Determinação de perfil de lipídeos e esfingolipídeos - soro e tecidos Determinação de citocinas de tecido pró-inflamatórias Determinação da resistência à insulina Coleção da tíbia para análise da resistência óssea Colheita do coração (cardiomiopatia) e músculo esquelético (peito e coxa) para análise de miopatia.
EXEMPLO 2 RESULTADOS E DISCUSSÃO Adiposidade e gordura abdominal suprimidas com 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios em galinhas de corte superalimentadas
[071] As galinhas de matrizes de corte são capazes de armazenar grandes quantidades de energia em excesso (sob a forma de triglicerídeos) no fígado, tecido adiposo e gema para desenvolvimento de oócitos. A lipogênese (isto é, a conversão da glicose em triglicerídeos) ocorre principalmente no fígado de aves e envolve uma série de reações catalisadas por enzimas, ligadas incluindo glicólise, o ciclo do ácido cítrico e síntese dos ácidos graxos. A lipogênese hepática está sujeita tanto ao controle nutricional quanto hormonal e é altamente sensível a mudanças na dieta. O tecido adiposo serve principalmente como um local de armazenamento de lipídeos com pouca atividade lipogênica. A capacidade lipogênica diferencial do fígado versus tecido adiposo em aves é uma função da expressão de um fator de transcrição chave, proteína-1 de ligação do elemento regulador de esterol (SREBP-1). O gene para SREBP-1 é altamente expresso no fígado, mas em muito menor extensão em tecido adiposo. Além disso, a expressão de um número de genes de enzimas lipogênicas tais como ácido graxo sintase, enzima málica, acetil-CoA carboxilase, ATP citrato-liase e esteroil CoA dessaturase 1 estão diretamente influenciadas pela SREBP-1.
[072] As galinhas de matrizes de corte alimentadas à vontade acrescentaram mais gordura abdominal do que aquelas alimentadas com restrição. A suplementação dietética de 25- OHD3 e antioxidantes/anti-inflamatórios melhora o efeito deletério de alimentação à vontade no corpo e no peso de tecido, particularmente, no peso do tecido adiposo relativo (adiposidade) (Tabela 4). A resistência tibial de galinhas alimentadas à vontade foi aumentada para 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios. TABELA 4. 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios sobre o peso corporal, peso do fígado, peso de gordura e resistência tibial de galinhas de matrizes de corte alimentadas à vontade
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25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios reduziu a mortalidade e aprimorou a produção de ovos, morfologia dos ovários e o nível de estradiol 17β no plasma
[073] A secreção de estradiol é a marca registrada de folículos ovulatórios bem-sucedidos. Além do seu papel no desencadeamento do pico pré-ovulatório de gonadotropinas, o estradiol é um importante fator de crescimento intraovariano, de diferenciação, e de sobrevivência. A inclusão de 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios reduziu a mortalidade e a incidência de degeneração do ovário e a morfologia de ovário semelhante a tumor, aumentou a produção de ovos e sustentou os níveis de estradiol no plasma em aves sob ingestão de alimentação à vontade. 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou a depuração da glicose conferida e a sensibilidade à insulina
[074] A inclusão na dieta de 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios aprimora a resistência à insulina como evidenciado pela melhoria da glicose no plasma em jejum e do nível de ácido graxo não esterificado em galinhas superalimentadas por 10 semanas (Tabela 6). No teste de depuração da glicose, as galinhas magras mostraram uma taxa de depuração muito nítida entre 30-60 minutos após a infusão de glicose e, inversamente, as galinhas obesas apresentaram uma taxa de depuração muito lenta entre 30-90 minutos (Figura 1). Na secreção de insulina, as galinhas obesas mostraram um nível mais elevado de insulina no plasma sob estado de jejum e após a infusão de glicose quando comparado com as galinhas magras(Figura 1). Tanto a depuração da glicose como a secreção de insulina induzida pela glicose foram corrigidas por inclusão de 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios em galinhas superalimentadas por 3 semanas (Figura 1). TABELA 5. 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios sobre a glicose plasmática, ácido graxo não esterificados (NEFA) e insulina de galinhas de matriz de corte alimentadas à vontade
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25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou a dislipidemia
[075] As galinhas alimentadas à vontade elevaram o triglicerídeo plasmático, ceramida e esfingomielina. No entanto, a suplementação de 25-OH D3 e antioxidantes/anti- inflamatórios combinada reduziu o nível destes metabólitos de lipídeos no plasma das galinhas alimentadas à vontade (Tabela 6). TABELA 6. 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios sobre a triacilglicerol plasmático, ceramida e esfingomielina de galinhas de matrizes de corte alimentadas à vontade
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25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios reduziu o acúmulo de triglicerídeos do tecido e o teor de ceramida
[076] A acumulação de triglicerídeos e de ceramida nos músculos do fígado, do coração e das pernas era inferior em galinhas alimentadas com suplemento de 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios do que naquelas alimentadas à vontade (Tabela 7). TABELA 7 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios sobe o teor de triaciglicerol de tecido e de ceramida em galinhas de matriz de corte alimentadas à vontade.
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25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios deprimiu a produção de IL-1 β pró-inflamatória do tecido e as concentrações de IL-6 plasmática em galinhas de matrizes de corte superalimentadas
[077] A inflamação associada com a obesidade foi melhorada pela suplementação dietética com 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios, como evidenciado pelos níveis de IL-6 circulante suprimidos e pela produção de IL- 1β no tecido adiposo, fígado, perna e músculo do peito, e coração (Figura 2). 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou a lipotoxicidade em galinhas de matrizes de corte alimentadas à vontade.
[078] Uma complicação central da obesidade é o desenvolvimento de resistência à insulina, que é quando a insulina é incapaz de desencadear o armazenamento de nutrientes pós-prandial nos seus tecidos alvos primários, do músculo esquelético e fígado. Sem desejar se ater a qualquer teoria, parece que dois prováveis mecanismos podem explicar como o aumento dos armazenamentos adiposos afeta a sensibilidade geral à insulina em todo o corpo, contribuindo para a infrarregulação da sinalização de insulina nos tecidos periféricos. Em primeiro lugar, a distribuição de nutrientes para as células ou tecidos está em excesso em relação às suas capacidades de armazenamento e, assim, isto conduz à geração de metabólitos que inibem a ação da insulina. De particular importância, os derivados de lipídeos, tais como triacilglicerol e ceramida, têm mostrados inibir os intermediários específicos de sinalização de insulina, bloqueando, assim, a absorção de glicose pós-prandial e/ou a síntese de glicogênio. No caso das fêmeas de matrizes de corte a serem alimentadas à vontade, a acumulação persistente destes metabólitos em tecidos periféricos provavelmente contribui para um estado sustentado de resistência à insulina na galinha e de desenvolvimento lipotóxico. Em segundo lugar, o aumento da adiposidade induz um estado inflamatório crônico caracterizado por níveis de circulação elevados de citocinas pró-inflamatórias produzidos a partir de adipócitos ou a partir de macrófagos que se infiltram no bloco de gordura. Estes mediadores inflamatórios mostrado antagonizar a sinalização de insulina diretamente, e também induzir os processos catabólicos, dessa forma, aumentando adicionalmente a distribuição de metabólitos nutrientes para os órgãos responsivos à insulina.
[079] Em geral, o excesso de fornecimento de glicose, levando à formação de ácidos graxos saturados em excesso e, portanto, a acumulação de lipídeos nos tecidos não adiposos eleva os níveis celulares de lipídeos ativos (esfingolipídeos) que inibem as vias de sinalização implicadas na regulação metabólica em conjunto com as respostas inflamatórias ativadas e o desenvolvimento lipotóxico. Em particular, Em particular, a ceramida é um intermediário putativo que liga ambos os nutrientes em excesso (isto é, ácidos graxos saturados) e as citocinas inflamatórias para a indução de resistência à insulina. Além disso, a ceramida é tóxica em uma grande variedade de diferentes tipos de células e é capaz de danificar o coração, o pâncreas e a vasculatura. Além disso, 25-hidroxi-D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios foram eficazes no melhoramento do efeito deletério de metabólitos e desregulações endócrinas e respostas pró-inflamatórias que resultam do aumento da adiposidade que ocorre em galinhas de matrizes de corte alimentadas até a saciedade. 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios melhora as morbidades cardíacas, O coração pode se tornar disfuncional devido ao acúmulo de lipídios em excesso.
[080] O coração pode se tornar disfuncional devido ao acúmulo de lipídios em excesso. A alimentação à vontade promoveu acúmulo de triglicerídeos no coração e sugeriu que o aumento da disponibilidade de ácidos graxos cardíacos é adaptativamente esterificado em triglicerídeos. Além disso, o teor ceramida do coração também foi aumentado, como resultado da alimentação à vontade. A ceramida é uma cardiotoxina na cardiomiopatia lipotóxica, que induziu respostas inflamatórias como evidenciado por infiltração mais cardíaca de células imunes. (Tabela 9). TABELA 8. 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios sobre respostas cardíacas de galinhas de matrizes de corte alimentadas à vontade.
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[081] A hipertrofia cardíaca representa clinicamente uma resposta adaptativa ao aumento da carga sobre o coração. No entanto, as respostas cardíacas para os fatores hormonais e neuronais também podem incitar alterações hipertróficas independentes de aumentos na pós-carga ou na resistência vascular. O crescimento compensatório cardíaco induzido por sobrecarga de combustível ocorreu em galinhas de matriz de corte (Tabela 8). A hipertrofia cardíaca pode se tornar mal adaptativa e, eventualmente, evoluir para condições patológicas, levando à insuficiência cardíaca. Estes resultados sustentaram o fato de que o desenvolvimento lipotóxico e o crescimento hipertrófico no coração tendem a provocar respostas inflamatórias.
[082] O papel cardioprotetor de STAT-3 fosforilada (transdutor de sinal e ativador de transcrição 3) está se tornando cada vez mais claro nos últimos anos. Curiosamente, a combinação de 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios induziu maior ativação de STAT-3 (isto é, a fosforilação de STAT-3) no coração mais do que as galinhas de matrizes corte alimentadas com restrição (FIGURA 3), com a menor ativação sendo observada em galinhas de matrizes corte alimentadas à vontade. A incidência de fluido transudado dentro do pericárdio, A dilatação do ventrículo do coração e ascite foram aliviadas em galinhas de matrizes de corte alimentadas à vontade quando suplementadas com combinação de 25-hidróxi D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios.
EXEMPLO 3 TESTE DE CARDIOMIOPATIA MATERIAIS E MÉTODOS
[083] Um total de trinta galinhas de matriz de corte de 45 semanas de idade (ROSS 308) foi obtido a partir de um bando de pássaros comerciais para o estudo. A dieta basal de galinhas de matrizes de corte foi formulada como mostrado na Tabela 12. A composição de nutrientes calculada está apresentada na Tabela 13. TABELA 12: Composição de Ingrediente de dietas de galinhas de matriz de corte basal.
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1pré-mistura de minerais fornecida (por kg de dieta para grupos de tratamento 1, 2 e 3): Cu, 18 mg; I, 1,1 mg; Fe, 80 mg; Mn, 150 mg; Zn, 125 mg; e Se, 0,25 mg. 2Consulte a Tabela 13, Abaixo para detalhes adicionais. Tabela 13. Composição da pré-mistura de vitamina (fornecida por kg de dieta)
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TABELA 14. Composição de nutriente calculado (%) de dietas de galinhas de matriz de corte basal. Composição %, P/P
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[084] A dieta foi suplementada com ou sem Hy^D® a 69 mcg 25-OH-D3/kg de dieta em combinação com antioxidantes (ácido ascórbico, cantaxantina) e níveis enriquecidos de vitaminas selecionadas. As galinhas foram aleatoriamente alocadas para grupos de tratamento de acordo com o regime de alimentação (restrito e à vontade) como segue: 1. Dieta basal - alimentação restrita (140 g/dia) 2. Dieta basal - alimentação restrita + Hy^D® (25-OH-D3 em 69 mcg/kg de alimentação) + antioxidantes/anti- inflamatórios 3. Dieta basal - alimentação à vontade 4. Dieta basal - alimentação à vontade + Hy^D® (25-OH-D3 em 69 mcg/kg de alimentação) + antioxidantes/anti- inflamatórios RESULTADOS: TABELA 15. Efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios na produção de ovos de galinhas de corte com ingestão restrita ou à vontade.
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PROD 51,4 47,2 51,3 40,2 32,0 43,4 34,8 45,8 REND ±2,5 a ±1,9 a ±2,7 a ±1,8 b ±2,9 b ±1,7 ab ±2,7 b ±2,1 ab IMEN 129,0 47,9 143,2 33,3 41,1 41,5 54,7 41,1 TO ±5,5 b ±2,5 b ±5,7 a ±1,9 b ±5,3 d ±2,1 b ±5,9 c ±2,0 b PROD = taxa de produção de ovos (ovos/dia/galinha,%); RENDIMENTO = rendimento de ovo (ovos/galinha)
[085] Os resultados foram expressos com média ± SEM.
[086] Meios com diferentes letras em sobrescrito são significativamente diferentes dentro do mesmo bando de pássaros (P < 0,05).
[087] A FIGURA 7 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios na produção de ovos de galinhas de corte com ingestão restrita ou à vontade. Da TABELA 15 e FIGURA 7, pode-se concluir que: 1. 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios aprimorou o rendimento total de ovos através da promoção de sobrevivência. 2. Nas aves mortas, 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios não tiveram nenhum efeito sobre a produção de ovos e a taxa de produção de ovos em aves alimentadas à vontade, mas diminuíram a produção de ovos e a taxa de produção de ovos pelas aves com alimentação restrita. Em todo o bando de pássaros, contudo, A combinação de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti- inflamatórios aumentou o rendimento de ovo, mas não a taxa de produção de ovos. 3. Estes resultados sugerem que o 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios acelerou a progressão para a morte em aves com alimentação restrita que são suscetíveis à morte súbita, e atuando assim como um abatedor de bando de pássaros para excluir as aves suscetíveis à morte súbita para maior sobrevida e, desse modo, reduziu o custo de manutenção do bando de pássaros. TABELA 16. Efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios sobre a mortalidade das galinhas de corte com ingestão restrita ou à vontade de alimentos e características do corpo das galinhas mortas
Figure img0020
Figure img0021
[088] Os resultados foram expressos com média ± SEM.
[089] Os meios com letras sobrescritas diferentes são significativamente diferentes (P <0,05).
[090] A FIGURA 8 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios na taxa de sobrevivência de galinhas de corte com ingestão restrita ou à vontade. Da Tabela 16 e FIGURA 8 pode-se concluir que: 1. 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou a taxa de sobrevivência das aves. 2. Em aves alimentadas à vontade, as aves mortas com 25- OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios tiveram maior peso corporal, mas mais baixo relativo do fígado, mas menor fígado relativo, gordura abdominal, e peso do coração, sugerindo que a maioria dos combustíveis excessivos pode ser dividida no músculo e, assim, o crescimento hipertrófico adaptativo do coração para aumento da função de bombeamento não pode satisfazer a necessidade de fornecimento de oxigênio para maior taxa de crescimento (músculo) e, portanto, pode provocar arritmia e insuficiência cardíaca. TABELA 17. Efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios em características de carcaça na idade de 35 e 50 semanas de galinhas de corte com a ingestão de alimentação restrita ou à vontade.
Figure img0022
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[091] Os resultados foram expressos com média ± SEM.
[092] Os meios com letras sobrescritas diferentes são significativamente diferentes (P <0,05). *; diferença significativa versus idade em 35 semanas.
[093] O baixo peso relativo do fígado em aves com alimentação à vontade na idade de 50 semanas, parece ser devido à regressão do ovário desenvolvido e, portanto, uma diminuição da secreção de estrogênio levando a uma diminuição da síntese de lipídeos no fígado para a deposição de gema.
[094] A FIGURA 9 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios sobre o peso corporal de galinhas de corte com ingestão de alimentação restrita ou à vontade. TABELA 18. Efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios sobre as morbidades cardíacas das galinhas mortas com a ingestão de alimentação restrita ou à vontade
Figure img0024
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[095] Os resultados foram expressos como uma razão.
[096] As FIGURAS 10-11 ilustram a morfologia do coração de galinhas mortas com suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios sob a ingestão de alimentos à vontade ou restrita.
[097] Conclusões e anotações das Tabelas 17 e 18 e as FIGURAS 9-11: 1. A alimentação à vontade causou hipertrofia cardíaca adaptativa, e algum do crescimento hipertrófico pode se desenvolver patologicamente em dilatação ao ventrículo. Como resultado, o coração requer uma maior contratilidade para manter a função de bombeamento para atender à necessidade de fornecimento de sangue para a distribuição de oxigênio para os tecidos periféricos e, portanto, pode provocar insuficiência cardíaca. 2. 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios diminuiu a incidência de morbidades cardíacas (dilatação, efusão pericárdica, ruptura) nas aves mortas. 3. Em ambas as aves alimentadas com restrição e à vontade, as aves com 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios exibiram crescimento hipertrófico menos adaptativo. Isso sustenta a hipótese de que a maioria dos combustíveis excessivos pode ser dividida no músculo e, assim, o crescimento hipertrófico do coração para aumento da função de bombeamento não pode satisfazer a necessidade de fornecimento de oxigênio para maior taxa de crescimento (músculo) e, portanto, pode provocar arritmia e insuficiência cardíaca. Tabela 19. Efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios sobre padrão de eletrocardiograma (ECG) e arritmia de galinhas de corte com a ingestão de alimentos restrita ou à vontade. Vide FIGURAS 12 e 13 para exemplos de padrão de ECG.
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[098] Conclusões e anotações da Tabela 19 e FIGURAS 12 e 13: 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios diminuiu a incidência irregular do padrão de ECG (padrão D a G) e arritmia de galinhas de cortes alimentadas à vontade e melhorou a morte súbita induzida por morbidade cardíaca.
[099] A FIGURA 14 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios na fibrose cardíaca de galinhas de corte com a ingestão de alimentos restrita ou à vontade. (na idade de 35 semanas) Meios com letras ao longo das barras são significativamente diferentes (P < 0,05)
[0100] Conclusões e anotações a partir da FIGURA 14: 1. 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou a fibrose cardíaca em galinhas alimentadas à vontade.
[0101] A FIGURA 15 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios em IL-6 do plasma (gráficos superiores) e a concentração de IL- 1β (gráficos inferiores) de galinhas de corte com a ingestão de alimentos restrita ou à vontade. Os resultados foram expressos com média ± SEM (n = 6). Os meios com letras diferentes sobre as barras são significativamente diferentes (P < 0,05)
[0102] Conclusões e anotações a partir da FIGURA 15: 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou a inflamação sistêmica crônica em galinhas alimentadas à vontade.
[0103] A FIGURA 16 mostra o efeito da suplementação dietética de 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios na apoptose de células cardíacas de galinhas de corte com a ingestão de alimentação restrita ou à vontade. (na idade de 35 semanas). Os resultados foram expressos com média ± SEM (n = 3). Os meios com letras diferentes sobre as barras são significativamente diferentes (P < 0,05)
[0104] Conclusões e anotações a partir da FIGURA 16: 1. 25-OH-D3 + antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou a apoptose de células cardíacas em galinhas com ingestão de alimentação restrita ou à vontade.
Conclusões:
[0105] A suplementação com 25-OH D3 e antioxidantes/anti-inflamatórios melhorou os efeitos prejudiciais associados com excesso de alimentação de fêmeas de frangos de corte por: • redução da taxa de mortalidade e melhoria da função dos ovários e, portanto, o desempenho reprodutivo de galinhas matriz de corte superalimentados. • melhoria da sinalização endócrina (insulina) redução do desenvolvimento lipotóxico e da inflamação sistêmica ativar os mecanismos cardioprotetores contra a patogênese cardíaca induzida por sobrecarga de combustível.

Claims (9)

1. Composição, nutracêutico, ou composição farmacêutica adequada para uso humano na melhoria de um sintoma de síndrome do ovário policístico, ou retardar o aparecimento da síndrome do ovário policístico e/ou na melhoria do ganho de peso em uma pessoa a qual é hiperfágica caracterizada por compreender: 25-Hidroxi- vitamina D (25-OH D), Vitamina C, Vitamina E e um ou mais carotenoides selecionados a partir do grupo que consiste em: licopeno, astaxantina, criptoxantina, beta-caroteno, luteína e zeaxantina.
2. Composição, nutracêutico, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda pelo menos um ingrediente bioativo selecionado a partir do grupo que consiste em: Vitamina D, Vitamina B2, Vitamina B6, Niacina, Ácido Pantotênico, Ácido Fólico, Biotina, Zinco, Cobre, Manganês e Selênio.
3. Composição, nutracêutico ou composição farmacêutica, caracterizada por ser selecionada a partir do grupo que consiste em: Fórmula 1: 25-OH D: 5-25μg, Vitamina E: 200-600mg, Ácido Ascórbico: 100-1000mg e Criptoxantina: 10mg.
4. Composição, nutracêutico ou composição farmacêutica, caracterizada por ser selecionada a partir do grupo que consiste em: Fórmula 2: 25-OH D: 5-25μg; Vitamina E: 200-600mg, Ácido Ascórbico: 100-1000mg, Luteína 6-12 mg; e, opcionalmente, Zeaxantina: 6 mg.
5. Composição, nutracêutico ou composição farmacêutica, caracterizada por ser selecionada a partir do grupo que consiste em: Fórmula 3: 25-OH D: 5-25μg; Vitamina E: 200-600mg, Ácido Ascórbico: 100-1000mg, e Licopeno: 20mg.
6. Composição, nutracêutico ou composição farmacêutica, caracterizada por ser selecionada a partir do grupo que consiste em: Fórmula 4: 25-OH D: 5-25μg; Vitamina E: 200-600mg, Ácido Ascórbico: 100-1000mg, e Astaxantina: 20mg.
7. Composição, nutracêutico ou composição farmacêutica, caracterizada por ser selecionada a partir do grupo que consiste em: Fórmula 5: 25-OH D: 5-25μg, Vitamina E: 200-600mg, Ácido Ascórbico: 100-1000mg, e Beta-caroteno: 10 mg.
8. Composição, nutracêutico, composição farmacêutica, ou pré-mistura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pela 25-hidroxi- vitamina D ser 25-hidroxi-vitamina D3 (25-OH D3).
9. Uso de uma combinação que compreende 25-hidroxi- vitamina D3, Vitamina C, Vitamina E e um ou mais carotenoides selecionados a partir do grupo que consiste em: licopeno, astaxantina, criptoxantina, beta-caroteno, luteína e zeaxantina caracterizado por ser para a preparação de uma composição, nutracêutico, composição farmacêutica ou pré-mistura para tratamento de síndrome do ovário policístico humano, melhoria de um sintoma de síndrome do ovário policístico, ou retardar o aparecimento da síndrome do ovário policístico em uma pessoa em risco de desenvolver a síndrome, compreendendo: administrar a uma pessoa que tem síndrome do ovário policístico ou que está em risco de desenvolver síndrome do ovário policístico e/ou para melhorar o ganho de peso em uma pessoa hiperfágica e/ou para melhorar a depuração de glicose prejudicada e/ou para conferir um benefício cardiovascular em que o benefício cardiovascular é pelo menos um benefício selecionado do grupo que consiste em: a) depuração dos ácidos graxos não esterificados; b) melhoria da dislipidemia do plasma (triglicerídeos, esfingomielina e ceramida); c) melhoria dos triglicerídeos e acúmulo de ceramida no fígado, perna, músculo do peito e coração; d) supressão da produção de IL-1β pró- inflamatória do tecido e concentração de IL-6 do plasma; e) proteção cardíaca e da função cardíaca potencializada através da superregulação da fosforilação de STAT-3 (transdutor de sinal e ativador de transcrição 3) no coração; f) supressão da infiltração de células imunes para o coração; g) diminuição da incidência de ascite; h) diminuição da incidência de morbidades cardíacas (dilatação, efusão pericárdica, ruptura); i) diminuição da quantidade de incidência irregular de padrões de ECG; j) diminuição da ocorrência de arritmias; k) melhoria da fibrose cardíaca; l) melhoria da inflamação sistêmica crônica; e n) melhoria da apoptose de células cardíacas.
BR112017015080-8A 2015-01-15 2016-01-15 Composição, nutracêutico, ou composição farmacêutica compreendendo a combinação de 25-hidroxi-vitamina d e antioxidantes/anti- inflamatórios e seu uso BR112017015080B1 (pt)

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用
CN114982970B (zh) * 2022-01-29 2024-02-09 石药集团中诺药业（泰州）有限公司 一种辅助保护内腔粘膜的营养素含片及其制备方法
WO2023227626A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 Dsm Ip Assets B.V. Method of improving meat pigmentation in an aquatic animal and animal feed composition

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793052A (fr) 1971-12-20 1973-06-20 Upjohn Co Compositions a base de 25-hydroxycholecalciferol, leur preparation et leur utilisation
SU1748784A1 (ru) 1990-12-21 1992-07-23 Московская сельскохозяйственная академия им.К.А.Тимирязева Способ кормлени цыпл т-бройлеров
JPH09294544A (ja) 1996-05-02 1997-11-18 Asao Shimanishi 養鶏用飼料添加剤
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034075A (en) * 1997-03-20 2000-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating polycystic ovarian syndrome
JPH1135469A (ja) 1997-07-23 1999-02-09 Teijin Ltd 慢性心不全の予防治療剤
US20100098779A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-22 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for prophylactic and therapeutic supplementation of nutrition in subjects
US7560123B2 (en) 2004-08-12 2009-07-14 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for nutrition supplementation
US7632518B2 (en) 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
DE60328517D1 (de) 2002-12-06 2009-09-03 Dsm Ip Assets Bv Neue verwendung von lycopin zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit androgenwirkung
AU2007296924A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Dsm Ip Assets B.V. Food supplementation composition containing one or more vitamin D3 compounds and one or more magnesium salts
JP2008106023A (ja) 2006-10-27 2008-05-08 Oriza Yuka Kk エストラジオール生成促進剤
JP5713520B2 (ja) 2007-07-25 2015-05-07 日清丸紅飼料株式会社 ビタミン類を富化した鶏卵およびその鶏卵の生産方法並びにその鶏卵を生産するために用いる飼料
CN107028959A (zh) * 2008-02-13 2017-08-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用25‑羟基维生素d3治疗高血糖症
MX2010008896A (es) * 2008-02-13 2010-11-05 Dsm Ip Assets Bv Tratamiento de hipertension con 25-hidroxi-vitamina d3.
KR20110095270A (ko) 2008-11-19 2011-08-24 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 가금류의 부화율을 향상시키기 위한 칸타잔틴 및/또는 25-ｏｈ ｄ3의 용도
WO2012087511A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Hill's Pet Nutrition, Inc. Pet food compositions and methods for weight loss and maintenance
US8183227B1 (en) * 2011-07-07 2012-05-22 Chemo S. A. France Compositions, kits and methods for nutrition supplementation
BR112015020074A2 (pt) 2012-12-27 2019-11-26 Dsm Ip Assets Bv novo uso de cantaxantina e 25-hidroxi vitamina d3
CN105246350A (zh) * 2013-05-31 2016-01-13 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 饲料补充剂及其用途
BR112015031428B1 (pt) 2013-06-18 2021-01-12 Dsm Ip Assets B.V. método para melhorar a qualidade dos ovos
CN107105717A (zh) 2015-01-15 2017-08-29 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于家禽卵巢健康的25‑羟基维生素d与抗氧化剂/抗炎药的组合

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