CN1371281A - 软胶囊剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供使用对人体的安全性高的物质、确保光稳定性和热稳定性、容易识别活性物质含量的差异、适合实用生产的活性型维生素D3类的软胶囊剂。利用本发明可以得到在胶囊壳中含有白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁、或氧化钛和焦糖、或黄色氧化铁的活性型维生素D3类的软胶囊剂。

Description

软胶囊剂
技术领域
本发明涉及活性型维生素D3类的软胶囊剂。
背景技术
1α-羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3等活性型维生素D3类，具有小肠内的钙吸收促进作用、骨内骨代谢的调节作用、副甲状腺中的副甲状腺激素产生的调节、肿瘤细胞中的分化诱导作用、免疫抑制作用等。因此对钙吸收低下的肾功能不全、骨代谢异常引起的骨质疏松、副甲状腺机能亢进、恶性肿瘤、自身免疫疾病等有效。
但是因为这些化合物都对光、热不稳定，用于医药用途时，确保对光、热的稳定性是很重要的。
以活性型维生素D3类为活性成分的制剂，对应于疾病或症状而采用各种用量，利用活性成分含量不同的制剂。此时，为防止医疗事故，能够容易地识别各制剂中活性成分的含量就显得尤为重要。
因为活性型维生素D3只使用数十微克以下的极少量就可以发挥效果，所以在制剂化时确保含量的均一性是非常重要的。
以前，作为活性型维生素D3类制剂，已知有这样一种制剂，活性型维生素D3类的油性溶液在0.01重量％水溶液中，在波长310nm下的光透过率为10％以下，且在可见区具有吸收的紫外线吸收剂以胶囊壳的1.0重量％以下含有，用胶囊壳被覆而形成的活性型维生素D3类软胶囊剂(特开昭54-84023)。之外，还已知有将光不稳定的化合物稳定化的软胶囊剂，是在明胶衣中均匀分散吸收特定波长光的染料和不透明化剂的软胶囊剂(特开昭48-28621)，在软胶囊衣中均匀分散食用黄5号，使该软胶囊中的光不稳定的化合物稳定的软胶囊剂(特开昭55-22645)，在胶囊壳中分散食用黄4号等食用焦油类色素的软胶囊化的方法(特开昭58-13511)等。但是，在这些现有技术中使用的在可见区有吸收的紫外线吸收剂或染料是焦油类合成色素或合成着色剂，最近的学术研究表明这些物质的安全性似乎有问题。而且各国可以使用的色素的种类不同，在国际上供给方面也有问题。
另一方面，不使用焦油类合成色素或合成着色剂而使活性型维生素D3类稳定化的方法，已知有在胶囊壳中含有可可色素、芹黄素、胭脂红酸、胭脂红酸色淀、虫漆酸、莽草宁等天然色素的软胶囊化的方法(特开昭62-53923)。但是，这些天然色素会因原料批号的不同而有色调不均，另外这些天然色素自身的稳定性也有问题，难以保持恒定均一的色调。
作为使用无机化合物使活性型维生素D3类稳定化的方法，已知有在胶囊壳中含有氧化钛的软胶囊剂(特开昭63-166824)，其中氧化钛的至少85％以上为粒径在0.1微米以下的微粒。但是由于氧化钛的色调为白色，所以活性成分含量的识别性不够，为提高识别性，就必须再使用某种着色剂。
上述的焦油类色素、合成着色剂、天然色素以外的着色剂，还已知有氧化铁、焦糖等。使用氧化铁的软胶囊剂，已知有用含有黄色氧化铁、红色氧化铁的胶囊壳被覆的活性型维生素D3类的软胶囊剂(特开昭54-84023)，但是其对热的稳定性并不充分。作为在软胶囊剂的外皮中通过使活性成分与氧化铁红(三氧化二铁)直接接触来防止活性成分的不稳定化的方法，已知有在胶囊壳中分散内含氧化铁红的微囊，防止氧化铁红与胶囊内的药剂直接接触的遮光性胶囊剂(特开平1-157911)，但内含氧化铁红的微囊的调制等操作繁杂，在实用生产中并不适合。此外还有使用焦糖着色的明胶皮膜(特开昭55-127448)，但不知道其对活性型维生素D3类的光稳定性或热稳定性的作用。
发明的公开
本发明提供一种使用对人体的安全性高的物质、确保活性型维生素D3类的光稳定性和热稳定性、容易识别活性物质含量的不同、适于实用生产的活性型维生素D3类软胶囊剂。
本发明人等通过深入的研究，结果发现，通过在胶囊壳中含有白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁、或白色颜料和焦糖，可以得到活性型维生素D3类的光稳定性和热稳定性优良、识别性好、可以用适合实用生产的方法制造的活性型维生素D3类的软胶囊剂，从而完成了本发明。
本发明提供在含有白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁的软胶囊胶囊壳中包封入活性型维生素D3类的油性溶液而形成的软胶囊剂。
本发明还提供在含有白色颜料和焦糖的软胶囊胶囊壳中包封入活性型维生素D3类的油性溶液而形成的软胶囊剂。
实施发明的最佳方案
本申请主张优先权的基础申请(特愿平11-244828)全文引用在本说明书中。
本发明中使用的活性型维生素D3类，如1α-羟基维生素D3、24-羟基维生素D3、25-羟基维生素D3、1α，24-二羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3、1α，24，25-三羟基维生素D3、22-氧杂(oxa)-1α，25-二羟基维生素D3、2β-(3-羟基丙基氧)-1α，25-二羟基维生素D3等，特别优选1α-羟基维生素D3、2β-(3-羟基丙基氧)-1α，25-二羟基维生素D3。
本发明中使用的白色颜料，如氧化钛、碳酸钙、氧化铝等，优选氧化钛、碳酸钙，特别优选氧化钛。
本发明中使用的氧化钛，如锐钛矿型、金红石型等二氧化钛(TiO2)，所有的市售品都适合使用，但优选锐钛矿型。对氧化钛的粒径无特别限制，一般使用平均粒径为0.2-0.5微米的物质，也可以使用小粒径的物质。也可以使用特开平11-222442号中公开的经提高耐变色性处理的氧化钛。氧化钛的含量优选干燥后的含量为98.5重量％以上。
白色颜料的使用量，相对于胶囊壳构成成分的总量，优选为0.1重量％以上，特别优选为0.5重量％以上。相对于胶囊壳构成成分的总量，优选为1.5重量％以下，特别优选为1.0重量％以下。
本发明中使用的胶囊壳构成成分的总量是指从胶囊壳的原料除去水后的重量。
本发明中使用的黄色氧化铁是Fe2O3(H2O)(yellow iron oxide)，也称为黄色三氧化二铁。市售的黄色氧化铁都适合使用，但优选强热物中的三氧化二铁的含量为98.0重量％以上的物质。
本发明中使用的红色氧化铁是Fe2O3(red iron oxide)，也称为三氧化二铁或氧化铁红。市售品都适合使用，但优选使用强热物中的三氧化二铁的含量为98.0重量％以上的物质。
本发明中，在胶囊壳中含有白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁的情况下，胶囊壳中添加的白色颜料、黄色氧化铁和/或红色氧化铁的添加量根据胶囊壳的遮光性、耐热性、所希望的色调来调节，优选白色颜料、黄色氧化铁和红色氧化铁的总量为胶囊壳构成成分的总量的0.11重量％以上，更优选为0.51重量％以上。相对于胶囊壳构成成分的总量，优选为1.51重量％以下，更优选为1.1重量％以下。在胶囊壳中添加的黄色氧化铁和红色氧化铁的总量只要为0.01重量％以上即可，或优选为1.0重量％以下。黄色氧化铁和红色氧化铁中，可以使用任何一种，也可以2种并用。
为调节色调，可以进一步添加焦糖等色素。
本发明中使用的焦糖，如将葡萄糖、白糖、转化糖、水饴、淀粉水解物、糖蜜等食用糖热处理后的物质。对焦糖的分子量无特别限制，如可以使用特开昭55-127448号中记载的除去特定分子量以下成分的焦糖。
本发明中，胶囊壳中含有焦糖的情况下，胶囊壳中添加的焦糖的添加量，根据胶囊壳所希望的色调和强度来调节，但优选相对于胶囊壳构成成分的总量为0.05-1.5重量％。胶囊壳中含有焦糖时，优选在胶囊壳中进一步添加白色颜料，在胶囊壳中添加的白色颜料和焦糖的总量可根据胶囊壳所希望的色调和强度来调节，但优选相对于胶囊壳构成成分的总量为0.15重量％以上，或1.55重量％以下。在胶囊壳构成成分中含有白色颜料和焦糖的情况下，作为胶囊壳构成成分，可以进一步含有黄色氧化铁和/或红色氧化铁，此时，相对于胶囊壳构成成分的总量的白色颜料、焦糖、黄色氧化铁和红色氧化铁的总量为1.56重量％以下。
作为软胶囊胶囊壳中的其他构成成分，可以由白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁、或白色颜料和焦糖等共同构成软胶囊胶囊壳，也可以包括各种明胶、各种增塑剂等，还可以加入各种添加剂。在各种明胶中，可以使用如来自牛、猪等动物的明胶等。这里所说的各种明胶，包括碱处理明胶、酸处理明胶、化学修饰明胶等，各种明胶可单独或混合使用。
碱处理明胶是指将作为明胶原料的胶原、骨胶原等用石灰液等碱性物质进行水解后提取的明胶，酸处理明胶是指将胶原、骨胶原等用稀盐酸、稀硫酸等酸性物质水解后的明胶。化学修饰明胶一般是指使明胶的氨基酸与琥珀酸、苯二甲酸、乙酸等物质反应而制得的物质，但也并不限于此。用于化学修饰明胶的明胶即可以是碱处理明胶，也可以是酸处理明胶。
作为增塑剂，有甘油、山梨糖醇、麦芽糖、葡萄糖、maltitose、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、聚乙二醇类(分子量400-8000)等。
各种添加剂，如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾等。
胶囊壳的厚度要能够保持软胶囊剂充分的强度，并且能够在服用软胶囊剂后在适当的时期崩解，释放出活性型维生素D3类，优选200-600微米。
白色颜料、黄色氧化铁、红色氧化铁优选在胶囊壳中均匀分散。分散方法，例如有将白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁的混合悬浮液、或白色颜料和焦糖的混合液加入到明胶溶液中的方法，将白色颜料加入明胶溶液中分散后加入黄色氧化铁和/或红色氧化铁或焦糖的方法等。添加顺序无特别限制。为使白色颜料、黄色氧化铁、红色氧化铁和焦糖均匀分散在明胶溶液中，可以利用通常使用的搅拌、分散方法和装置。
油性溶液基剂只要是可以制造软胶囊的、不损害活性型维生素D3类的稳定性的物质即可，如脂肪酸甘油酯类、丙二醇脂肪酸二酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、植物油等，优选脂肪酸的甘油酯类，特别优选中链脂肪酸三甘油酯。这些油性基剂可以使用一种或2种以上混合使用。所说的中链脂肪酸三甘油酯，是指以脂肪酸的碳链长为8-10的脂肪酸三甘油酯为主成份的物质。植物油有橄榄油、大豆油、菜籽油、蓖麻油等，使用一种或2种以上混合使用。
本发明的软胶囊剂，可以使用例如旋转法、滴下法等连续式软胶囊制造装置，将上述的活性型维生素D3类油性溶液包在软胶囊的胶囊壳中而制造。
实施例
以下用实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不受实施例的任何限制。
实施例1
将1α-羟基维生素D3溶于无水乙醇中，得到1.44mg/ml浓度的溶液，向其中加入中链脂肪酸三甘油酯(日清制油)，得到浓度为4.8μg/ml的1α-羟基维生素D3油性溶液。另外，在明胶(新田明胶)38重量份、甘油(鹿岛Chemical)11重量份、山梨酸钾0.15重量份、精制水50重量份中加入下表1中记载的量的氧化钛(A-100，石原产业)、黄色氧化铁(癸巳化成株式会社)和红色氧化铁(癸巳化成株式会社)，调制成明胶溶液。用加入上述的氧化钛、黄色氧化铁和/或红色氧化铁的明胶溶液，用连续式软胶囊制造机(Spherex，Freund产业)，对上述1α-羟基维生素D3油性溶液包胶囊壳，用转鼓型干燥机干燥，调制软胶囊剂。
得到的软胶囊剂，每个胶囊的平均重量为101mg，内溶液量平均为61mg。利用官能试验(目视检查)评价这些胶囊的色调和与其他实施例得到的胶囊的识别性，结果为良好。
比较例1
除明胶溶液中不含所有的氧化钛、黄色氧化铁、红色氧化铁之外，与实施例1同样调制软胶囊剂。
得到的软胶囊剂的每个胶囊的平均重量为100mg，内溶液量平均为60mg。
比较例2
代替在明胶溶液中加入氧化钛、黄色氧化铁和红色氧化铁，加入下表1表示量的氧化钛，其他与实施例1同样制造软胶囊剂。
得到的软胶囊剂的每个胶囊的平均重量为101mg，内溶液量平均为63mg。
实施例2
代替在明胶溶液中加入氧化钛、黄色氧化铁和红色氧化铁，加入下表1表示量的氧化钛和黄色氧化钛，其他与实施例1同样制造软胶囊剂。
得到的软胶囊剂的每个胶囊的平均重量为106mg，内溶液量平均为64mg。与实施例1同样评价这些胶囊的色调和识别性，结果为良好。
实施例3
代替在明胶溶液中加入氧化钛、黄色氧化铁和红色氧化铁，加入下表1表示量的氧化钛和黄色氧化钛，其他与实施例1同样制造软胶囊剂。
得到的软胶囊剂的每个胶囊的平均重量为100mg，内溶液量平均为60mg。与实施例1同样评价这些胶囊的色调和识别性，结果为良好。
实施例4
代替在明胶溶液中加入氧化钛、黄色氧化铁和红色氧化铁，加入下表1表示量的氧化钛和焦糖，其他与实施例1同样制造软胶囊剂。
得到的软胶囊剂的每个胶囊的平均重量为103mg，内溶液量平均为63mg。与实施例1同样评价这些胶囊的色调和识别性，结果为良好。
实施例5
代替在明胶溶液中加入氧化钛、黄色氧化铁和红色氧化铁，加入下表1表示量的氧化钛和焦糖，其他与实施例1同样制造软胶囊剂。
得到的软胶囊剂的每个胶囊的平均重量为100mg，内溶液量平均为61mg。与实施例1同样评价这些胶囊的色调和识别性，结果为良好。
表1氧化钛、黄色氧化铁、红色氧化铁的添加量
软胶囊剂     氧化钛   黄色氧化铁   红色氧化铁     焦糖
实施例1     0.80     0.09     0.01     -
实施例2     0.85     0.05     -     -
实施例3     0.60     0.30     -     -
实施例4     0.50     -     -     1.00
实施例5     1.00     -     -     0.10
比较例1     -     -     -     -
比较例2     1.00     -     -     -
表1中，各数值表示相对于胶囊壳的原料(除去水)总量的各成分的添加量(重量％)。“-”表示未添加该成分。
实施例6
将2β-(3-羟基丙基氧)-1α，25-二羟基维生素D3溶于无水乙醇中，得到0.488mg/ml浓度的溶液，向其中加入中链脂肪酸三甘油酯(日清制油)，得到浓度为8.0μg/ml的2β-(3-羟基丙基氧)-1α，25-二羟基维生素D3油性溶液。另外，在明胶(新田明胶)38重量份、甘油(鹿岛Chemical)11重量份、精制水50重量份中加入下表2中记载的量的氧化钛(A-100，石原产业)和红色氧化铁(癸巳化成株式会社)，调制成明胶溶液。用加入上述的氧化钛和红色氧化铁的明胶溶液，用连续式软胶囊制造机，对上述2β-(3-羟基丙基氧)-1α，25-二羟基维生素D3油性溶液包胶囊壳，制造软胶囊剂。
得到的软胶囊剂，每个胶囊的平均重量为100mg，内溶液量平均为60mg。与实施例1同样评价这些胶囊的色调和识别性，结果为良好。
比较例3
除明胶溶液中不含所有的氧化钛、红色氧化铁之外，与实施例6同样调制软胶囊剂。
得到的软胶囊剂的每个胶囊的平均重量为100mg，内溶液量平均为60mg。
比较例4
除了使用在明胶35重量份、甘油12重量份、精制水53重量份中含有下表2所示量的氧化钛的明胶溶液外，与实施例6同样制造软胶囊剂。
得到的软胶囊剂的每个胶囊的平均重量为170mg，内溶液量平均为100mg。
表2氧化钛、黄色氧化铁、红色氧化铁的添加量
软胶囊剂     氧化钛   黄色氧化铁   红色氧化铁     焦糖
实施例6     0.6       -     0.3     -
比较例3     -       -     -     -
比较例4     1.00       -     -     -
表2中，各数值表示相对于胶囊壳的原料(除去水)总量的各成分的添加量(重量％)。“-”表示未添加该成分。
试验例1光加速试验1
将上述实施例1-5和比较例1、2中制造的软胶囊剂在3500勒克斯的荧光灯下放置171小时后(累积照度60万勒克斯小时)，使用高效液相色谱仪，在下列的测定条件下求出1α-羟基维生素D3的残存率。利用目视比较光照射后的软胶囊剂与未经光照射的软胶囊剂的色调，评价色调的稳定性。
残存率的测定条件
装置：岛津制作所制高效液相色谱仪(Autoinjector-SIL-10A，送液单元LC-10AD，系统控制器SCL-10A，检测器SPD-10A，柱烘箱(column oven)CTO-10A/10AC，Chromatopack C-R7Apuls)
柱：Waters制SymmetryC18 3.5um 4.6×150mm
试样量：200微升(试样浓度约125ng/ml)
柱温：25℃
移动相：乙腈∶水∶四氢呋喃∶乙酸＝1350∶400∶250∶1(V/V)
流速：1ml/min
检测器：UV检测器265nm
测定结果如表3所示。由该结果可以确认本发明的软胶囊具有优良的光稳定性。本发明的软胶囊剂还具有经光照射后的优良的色调稳定性。
表3光加速试验中的1α-羟基维生素D3的残存率
    软胶囊剂     残存率(％)
    实施例1     95.2
    实施例2     98.1
    实施例3     99.1
    实施例4     95.5
    实施例5     97.4
    比较例1     52.4
    比较例2     96.2
试验例2光加速试验2
将上述实施例6和比较例3、4中制造的软胶囊剂在3000勒克斯的荧光灯下放置200小时后(累积照度60万勒克斯小时)，使用高效液相色谱仪，在下列的测定条件下求出2β-(3-羟基丙基氧)-1α，25-二羟基维生素D3的残存率。利用目视比较光照射后的软胶囊剂与未经光照射的软胶囊剂的色调，评价色调的稳定性。
残存率的测定条件
装置：岛津制作所制高效液相色谱仪(Autoinjector-SIL-10A，送液单元LC-10AD，系统控制器SCL-10A，检测器SPD-10A，柱烘箱CTO-10AC)
解析装置：Waters Millennium32
柱：YMC A-004 SIL5um 4.6×150mm
试样量：50微升(试样浓度约5μg/ml)
柱温：25℃
移动相：二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水＝1000∶15∶13∶3.5(V/V)
流速：1.8ml/min
检测器：UV检测器265nm
测定结果如表4所示。由该结果可以确认本发明的软胶囊具有优良的光稳定性。本发明的软胶囊剂还具有经光照射后的优良的色调稳定性。
表4光加速试验中2β-(3-羟基丙基氧)-1α，25-二羟基维生素D3的残存率
    软胶囊剂     残存率(％)
    实施例6     97.5
    比较例3     1.4
    比较例4     95.1
试验例3热加速试验
将实施例1-5和比较例1、2.中制造的软胶囊剂在50℃下保存1个月，使用高效液相色谱仪在与上述试验例1同样的测定条件下求出1α-羟基维生素D3的残存率。测定结果示于表5。由结果可知，本发明的软胶囊剂具有足够的热稳定性。
表5热加速试验中的1α-羟基维生素D3的残存率
    软胶囊剂     残存率(％)
    实施例1     90.9
    实施例2     85.5
    实施例3     89.0
    实施例4     90.0
    实施例5     85.3
    比较例1     91.5
    比较例2     87.6
产业上的可利用性
本发明的软胶囊剂具有以下优良效果，(1)光稳定性和热稳定性优良，(2)因为可以调节色调所以识别性好，(3)使用的白色颜料、黄色氧化铁、红色氧化铁、焦糖对人体的安全性好，(4)色调的稳定性优良，(5)适合实用生产，作为活性型维生素D3类的软胶囊剂有用。

Claims (6)

1、软胶囊剂，在含有白色颜料和黄色氧化铁和/或红色氧化铁的软胶囊胶囊壳中包封入活性型维生素D3类的油性溶液而形成。
2、软胶囊剂，在含有白色颜料和焦糖的软胶囊胶囊壳中包封入活性型维生素D3类的油性溶液而形成。
3、权利要求1或2记载的软胶囊剂，其中的白色颜料为氧化钛。
4、权利要求1-3任一项记载的软胶囊剂，其中油性溶液基剂是选自脂肪酸的甘油酯类、丙二醇脂肪酸二酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、植物油中的至少一种。
5、权利要求4记载的软胶囊剂，其中油性溶液基剂由脂肪酸的甘油酯类形成。
6、权利要求1-5任一项中记载的软胶囊剂，其中活性型维生素D3类选自1α-羟基维生素D3、24-羟基维生素D3、25-羟基维生素D3、1α，24-二羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3、1α，24，25-三羟基维生素D3、22-氧杂(oxa)-1α，25-二羟基维生素D3、2β-(3-羟基丙基氧)-1α，25-二羟基维生素D3。
CNB008121559A 1999-08-31 2000-08-31 软胶囊剂 Expired - Lifetime CN1179725C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

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