CN1198600C - 可食用的mcc/pga包衣组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可食用、可硬化的包衣组合物，它含有微晶纤维素、膜形成量的藻酸丙二酯和补强聚合物，视需要，它还可含有增塑剂、表面活性剂或填充物中的至少一种。本发明的包衣组合物可用于人用和兽用固体剂型、糖果、种子、动物饲料、肥料、杀虫剂药片和食物，产生活性成分从该包衣基质中的释放不被延迟的具有一流速释性能的包衣。

Description

可食用的MCC/PGA包衣组合物
                             相关申请
本申请要求享有先前于1999年10月29日提交的在先临时申请60/162514、1999年11月24日提交的在先临时申请60/167407、1999年12月17日提交的在先临时申请60/172526、2000年3月15日提交的在先临时申请60/189588和2000年7月11日提交的在先临时申请60/217499的利益。
                             发明技术
本发明涉及可食用、可硬化的包衣组合物，该组合物含有微晶纤维素(MCC)、膜形成量的藻酸丙二酯(PGA)和补强聚合物，视需要，该组合物还可含有增塑剂、表面活性剂、填充物、着色剂或这些可任选的成分的混合物。本发明的包衣可用于人用(包括中药(neutraceutical))和兽用固体剂型以及糖果和食物，其中，所述固体基质如种子、动物饲料、肥料、杀虫剂药片和颗粒。它们易于分散在水性介质中，并且当用作包衣时，能产生高光泽包衣，这不会延迟或延长活性成分从包被的物质中释放。
                             发明背景
常常给人用和兽用药片包衣，以使这些药剂和药片获得一些优点。这些优点之一是改进药片的表面特征，使它们更易于吞咽、减少可能潜在地使活性成分降解或者促进其它一些不希望的药片结构改变的对水或水分的吸收，以及使药片更上等。
人用或兽用药片包衣的另一非常重要的功能是改进药片自身的完整性。未包衣的药片常常易于磨损或碎裂，这导致在加工过程中活性成分的损失。更引人注目的是，它们可能会断裂成两片或多片。有用的包衣的一个量度是它防止药片结构的这些物理降解的能力。通过脆性实验测定包衣物质防止药片磨损、碎裂或断裂的有效性。
可使用某种制剂包衣糖果和食物，以保护糖果或食物不会由于与空气中的氧气和水分接触而变质。包衣还可给食物提供改进的外观和需要的感官特性以及防止香味的损失。
可将种子包衣，以通过抗水分保护使其保持发育能力。也可以以增加粒径的方式给它们包衣，以使其有利于机械种植。在包衣制剂中可含有染料，以从质量、类型或其它一些指标上识别种子。通常，杀虫剂如杀真菌剂被加到该包衣制剂中，以保护种子以及由此种子长出的苗。在所有的情况中，这种包衣不能降低这种的发育能力，或者在将种子种到土壤后干扰了它们的萌芽。
可给动物饲料包衣，以改进其流动性、外观和抗粉末或尘土性。这这些应用中，可将包衣制成含有维生素、激素、抗生素等的包衣，以使食用该食物的牲畜获益。
肥料，不论是颗粒形式还是片状，都可以包衣，以保持该形式的完整性，尤其是可保护该肥料在保存期不受能导致结块的水分的作用，这种结块作用能快速形成，甚至使给土壤使用该肥料造成困难或不方便。
给片状杀虫剂包衣，使该药片或颗粒保持它们的完整性，直到它们被放到使它们快速分散、形成用于土壤或植物的溶液或浆液的水之中。含有杀虫剂的药片的包衣的又一同样重要的功能是防止人接触该杀虫剂，从而增加了处理和使用该杀虫剂的安全性。
在用于喷洒的包衣制剂的制备过程中，通常将形成膜的物质与制剂的其它成分一起溶解或分散在溶剂如水之中。在水性系统中，由于许多聚合物需要有效的时间来完成完全的水合，所以包衣制剂通常在用于药片之前制备。常规的方法是在进行包衣操作前的一天制备这些包衣制剂，以确保使用于它们之中的聚合物能进行足够的水合。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)基的包衣的一个特别的缺点是该包衣可能随着时间而硬化，从而增加了药片分散的时间。分散时间的增加延迟了活性成分的生物利用率，这种延迟至少与分散时间的增加成比例。在包衣组合物中使用的许多其它试剂同样也延迟药剂的释放，如使用了不溶于水或胃液的聚合物膜形成材料的肠溶包衣，这些制剂中的一些被特别地选择，以使它们穿过胃和小肠，而在结肠中释放。
本发明的包衣满足美国药典标准的活性成分从药片或它们所包衣的其它固体剂型中快速或立即崩解(美国药典第23篇)的要求。它们提供了与正常从未包衣药片或其它物质获得的释放速率一致的快速释放或崩解。因而，它们并不不利地影响或延迟活性成分从它们所包被的物质中的释放。此外，本发明的包衣易于分散，并且在用于包衣基质的水性介质中快速水合，并且本发明包衣是上等的包衣，具有现在商业用途的包衣所具备的所有优点而不具有它们通常所具有的缺点。
                            发明概要
已发现，根据本发明，通过使用含有在放到水性介质中或被摄取时特别适用于快速释放的物质的独特的混合物的包衣组合物，可以实现上述这些或其它优点。本发明的包衣组合物含有微晶纤维素、膜形成量的藻酸丙二酯和补强聚合物，视需要，可在该组合物中加入增塑剂、表面活性剂、填充物、着色剂或这些额外成分的混合物。更具体而言，本发明提供了快速释放、可食用、可硬化的包衣组合物，以及其干包衣和水性分散液和用这些包衣包被的固体剂型。
                         发明的详细描述
在本发明中，术语“可食用的”指经管理局批准的可用于药品或食物的食用级物质。用来描述本发明包衣组合物的术语“可硬化的”仅包括那些能从其水性溶液或分散液中干燥成固体包衣、具有抗研磨力的包衣组合物，即硬化的包衣，它与糖果上的“包被”包衣不同，后者是能被处理和包装但是不能明显抵抗研磨力的软包衣。用来描述本发明包衣组合物或被本发明包衣组合物包衣的药片的崩解速率或时间的术语“立即”、“快速”或“即时”，指本发明包衣满足美国药典标准的活性成分从药片或它们所包衣的其它固体剂型中快速或立即崩解(美国药典第23篇)的要求。因而，本发明包衣提供了与正常从未包衣的药品或其它物质获得的释放速率一致的速释和崩解。当将本发明包衣放到水中或者被摄取时，它们并不不利地影响或延迟它们所包衣的药品或其它剂型的释放或崩解。本发明包衣在被摄取或放到水性介质中后，在少于10分钟之内基本上或完全分解或崩解。除非清楚地指出其相反的意思，否则这些定义在本申请中通用。
简单地与藻酸丙二酯混合的微晶纤维素给上等包衣提供了重要的膜特性，这种上等包衣特别有用于含有活性成分、需要在放到水性介质中或被摄取后速释的包衣人用和兽用药片、囊片、颗粒和球体中。
微晶纤维素是纯化的、部分去聚合化的纤维素，通常通过用无机酸、较佳是盐酸处理纤维素来源、较佳是得自纤维植物的浆的形式的α纤维素而得到。该酸选择性攻击纤维素聚合物链的低序区，从而使微晶位点暴露和游离出来，形成组建微晶纤维素的微晶集合体。然后从反应混合物中分离出这些微晶集合体，将其洗涤，去除降解的副产物。所得的湿物质一般含有40-60％的水分，在本领域中有几种名称，包括水解的纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素湿块状物或简单地称为湿块状物。可以在本发明中直接使用这样状态的微晶纤维素湿块状物，或者将其进一步修饰，例如，使其磨碎和/或干燥。
还可使用蒸气爆发处理生产用于本发明的微晶纤维素。在这个方法中，将木块或其它的纤维素材料放到注入了非常热的蒸气的容器中。维持约1-5分钟后，快速打开出口，爆发性地释放出内容物，获得微晶纤维素。由于可认为木块中的酸性物质和高温和压力使纤维素水解并使其降解，所以不需要将额外的酸注入该反应混合物中。除了微晶纤维素这种特殊的形式外，本发明还打算使用其它的纤维素衍生物，包括微网状纤维素(也称为微网状的微晶纤维素)和粉末状纤维素(如以“Solka Floc”出售的商品)。
如下面的更详细的描述，用于本发明的微晶纤维素较佳是平均粒径约为100微米以下的微晶纤维素，较佳的是该微晶纤维素已经被研磨或者具有1-50微米、更佳是1-30微米的平均粒径。
可以任何合适的方式混合微晶纤维素和藻酸丙二酯，如干混。已发现，干混合的平均粒径为20微米的微晶纤维素如AvicelPH-105和藻酸丙二酯产生的包衣组合物，至少等于目前市售的包衣组合物，并且在大多数情况中优于后者。
藻酸丙二酯本身是种膜，当其水性分散液在表面上扩散并且干燥时它形成水状胶体。但是，据认为这种膜不太结实，不能产生令人满意的包衣。但是，当根据本发明将膜形成量的藻酸丙二酯与粒径低于100微米、较佳约为1-50微米、更佳约为1-30微米的微晶纤维素以及补强聚合物混合时，可以获得上等的高性能的包衣制剂。
在本发明中，藻酸丙二酯的膜形成量可以约占包衣组合物干重的10-50％、更具体约占12-50％。用于本发明的藻酸丙二酯的粘度可有大范围的变化。典型的高粘度的藻酸丙二酯是那种其2％的水溶液在25℃时粘度为700-1800mPa·s的藻酸丙二酯，商业上有Pronova/FMC公司的Protonal酯SD-LB。典型的低粘度的藻酸丙二酯是那种其2％的水溶液在25℃时粘度为20-30mPa·s的藻酸丙二酯，商业上有Pronova/FMC公司的Profoam。
如下面的实施例1-6所述，高粘度的藻酸丙二酯的用量一般比低粘度的藻酸丙二酯少，一般约占包衣组合物的干重的10-20％。高粘度藻酸丙二酯的使用量太高，可导致包衣溶液太粘，使包衣设备倾向于被堵住，并且流动可能不足，从而不能获得令人满意的包衣。如实施例7-30所述，低粘度藻酸丙二酯的使用量一般较高，通常约占包衣组合物干重的20-50％。
可使藻酸丙二酯与其它膜形成材料混合，如角叉菜聚糖和纤维素聚合物(如HPMC和羟丙基纤维素)。
可适当地将角叉菜聚糖、较佳是极小量的角叉菜聚糖与约占包衣组合物干重3-20％的藻酸丙二酯作为多功能成分。当在组合物中使用的角叉菜聚糖的浓度约为3-8％时，据认为它主要起到增加所得包衣的光泽的作用，即它是光泽增加剂。当以此目的使用时，藻酸丙二酯与角叉菜聚糖的比例适当地约为2∶1到10∶1。
还可以以高于约9％的水平使用角叉菜聚糖，例如，以约9-20％、更特殊地约为10-15％的浓度使用。据认为，这样的水平不仅增加了包衣的光泽，而且还给所得的膜包衣贡献了膜形成特性和强度以及完整性。根据藻酸丙二酯与角叉菜聚糖的比例，可认为角叉菜聚糖以包衣组合物中的膜共同形成物或补充的或次要的膜形成物起作用。藻酸丙二酯与角叉菜聚糖的这样的重量比约为2∶1到0.8∶1。例如像实施例15-21和25-30所述，当藻酸丙二酯与角叉菜聚糖的重量比约为1.5∶1到2∶1时，藻酸丙二酯是主要的膜形成物，而角叉菜聚糖是次要的膜形成物。当使用大约相等量的藻酸丙二酯和角叉菜聚糖时，即当藻酸丙二酯与角叉菜聚糖的重量比约为如1∶0.8到1∶1.2时，如实施例18和20-24所述，可认为它们对所形成的膜包衣贡献了相对相等的膜形成特性，从而认为它们是膜共同形成物。
本发明组合物中微晶纤维素与藻酸丙二酯的重量比可依其用途而变化，但一般约为90∶10到20∶80，更特殊约为80∶20到20∶80。干的实物混合物的一个特别的优点是采用混合技术而非生产不同比例的协同处理材料可容易地改变该比例。因而，这种干的实物混合物给不同需求的特殊应用提供了极大的适应性。
在本发明包衣制剂中存在微晶纤维素、膜形成量的藻酸丙二酯和补强聚合物〔较佳是羟乙基纤维素(HEC)〕的干的实物混合物，有利的是该制剂中混合有其它可任选的成分如增塑剂、表面活性剂、填充物或着色剂、其它方便的赋形剂或它们的混合物。能产生相同的益处并且可用来替换HEC的其它的补强聚合物包括HPMC、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，但是，在使用这些替换物质时得小心地避免活性成分和/或生物利用率的延迟释放。
补强聚合物的量较佳小于组合物中微晶纤维素和藻酸丙二酯的总量。根据所需的包衣的硬度，组合物中所用的补强聚合物可以约为0.5-30％，有利地约为5-30％，以产生强度并改进包衣的外观。通过在平整、非粘附的表面上烧注包衣制剂的膜、从铸型薄膜上切下一致宽度的条带并在如Instron张力测试机上对该条带进行张力实验，从而证明了这种强度。这些实验的结果显示，当制剂中含有HEC或其它补强聚合物时，膜的张力强度有非常显著的增加，脆性下降。适合用于本发明且不延迟从药片或其它固体剂型的释放的补强聚合物，是那些其2％的水溶液在20℃的粘度等于或小于20mPa·s的聚合物。当在组合物中没有增塑剂时使用补强聚合物时，它约占包衣组合物干重的15-30％，HEC较佳约占制剂干重的20-25％。
除了前面所述的成分外，本发明组合物还可含有增塑剂、表面活性剂、填充物、着色剂中的至少一种或者这些额外成分的混合物。因而，在包衣组合物中还可含有常规的增塑剂。合适的增塑剂包括聚乙二醇、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、山梨糖醇、丙三醇和柠檬酸三乙酯。其中甘油三乙酸酯是最佳的。这些增塑剂约占本发明包衣组合物干重的18-36％，有利的是约占20-30％。
适合用于本发明组合物的填充物包括如碳酸钙、磷酸二钙和碳水化合物(如淀粉、麦芽糖糊精、乳糖、甘露糖醇和其它糖或交联纤维素钠。其中，甘露糖或麦芽糖糊精是优选的填充物。表面活性剂，不论是阴离子的还是非离子的，都有利地可以用在本发明可食用、可硬化的包衣组合物中。有用的表面活性剂可以是如月桂基硫酸钠、羟基化的大豆卵磷脂、多山梨酸酯和氧化丙烯与氧化乙烯的嵌段共聚物。可在这些包衣中使用或加到其悬浮液中的着色剂和遮光剂包括铝染料、不溶的色素、水溶性的染料、二氧化钛和滑石粉。在组合物中可含有硬脂酸或其盐或酯，这些物质约占该组合物干重的1-5％，以增加包衣的光泽，尤其是当组合物中不使用增塑剂时。
本发明的包衣组合物可以以干粉末的形式或即可使用的在水中的分散剂的形式出售。水性分散液较佳在无菌的条件下制备。在制备该分散液前将水加热到高温如85℃，观察到在琼脂平板上培养了至少48小时没有出现细菌、霉菌和酵母生长。因此，如果该装分散液的容器是完全清洁的，并且在装注后保持关闭直到使用分散液，则在该分散液中生长细菌、霉菌或酵母的可能性非常小。或者，如果出售的制剂作为水性分散液保存了一段时间，那么可以加入防腐剂。已发现在这种情况中可以使用对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
以干重百分比计，本发明组合物含有约15-50％的微晶纤维素、约10-50％的藻酸丙二酯和约5-25％的补强聚合物。如果使用增塑剂，则其量较佳约占该组合物的重量的20-30％。本发明组合物还可含有约2-28wt％的惰性填充物。视需要，本制剂约1-30％的重量可以是可食用的着色剂和遮光剂如滑石粉或二氧化钛，包括约1-8％、较佳约1-3％的着色剂成分如食物染料或色素。当存在填充物如山梨糖醇时，其它可任选的成分还可包括约为0.5-10％、有利地约为0.5-7％、较佳约为1.25-3％的表面活性剂。当缺乏填充物时，可使用约3-20％的较高量的表面活性剂如卵磷脂。制剂中也可存在防腐剂，如约0.75-1.50％对羟基苯甲酸甲酯和/或约0.075-0.15％的对羟基苯甲酸丙酯。
当包衣制剂中存在的填充物的水平低，尤其是遮光剂是二氧化钛时，该制剂可含有相对少量的着色剂。由于着色剂相当昂贵，所以这种制剂与现有技术的需要约6-16％的着色剂以有效着色的包衣制剂相比，其成本明显减少。
水合的制剂的粘度可能是重要的。理想的是，粘度足够低，以将制剂连续地抽吸到喷射单元中，然后将制剂以有用的模式平坦地喷洒到被包衣的物质上。因此，以重量百分比计，水中干成分的有用浓度可以约为6-15％、有利地约为6.5-11％、较佳约为8-11％。为了确保包衣组合物的一致性，较佳是在将该水性分散液喷射到人用或兽用剂型、糖果、种子、动物饲料、肥料、杀虫剂药片或食物上的整个过程中保持搅拌该水性分散液。
一般可采用简单的方法制备本发明较佳的可食用、可硬化、速释的包衣制剂。可混合微晶纤维素、藻酸丙二酯和补强聚合物(如羟乙基纤维素)，视需要，可加入至少一种额外的成分如聚乙二醇或其它可接受的增塑剂，还可任选地加入固体的填充物(如麦芽糖糊精、乳糖、山梨糖醇等)、防腐剂和/或表面活性剂，从而制得干的包衣组合物。可在制备最终的包衣制剂所需的水合步骤之前加入可食用的着色剂，如水溶性染料或色素。然后将此干混合物慢慢加到搅拌着的纯净水的涡流中。继续搅拌此混合物足够长的时间，以使所有的成分被完全地水合。如果需要有色的包衣物质，也可将水溶性染料或色素加到该水合的包衣组合物中，较佳是以分散液或溶液的形式加入。视需要，在此加工过程中也可加入表面活性剂和/或增塑剂。
在微晶纤维素和藻酸丙二酯的制剂中，一种简单的螺旋桨式混合器提供了用于快速水合的足够的搅拌。水合的时间可以是0.5小时。较佳的是该时间可以长一些，但是超过3小时并不认为是必要的。水合可在室温或高达65.5℃(150°F)的高温下进行，较佳的温度约为48.9℃(120°F)。当分散液是在高温下制得时，完全水合所需的时间和该分散液的粘度都在相当大程度上被减少，但在环境温度下制得的包衣分散液仅仅需要水合时间的增加和固体内容物的轻微减少，从而可完全且令人满意地进行制备。如先前所述，可在进行包衣操作前的一天制备这些制剂，如果这样作更方便的话；但是，需要进行一段时间的混合，以克服制剂在过夜保存中产生的触变行为。与主要以纤维素的羟基烷基酯如HPMC为基础的包衣制剂不同，本发明的以微晶纤维素和藻酸丙二酯为基础的制剂在包衣过程中不需要持续的恒定搅拌，但是如果恒定搅拌较佳，则可继续混合。
可使用任何市售包衣机进行包衣。有用的包衣机的例子是Vector公司生产的Vector高速包衣机和Thomas Engineering生产的Accela-Cota包衣机。本领域熟练的技术人员能操作、从而生产基于微晶纤维素和藻酸丙二酯的干混合物的上等包衣的设备变量包括入口温度、出口温度、气流、包衣盘的旋转速率，以及包衣制剂被抽吸到包衣机中的速率。重要的是可控制入口和出口的温度，这样使这些温度足够高，以有效干燥该包衣，从而防止已经包衣的药片的滚翻行为在对相同的药片使用更多的包衣前受到新使用的包衣的损伤。
羟乙基纤维素比藻酸丙二酯更有效地结合水。因而，本发明的制剂中较大量的藻酸丙二酯的存在影响了该可食用的包衣的干燥速率。由于使HEC对干燥时间的负面影响减弱的藻酸丙二酯的存在，干燥时间在相当大的程度上减少。因此，对于低熔化活性药剂的例子，如布洛芬，可降低出口的温度，但仍能提供商业有用的足够短的干燥时间。
羟乙基纤维素在高温时特别易受堵塞喷口的影响。本发明制剂的另一优点是避免了喷口的堵塞，其分散液可在高温时被喷射。
用于人用或兽用剂型的包衣的水平较佳约占未包衣剂型的0.5-4wt％，更佳约占2-3.5％。这种水平的包衣将给大量的剂型提供上等的、合用的包衣。在药片上包被上较厚的包衣是不经济的，这种做法对于药片的崩解或其它特性可能产生不利的影响。太轻的包衣也不能产生包衣正常所能提供的最佳特性，如改进的脆性或足够的味道遮蔽。
对于糖果，包衣水平应约占未包衣糖果的5-10wt％。种子包衣应约占未包衣种子的3-6wt％。肥料和杀虫剂药片和颗粒应占未包衣颗粒或药片的1wt％到约3wt％。
从下述实施例可以看出，本发明包衣可成功地应用于掺有各种活性成分的药片中。例如，已报道，由于维生素的亲脂性表面特性的缘故，多维生素药片难以被包衣。类似地，布洛芬对包衣也是竞争性活性成分。含有这些难以被包衣的活性成分的药片已被本发明容易地包衣，产生上等的药片。此外，已在打上字母或标志的药片上使用本发明包衣，而不需将这些可能隐藏的标识连接起来，甚或将其抹去。
本发明包衣的一个额外的应用是用作药片的糖包衣的替代物。糖包衣主要用来增加药片的重量和/或大小，但这是种老的技术，并且产生许多问题。因此，需要用更易于应用的包衣来替换这种传统的糖包衣。这种包衣方法具有传统的优点，不像糖包衣，它不需要施涂外涂层。
已证明在环境温度40℃和75％的相对湿度下保存包衣药片1-3个月并未产生显著的降解。这些药片与同一批新包衣的药片在相同时间内的崩解相同，并且在每一种情况中的崩解速率和时间基本上与那些用作包衣基质的未包衣药片相同。这是以藻酸丙二酯和微晶纤维素为基础的包衣所意想不到的益处，这种益处与HPMC是主要的或仅有的膜形成物的包衣制剂的已知缺点不同。
本制剂的所有成分都是典型的药学上可接受的、可食用的食用级物质。
给出下述实施例，以证明本发明的制备方法和这些上等包衣的应用，在这些实施例中，百分比是重量百分比，药片硬度是千磅(Kp)；但是，不能将它们看做是对所选择的成分的量和类型或者本文所述的用于药片包衣的具体方法的限制。
                             实施例1
将48.0克的微晶纤维素(AvicelPH-105，35克)和藻酸丙二酯(13克)的混合物、20克的羟乙基纤维素(Aqualon250L)、25克甘油三乙酸酯和3克Pluronic F-68(BASF)放到Patterson-Kelly双筒混合器中。完全混合该干成分后，将所得的混合物慢慢加到1011.1克用Lightmin搅拌器搅拌的去离子水的漩涡中。在环境温度搅拌该悬浮液2小时，以使该组合物完全水合。将4.0克red#40液体分散液(Crompton和Knowles)加到上述分散液中。在Vector高速包衣机LDCS中各加入1Kg的对乙酰氨基酚药片和布洛芬药片。包衣机的入口温度为84-85℃，出口温度为40-45℃，旋转速率为14-15rpm。在56分钟的喷射过程中，使用占该药片和囊片的重量的3％的包衣。10分钟后测得的药片和囊片的脆性为0％。
                           实施例2-5
采用实施例1的方法，干混各制剂的干成分，将其分散在去离子水中，之后，将甘油三乙酸酯和液体成分加到该分散液中。然后将该分散液喷洒到进行脆性实验的囊片上。表1归纳了这些实施例。
                            表1
实施例           2            3          4           5
成分                             重量(克)
Avicel PH-105   37            35         37         37
羟乙基纤维素    22            20         22         22
PGAa           13            13         12         12
Pluronic F-68  3.5            3          -          1.5
Red#40分散液   24.5           4          6          7.5
甘油三乙酸酯    -             25         -          -
甘露糖醇b      -             -          18         15
少量角叉菜聚糖  -             -          5          5
去离子水      1011.1        1011.1      1011.1     1011.1
水合时间       2小时        ＞1小时     6小时     ＞1小时
囊片                               装料(Kg)
对乙酰氨基酚   0.67           1          0.67       0.67
布洛芬         0.67           1          0.67       0.67
氯苯那敏       0.67           -          0.67       0.67
喷射条件
入口温度     84-89℃       83-86℃      63-69℃    69-74℃
出口温度     36-40℃       40-42℃      38-39℃    30-32℃
鼓轮转速     14-15rpm      15rpm         11rpm     10rpm
时间         54分钟        57分钟       55分钟     58分钟
包衣重量(％)   3              3           3          3
脆性(10分钟)
对乙酰氨基酚  0％            0％          0％        NT
布洛芬        0％            0％         少量        NT
氯苯那敏      NTc                        NT         NT
a    聚藻酸丙二酯(Protonal酯SD-LB，Pronova)
b    粒状的甘露糖醇
c    NT＝未测
                              实施例6
干混本实施例的成分。将此干混合物分散在去离子水中，然后将所得水溶液喷射到检测其脆性的囊片和/或药片上。本实施例如表2所归纳：
                               表2
        实施例                               6
成分                                   重量(克)
Avicel PH-105                               37
PGAa                                        13
少量角叉菜聚糖                               5
羟乙基纤维素                                22
甘露糖醇b                                 17.5
Pluronic F-68                              3.5
Blue Lake#2                                  2
去离子水                                  1150
水合时间                                 2小时
囊片                                   装料(Kg)
布洛芬                                       1
氯苯那敏                                     1
喷射条件
入口温度                               97-99℃
出口温度                               31-35℃
鼓轮转速                              12-13rpm
时间                                    62分钟
包衣重量(％)                               3％
脆性(10分钟)
布洛芬                                     0％
氯苯那敏                                   0％
a    聚藻酸丙二酯(Protonal酯SD-LB，Pronova)
b    粒状的甘露糖醇
                              实施例7-13
采用实施例1的方法，干混合各制剂的干成分，然后将其分散在去离子水中。然后使该分散液水合，并将其喷射到进行脆性、光泽和崩解时间检测的囊片上。这些实施例由表3归纳。
                             实施例14-30
还以实施例7-13的方式制备这些补充实施例的组合物。所得的包衣组合物列在表4中。
                                                   表3
实施例                      7             8            9          10           11           12           13
成分                                                             wt％
Avicel PH 105               20            20           15         20           25           20           25
PGAa                       30            40           50         40           30           30           35
HEC                         20            10           5          -            -            15           15
卵磷脂b                    3             3            3          -            3            3            3
麦芽糖糊精M180              17            17           17         25           22           17           17
少量角叉菜聚糖              5             5            5          -            15           10           5
红色亲水性氧化铁            5             5            5          -            15           10           -
蓝色染料/黄色染料混合物     -             -            -          10           -            -            -
％固体                      8             8            8          8            8            8            9
囊片                                                            装料(Kg)
对乙酰氨基酚                2             2            12         12           12           12           12
入口温度(℃)                78-88         67-90        46-53      50-53        52-54        52-54        67-72
排出温度(℃)                35-41         29-36        33-36      32-38        32-36        34-36        30-35
RPM                         13            15           9          9            9            8            13
喷洒速率(gm/ml)             12            19           55         66           72           67           11
时间(分钟)                  70            41           84         85           64           66           59
包衣重量(％)                3             3            3          3            3            3            3
外观(光泽)d                5             4            4          2            3            4            4
脆性(％-10分钟)             0             0            0          MCc         MCc         0            0
37℃崩解时间(分钟)          ＜5           ＜5          ＜5        ＜12         ＜5          ＜5          ＜5
a    低粘度藻酸丙二酯(Profoam，Pronova)
b    羟基化的大豆卵磷脂
c    小碎片
d    5＝最优，4＝可接受，3＝勉强够格，2＝差
                                                      表4
实施例            14     15     16    17    18    19    20    21    22    23    24    25    26    27    28    29    30
成分                                                              重量％
Avicel PH-105     25     20     25    20    34    25    20    20    25    25    25    25    25    22    25    25    25
PGAa             35     35     35    30    13    26    25    25    13    13    13    20    18    26    20    15    20
羟乙基纤维素      15     15     17    20    22    22    20    20    20    20    20    17    15    20    15    20    20
少量角叉菜聚糖    5      5      5     5     12    12    12    12    15    15    15    12    12    12    12    10    10
卵磷脂b          3      3      5     3     7     3     3     3     7     7     5           7     3     7     3     5
麦芽糖糊精        3      3      3           3     3     3     3           3           3     3     3     3     3     3
PIGMENT(Var)      5      10     10    5     5     7     10    10    5     7     7     7     5     8     8     10    10
甘露糖醇c        9      9      -     17    4     2     7                 10    10    6     10    3     -     -     -
乳糖                                                                15
交联纤维素                                                                       5    3     5     3     5     3     2
碳酸钙                                                        7                       7     -
磷酸二钙                                                                                                5     11    5
PVP29/32、25、s603
a    低粘度藻酸丙二酯(Profoam，Pronova)
b    羟基化的大豆卵磷脂
c    粒状甘露糖醇

Claims (21)

1.一种可食用、可硬化、速释的、药学的和兽用的固体剂型包衣组合物，它含有：(a)微晶纤维素；(b)膜形成量的藻酸丙二酯；(c)补强聚合物；其中，当所述速释的、药学的和兽用的固体剂型包衣组合物被消化或放在水性介质中时，它并不不利地阻滞活性成分从药学的或兽用的固体剂型中释放到或溶解于其施用处。
2.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物含有5-50wt％的微晶纤维素、10-50wt％的藻酸丙二酯和5-25wt％的补强聚合物。
3.如权利要求2所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物含有12-50wt％的藻酸丙二酯。
4.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征在于，所述补强聚合物是羟乙基纤维素。
5.如权利要求4所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物还含有20-30wt％的增塑剂。
6.如权利要求5所述的包衣组合物，其特征在于，所述增塑剂是甘油三乙酸酯。
7.如权利要求4所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物还含有1-5wt％的表面活性剂。
8.如权利要求4所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物还含有10-30wt％的填充物。
9.如权利要求8所述的包衣组合物，其特征在于，所述填充物是甘露糖醇或麦芽糖糊精中的至少一种。
10.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征在于，所述微晶纤维素与藻酸丙二酯的重量比为90∶10到20∶80。
11.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的平均粒径为1-50微米。
12.如权利要求10所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物还含有占该组合物干重3-20％的角叉菜聚糖。
13.如权利要求12所述的包衣组合物，其特征在于，所述角叉菜聚糖占该组合物干重的3-8％，藻酸丙二酯与它的重量比是2∶1到10∶1。
14.如权利要求12所述的包衣组合物，其特征在于，所述角叉菜聚糖占该组合物干重的9-20％，藻酸丙二酯与它的重量比是2∶1到0.8∶1。
15.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物是干的混合物。
16.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物是水性分散液。
17.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征在于，所述组合物还含有着色剂。
18.如权利要求1所述的包衣组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的平均粒径小于100微米。
19.一种固体剂型，它被权利要求1所述的组合物包衣。
20.一种将药学的和兽用的固体剂型包衣的方法，它包括：使权利要求1的包衣组合物水合，将所述水合的包衣组合物喷涂到药学的或兽用的固体剂型上。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述包衣组合物中微晶纤维素的平均粒径小于100微米。
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