CN1051922C - 包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提出包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物，其中至少一种物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。本发明组合物因其对胃肠道粘膜的粘附性而在胃肠道中的滞留时间长，可协同提高抗菌物质，尤其是抗幽门螺杆菌(HP)的抗菌素和抗溃疡物质的药物效果，其中活性成分，尤其是抗HP抗菌素用量极低，而且副作用也低。本发明制剂可作为抗溃疡制剂，同时显示出有效的抗HP活性。

Description

包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物
本发明涉及包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物，其中这两种物质中至少一种配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。本发明的组合物可用作抗溃疡制剂和作其它用途。
自从1983年分离出幽门螺杆菌(Helicobactor pylori)(下称HP)[Lancet，1,1273(1983)]之后，其与胃炎和消化道溃疡的联系就引起了人们的注意。这是因为在漫性胃炎或胃溃疡的情况下HP呈阳性的比例很高[American Journal of Gastroenterology，82，2283(1987)]，当然在健康人粘膜中通常并未发现HP[APMIS，96，84(1988)]。
另一方面，H2阻滞剂和质子泵抑制剂(下称PPI)的开发已明显提高了胃/十二指肠溃疡的治愈率。但是，也出现一些收缩的情况，其中尽管用这些药物进行了适当的治疗，但没有出现任何改善，这是其主要问题。根据这些收缩性胃溃疡情形的报告[Japanese Journal ofGastroenterology，89，571(1992)]，HP呈阳性的比例极高，而胃粘膜粘液量因HP产生的氨而减少。而且，已有一些持续HP感染而推迟了溃疡治愈期或导致溃疡复发的报告[Lancet，335，1233(1990)；New EnglandJournal of Medicine，328，308(1993)]。从这许多临床发现判断，可以认为去除HP可用于尽早治愈溃疡或防止其复发。
正是由于上述理由，已给患有胃/十二指肠溃疡的病人服用各种抗HP药物。虽然已开发了某些具有抗HP活性的PPI，但在其单独应用时的治愈效果方面这些药物并不令人满意，因为其抗HP的抗菌作用并不总是令人满意的。而且，已进行伴随疗法，疗效不错，其中将抗溃疡制剂如H2阻滞剂和PPI与抗菌物质一起应用[Medical Journalof Australia，151，431(1988)；George LL et al.，Medical Journal of Australia，153，145(1990)；Peterson WL et al.，New England Journal of Medicine，324，1043(1991)；New England Journal of Medicine，328，308(1993)]。
已将抗菌物质如阿莫西林(amoxicillin)(羟氯苄青霉素)(下称AMOX)，甲硝唑(metronidazole)(下称MZ)，次醋酸铋和四环素单独或混合用于抗HP，但其服用后常引起副作用如腹泻，恶心和干呕，因为用量相当大(e.g.每天3次，每次750mgAMOX或500mgMZ)。而且，已报道了含有抗HP抗菌素(e.g.AMOX)和pantoprazol(WO 92/03135)的药物组合物和包括AMOX和omeprazole并用投药(ScandinaviaJournal of Gastroetherology，24，49(1989))，但其抗溃疡作用并不令人满意并且投药后会引起上述副作用。
同时，已开发了可在胃肠道粘膜上粘附的基质，以使制剂能粘在胃肠道粘膜上，从而延长在胃肠道中的滞留时间并因此提高活性成分的生物可利用率。虽然已提到用抗溃疡制剂，抗胃炎制剂等作为宜用于上述制剂的活性成分(EP-A-514008)，但还没有将任何这类制剂用于伴随疗法组合物(concomitant therapy)，其中至少要有一种制剂制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。
本发明主要目的是提出可治疗胃肠道溃疡的组合物，其抗溃疡作用伴随更有效的抗HP活性。
从以下说明中，本技术领域里的技术人员可以清楚地看出本发明上述及其它目的和优越性。
本发明人经过研究获得了比较安全的胃/十二指肠溃疡药物组合物，其抗溃疡作用伴随更有效的抗HP活性。结果，本发明人发现，包括抗HP抗菌素和抗溃疡物质并且将其中至少一种配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物可协同提高抗菌素的抗HP活性以及抗溃疡物质的抗溃疡作用，因为这两种制剂共同发生作用，从而提供可降低副作用的组合物。根据这些发现进行深入研究后，本发明人完成了本发明。
根据本发明提出：
1)包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物，其中至少一种物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂，
2)根据上述第1)项的组合物，其中抗菌物质为抗幽门螺杆菌的抗菌物质，
3)根据上述第1)项的组合物，其中可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂还包括含有聚甘油脂肪酸酯的基质，
4)根据上述第1)项的组合物，其中可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂含有抗菌物质，
5)根据上述第1)项的组合物，其中抗菌物质为青霉素，
6)根据上述第1)项的组合物，其中抗菌物质为大环内酯抗菌素，
7)根据上述第5)项的组合物，其中青霉素为阿莫西林，
8)根据上述第1)项的组合物，其中抗溃疡物质为质子泵抑制剂，
9)根据上述第8)项的组合物，其中质子泵抑制剂为下式化合物或其盐：
Figure C9410914600061
其中环A可任选被取代，R1，R3和R4相同或不同，可为氢或烷基或烷氧基，R2为可任选被取代的烃基，而n为0或1，
10)根据上述第3)项的组合物，其中可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂包括与水接触时可产生粘性的生粘剂(viscogenic agent)，
11)根据上述第10)项的组合物，其中生粘剂分散在可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂中，
12)根据上述第10)项的组合物，其中生粘剂涂在可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂上，
13)根据上述第10)项的组合物，其中生粘剂为丙烯酸聚合物或其盐，以及
14)用于治疗哺乳动物胃肠道溃疡的药盒，其中包括(1)抗菌物质及其药用载体，以及(2)抗溃疡物质及其药用载体，其中至少一种物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。
可用于本发明的抗菌物质包括抗幽门螺杆菌的抗菌物质，铋盐，咪唑化合物，喹诺酮化合物等，其中优选为抗幽门螺杆菌的抗菌物质。
可按本发明抗幽门螺杆菌(HP)的抗菌物质包括青霉素(如阿莫西林，苄基青霉素，piperacillin，mecillinam)，头孢烯抗菌素(如cefixime，cefaclor)，大环内酯抗菌素(如红霉素)，四环素抗菌素(如四环素，二甲胺四环素，链霉素)，氨基糖苷抗菌素(如庆大霉素，氨基羟丁基卡那霉素A)，imipenem等，其中优选青霉素，大环内酯抗菌素，四环素抗菌素和imipenem，更优选青霉素，大环内酯抗菌素和imipenem。这些抗菌物质中，特别优选阿莫西林和imipenem，因为这两种物质在低浓度下显示出极强的抗HP抗菌活性，而尤其优选阿莫西林。
铋盐包括次醋酸铋，次柠檬酸铋等。咪唑化合物包括甲硝唑，miconazole等。喹诺酮化合物包括ofloxacin，ciprofloxacin等。
可用于本发明的抗溃疡物质包括H2阻滞剂(H2 blockers)，质子泵抑制剂(proton pump inhibitors)等。这些物质可单独或混合使用，其中优选质子泵抑制剂。H2阻滞剂包括cimetidine，famotidine，ranitidine及其衍生物或盐。这些H2阻滞剂可按照例如US PatentNos.3950333，4283408和4128658或其改进方法得到。
质子泵抑制剂包括苯并咪唑化合物，其中优选的苯并咪唑化合物包括2-[(吡啶基)甲基亚磺酰基或甲硫基]苯并咪唑衍生物及其盐，更优选下式(I)化合物(或其盐)：
Figure C9410914600081
其中环A可任选被取代：Rb为氢，烷基，酰基，烷酯基(carboalkoxy)，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基；Rc，Re和Rg相同或不同，可为氢，烷基，烷氧基或烷氧基烷氧基；Rd为氢，烷基或式-ORf的基团，式中Rf为可任选被取代的烃基；q为0或1。
上述苯并咪唑化合物已见于USP 4045563，USP 4255431，USP 4359465，USP 4472409，USP 4508905，JP-A-59181277，USP 4628098，USP 4738975，USP 5045321，USP 4786505，USP4853230，USP 5045552，EP-A-295603，USP 5312824，EP-A-166287，EP-A-519365以及其它出版物。
上述式(I)中，可任选存在于环A上的取代基包括卤原子，可被取代的烷基，可被取代的环烷基，可被取代的烯基，可被取代的烷氧基，氰基，羧基，烷酯基，烷酯基烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，羟基，羟基烷基，酰基，氨基甲酰氧基，硝基，酰氧基，芳基，芳氧基，烷硫基和烷基亚磺酰基等。
以下说明上述取代基。
卤原子包括氟，氯，溴和碘，其中优选氟和氯，更优选氟。
可被取代的烷基中的烷基例子可举出具有1-10个碳原子的直链或支链烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基)。其中优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。被取代烷基上的取代基包括卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，脒基，胍基，氨基甲酰基，可带有1-2个烷基，酰基或其它取代基的氨基等。
可被取代的环烷基中的环烷基例子可举出具有3-7个碳原子的环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等。该环烷基可被例如卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，脒基，胍基，氨基甲酰基，可带有1-2个烷基，酰基或其它取代基的氨基等取代。
可被取代的烯基中的烯基例子可举出具有2-16个碳原子的直链或支链烯基。这些烯基包括烯丙基，乙烯基，巴豆基，2-戊烯-1-基，3-戊烯-1-基，2-己烯-1-基，3-己烯-1-基，2-甲基-2-丙烯-1-基和3-甲基-2-丁烯-1-基。优选具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，更优选具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。该烯基可被例如卤素，硝基，氰基，脒基，胍基，可带有1-2个烷基，酰基或其它取代基的氨基等取代。上述烯基包括双键异构体(E-和Z-构型)。
可被取代的烷氧基中的烷氧基例子可举出具有1-10个碳原子的烷氧基。这些烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，环丁氧基，环戊氧基和环己氧基。优选具有1-6个碳原子的烷氧基，更优选具有1-3个碳原子的烷氧基。这些烷氧基可被例如卤素，硝基，脒基，胍基，可带有1-2个烷基，酰基或其它取代基的氨基等取代。
在上述烷基，环烷基，烯基或烷氧基上作为取代基的卤素例子可举出氟，氯，溴和碘。
如上述烷基，环烷基，烯基或烷氧基上作为取代基的烷基氨基中的烷基例子优选为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。这些烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，正己基和异己基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
在上述烷基，环烷基，烯基或烷氧基上作为取代基的酰氨基中的酰基例子可举出从有机羧酸衍生而来的酰基，优选具有1-6个碳原子的烷酰基。这些烷酰基包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基和己酰基，更优选具有1-4个碳原子的烷酰基。
在上述烷基，环烷基，烯基或烷氧基上的取代基数目为1-6，优选1-3。
被取代的烷基包括三氟甲基，三氟乙基，二氟甲基，三氯甲基，羟甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，2，2-二甲氧基乙基，2，2-二乙氧基乙基和2-二乙基磷酰基乙基等。优选二氟甲基，三氟甲基和羟甲基，更优选三氟甲基。
被取代的环烷基包括2-氨基环丙-1-基，4-羟基环戊-1-基和2，2-二氟环戊-1-基等。
被取代的烯基包括2，2-二氯乙烯基，3-羟基-2-丙烯-1-基和2-甲氧基乙烯基等。
被取代的烷氧基包括二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2-甲氧基乙氧基，4-氯苯甲氧基和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基等，优选二氟甲氧基。
烷酯基或烷氧羰基(carboalkoxy)中的烷氧基例子可举出具有1-7个碳原子的烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基)。
烷酯基烷基或烷氧羰基烷基中的烷氧基例子可举出具有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)。在烷酯基烷基中的烷基例子可举出具有1-4个碳原子的烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。这些烷酯基烷基包括甲酯基甲基，2-甲酯基乙基，2-甲酯基丙基，乙酯基甲基，2-乙酯基乙基，1-甲酯基丙基，丙酯基甲基和丁酯基甲基。
氨基甲酰基烷基中的烷基例子可举出具有1-4个碳原子的烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。
羟烷基中的烷基例子可举出具有1-7个碳原子的烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基)。
酰基或酰氧基中的酰基例子可举出具有1-4个碳原子的烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基)。
芳基或芳氧基中的芳基例子可举出具有6-12个碳原子的芳基(如苯基，萘基)。
烷硫基或烷基亚磺酰基中的烷基例子可举出具有1-6个碳原子的烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基)。
被取代的环A上的取代基数目优选为1-4，更优选为1-2。苯环上的这些取代基可存在于4和5位，优选存在于5位。
环A优选为可任选被i)卤素，ii)可被取代的烷基，iii)可被取代的环烷基，iv)可被取代的烯基或v)可被取代的烷氧基取代的A环。
Rb代表的烷基例子可举出具有1-5个碳原子的烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基)。Rb代表的酰基例子可举出具有1-4个碳原子的酰基如具有1-4个碳原子的烷酰基。在烷酯基或烷氧羰基中的烷氧基例子可举出具有1-4个碳原子的烷氧基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基)。在烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基中的烷基例子可举出具有1-4个碳原子的烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。在烷基磺酰基中的烷基例子可举出上述具有1-4个碳原子的烷基。Rb优选为氢。
Rc，Re或Rg代表的烷基例子可举出具有1-10个碳原子的直链或支链烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基)。优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。
Rc，Re或Rg代表的烷氧基例子可举出具有1-10个碳原子的烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基)。优选具有1-6个碳原子的烷氧基，更优选具有1-3个碳原子的烷氧基。
在Rc，Re或Rg代表的烷氧基烷氧中的烷氧基例子可举出具有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)。
Rc优选为氢，烷基或烷氧基。Re优选为氢，烷基或烷氧基。Rg优选为氢。
Rd代表的烷基例子可举出具有1-4个碳原子的烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。
Rf代表的可任选被取代的烃基中的烃基例子可举出具有1-13个碳原子的烃基如具有1-6个碳原子的直链或支链烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，异戊基，己基)，具有2-6个碳原子的烯基(如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，甲基烯丙基，3-丁烯基，2-戊烯基，4-戊烯基，5-己烯基)，具有2-6个碳原子的炔基(如乙炔基，炔丙基，2-丁炔-1-基，3-丁烯-2-基，1-戊炔-3-基，3-戊炔-1-基，4-戊炔-2-基，3-己炔-1-基)，具有3-6个碳原子的环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，具有3-6个碳原子的环烯基(如环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基)，具有7-13个碳原子的芳烷基(如苯甲基，1-苯乙烯，2-苯乙基)以及具有6-10个碳原子的芳基(如苯基，萘基)。优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，异戊基，己基)，更优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
在被取代的烃基上的取代基例子可举出C6-10芳基(如苯基，萘基)，氨基，C1-6烷基氨基(如甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基)，二C1-6烷基氨基(如二甲基氨基，二乙基氨基)，N-芳烷基-N-环烷基氨基(如N-苯甲基-N-环己基氨基)，N-芳烷基-N-烷基氨基(如N-(1-萘甲基)-N-乙基氨基)，叠氨基，硝基，卤素(如氟，氯，溴，碘)，羟基，C1-4烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基)，C6-10芳氧基(如苯氧基，萘氧基)，C1-6烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基)，C1-6芳硫基(如苯硫基，萘硫基)，氰基，氨基甲酰基，羧基，C1-4烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基)，C7-11芳氧羰基(如苯氧羰基，1-萘氧羰基，2-萘氧羰基)，羧基C1-4烷氧基(如羧基甲氧基，2-羧基乙氧基)，C1-6烷酰基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基)，C7-11芳酰基(如苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基)，C6-10芳基磺酰基(如苯磺酰基，1-萘磺酰基，2-萘磺酰基)，C1-6烷基亚磺酰基(如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基)，C6-10芳基亚磺酰基(如苯亚磺酰基，1-萘亚磺酰基，2-萘亚磺酰基)，C1-6烷基磺酰基(如甲基磺酰基，乙基磺酰基)，含1-4个杂原子(如氮，氧，硫)的5或6元杂环基(如2-呋喃基，2-噻吩基，4-噻唑基，4-咪唑基，4-吡啶基，1，3，4-噻二唑-2-基，1-甲基-5-四唑基)，含1-4个杂原子(如氮，氧，硫)的5或5元杂环羰基(如2-糠酰基，2-噻吩甲酰基，烟酰基，异烟酰基)，含1-4个杂原子(如氮，氧，硫)的5或6元杂环硫基(如4-吡啶硫基，2-嘧啶硫基，1，3，4-噻二唑-2-基硫基，1-甲基-5-四唑基硫基)。该杂环硫基可与苯环稠合而形成双环稠合硫基(如2-苯并噻唑基硫基，8-喹啉基硫基)。优选卤素(如氟，氯，溴，碘)，羟基和C1-4烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基)。
取代基的数目一般为1-5，优选1-3。
Rd优选为可被取代的烷氧基或可被取代的烷氧基烷氧基。可被取代的烷氧基中的烷氧基例子可举出具有1-8个碳原子的烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基)。可被取代的烷氧基烷氧基中的烷氧基例子可举出具有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)。Rd更优选为可被卤代的具有1-8个碳原子，优选1-4个碳原子的烷氧基或可被卤代的烷氧基烷氧基。优选的可被卤代的烷氧基包括2，2，2-三氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，1-(三氟甲基)-2，2，2-三氟乙氧基，2，2，3，3-四氟丙氧基，2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基，2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基和甲氧基。优选的可被卤代的烷氧基烷氧基包括3-甲氧基丙氧基。q优选为0。更优选的是，本发明苯并咪唑化合物例子为下式(II)的化合物：
Figure C9410914600151
其中环A可任选被取代；R1，R3和R4相同或不同，可为氢或烷基或烷氧基；R2为可任选被取代的烃基；n为0或1。
上述式(II)中环A例子可举出针对上述式(I)中环A所列出的那些环。
R1，R3或R4代表的烷基例子可举出具有1-10个碳原子的直链或支链烷基。这些烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，更优选具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。
R1，R3或R4代表的烷氧基例子可举出具有1-10个碳原子的烷氧基。这些烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，环丁氧基，环戊氧基和环己氧基。优选具有1-6个碳原子的烷氧基，更优选具有1-3个碳原子的烷氧基。
R2代表的可被取代的烃基例子可举出以上针对Rf所列出的那些烃基。
R1优选为C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷基。
R3优选为氢或C1-6烷基，更优选为氢。
R2优选为可任选被i)卤素，ii)羟基或iii)C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基，更优选为可任选被i)卤素或ii)C1-4烷氧基取代的C1-3烷基。
R4优选为氢。
本发明所用苯并咪唑化合物例子包括2-[2-[3-甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基]甲硫基]苯并咪唑(下称化合物A)，2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑(lansoprazole)，2-[(2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑(timoprazole)，2-[2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶基)甲基亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(omeprazole)，2-[2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐和2-[2-(3，4-二甲氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑(pantoprazole)。
本发明所用的苯并咪唑化合物(或其盐)可按照例如上述日本或欧洲专利公开和美国专利中所述已知方法或其改进方法得到。
苯并咪唑化合物的盐优选为生理上可接受的盐。这些生理上可接受的盐包括与无机碱所成的盐，与有机碱所成的盐和与碱性氨基酸所成的盐。可用的无机碱包括碱金属(如钠，钾)和碱土金属(如钙，镁)。可用的有机碱包括三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，N，N-二苯甲基乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，三羟基甲基氨基甲烷和二环己基胺。可用的碱性氨基酸包括精氨酸和赖氨酸。
这些盐可按已知方法如EP-A-295603和USP 4738974中所述方法或其改进方法得到。
本发明配方的应用形式可为(1)抗溃疡物质和含有抗菌物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物，(2)抗菌物质和含有抗溃疡物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物，(3)既含抗菌物质又含抗溃疡物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂或(4)含抗菌物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂和含有抗溃疡物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物。优选抗溃疡物质和含有抗菌物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物。
含有抗菌物质和/或抗溃疡物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂可为任何可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂，只要该制剂可粘附在胃肠道的特定位置上，在胃肠道上的滞留时间长久和/或可促进活性成分在吸收位置被吸收即可。可用的这些制剂可举出包括含有聚甘油脂肪酸酯的基质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。优选为包括含有聚甘油脂肪酸酯的基质和与水接触时可产生粘性的物质(下称生粘剂)的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。而且，本发明中也可用包括类脂和生粘剂的可粘附在胃肠道粘膜上的基质。优选的是，应用包括聚甘油脂肪酸酯和生粘剂的可粘附在胃肠道粘膜上的基质。关于可粘附在胃肠道粘膜上的基质，优选的是将生粘剂分散在含有聚甘油脂肪酸酯或类脂的基质中或含有聚甘油脂肪酸酯或类脂的基质用生粘剂涂层。可粘附在胃肠道粘膜上的基质的熔点为约30-120℃，优选约40-120℃。
聚甘油脂肪酸酯可为任何类型的聚甘油脂肪酸酯，单，二或多酯均可，只要是聚甘油和脂肪酸的酯即可。聚甘油脂肪酸酯在活性成分存在下长时间内是稳定的，其中活性成分几乎不会失去活性，因为这些酯不会显示出同质多晶现象并且几乎不会与活性成分反应。
聚甘油定义为“每分子中具有n(环状)至(n+2)(直链或支链)个羟基和(n-1)(直链或支链)至n(环状)醚键的多元醇”[Polyglycerol Ester，edited by Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.，published May 2，1986，P.12]。聚甘油可为直链或支链。该聚甘油例子可举出下式(III)的化合物。
Figure C9410914600181
其中n代表聚合度，可为至少为2的整数。在上述式(III)中，n通常为2-50的整数，优选为2-20的整数，更优选为2-10的整数。这类聚甘油包括二(聚)甘油，三甘油，四甘油，五甘油，六甘油，七甘油，八甘油，九甘油，十甘油，十五甘油，二十甘油和三十甘油。这些聚甘油中，一般采用例如四甘油，六甘油和十甘油。
聚甘油脂肪酸酯中的脂肪酸包括具有8-40个碳原子，优选12-22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。这些脂肪酸包括棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，肉豆蔻酸，月桂酸，蓖麻酸，辛酸，癸酸和二十二(碳)烷酸(山萮酸)。在这些酸中，优选硬脂酸，油酸，月桂酸，亚油酸和二十二(碳)烷酸。
聚甘油脂肪酸酯例子包括二十二(碳)烷酸(四)甘油六酯，辛酸(十)甘油一酯，辛酸(三)甘油二酯，癸酸(三)甘油二酯，月桂酸(四)甘油一酯，月桂酸(六)甘油一酯，月桂酸(十)甘油一酯，油酸(四)甘油一酯，油酸(六)甘油一酯，油酸(十)甘油一酯，油酸(三)甘油二酯，油酸(四)甘油二酯，油酸(十)甘油倍半酯，油酸(四)甘油五酯，油酸(六)甘油五酯，油酸(十)甘油十酯，亚油酸(七)甘油一酯，亚油酸(三)甘油二酯，亚油酸(四)甘油二酯，亚油酸(六)甘油二酯，硬脂酸(二)甘油一酯，硬脂酸(四)甘油一酯，硬脂酸(六)甘油一酯，硬脂酸(十)甘油一酯，硬脂酸(四)甘油三酯，硬脂酸(六)甘油三酯，硬脂酸(六)甘油倍半酯，硬脂酸(四)甘油五酯，硬脂酸(六)甘油五酯，硬脂酸(十)甘油十酯，棕榈酸(四)甘油一酯，棕榈酸(六)甘油一酯，棕榈酸(十)甘油一酯，棕榈酸(四)甘油三酯，棕榈酸(六)甘油三酯，棕榈酸(六)甘油倍半酯，棕榈酸(四)甘油五酯，棕榈酸(六)甘油五酯和棕榈酸(十)甘油十酯。优选的聚甘油脂肪酸酯包括二十二(碳)烷酸(四)甘油六酯[如Poem J-46B(商名)，由Riken Vitamin K.K.生产，HB-310(商名)，由Sakamoto Yakuhin Kogyo K.K.生产]，硬脂酸(四)甘油五酯[如PS-310(商名)，由Sakamoto YakuhinKogyo K.K.生产]，硬脂酸(四)甘油一酯[如MS-310(商名)，由Sakamoto Yakuhin Kogyo K.K.生产]，硬脂酸(六)甘油五酯[如PS-500(商名)，由Sakamoto Yakuhin Kogyo K.K.生产]，硬脂酸(六)甘油倍半酯[如SS-500(商名)，由Sakamoto Yakuhin KogyoK.K.生产]，硬脂酸(十)甘油一酯及其混合物。
上述聚甘油脂肪酸酯可单独或混合使用。
聚甘油脂肪酸酯的分子量一般为约200-约5000，优选约300-约2000，更优选为约500-约2000。聚甘油脂肪酸酯的HLB(亲水-亲脂平衡)一般为1-22，优选为1-15，更优为2-9。可将具有不同HLB值的两种或多种聚甘油脂肪酸酯可适当混合而得到要求的HLB值。调整聚甘油脂肪酸酯的HLB可控制活性成分的释放和溶解。
聚甘油脂肪酸酯可按照活性成分，生粘剂和基质的形式而适当地加以选择，可以应用在常温(约15℃)下为固态的聚基油脂肪酸酯。该聚甘油脂肪酸酯的熔点通常为约15-80℃，优选为约30-75℃，更优选为45-75℃。
在混合使用两种或多种聚甘油脂肪酸酯时，则可结合使用液态聚甘油脂肪酸酯，只要可粘附在胃肠道粘膜上的基质在常温下为固态即可。
至于类脂，可应用熔点为约40-约120℃，优选约40-约90℃的类脂。
类脂包括具有14-22个碳原子的饱和脂肪酸(如内豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，二十二(碳)烷酸)或其盐(如钠盐，钾盐)，具有16-22个碳原子的高级醇(如鲸蜡醇，硬脂醇)，脂肪酸甘油酯，可为上述脂肪酸的甘油一，二或三酯(如1-甘油一硬脂酸酯，1-甘油一棕榈酸酯)，油和脂(如蓖麻油，棉籽油，豆油，菜籽油，牛油等以及其硬化油/脂)，蜡(如蜂蜡，巴西棕榈蜡，鲸蜡)，烃(如链烷烃，微晶蜡)和磷脂(如氢化卵磷脂)。在这些脂中，优选油和脂，蜡，具有14-20个碳原子的饱和脂肪酸，具有16-20个碳原子的高级醇，烃等。而在这些脂中，又优选硬化棉籽油，硬化蓖麻油，硬化豆油，巴西棕榈蜡，硬脂酸，硬脂醇和微晶蜡。
与水接触时可产生粘性的生粘剂(viscogenic agent)并不受限制，只要将其暴露在水中时可产生粘性并可粘附在胃肠道粘膜上并且适合作药用即可。在这些生粘剂中，优选那些暴露在水中时可溶胀并可变得高度粘性的生粘剂。这些生粘剂包括聚合物和天然粘性物质。优选的是，这些聚合物形成2％水溶液时的粘度为约3-50000cps，优选约10-30000cps，更优选为约15-30000cps。但是，在应用中和时可成为粘性的聚合物时，20℃下形成0.2％中性溶液时的粘度一般为约100-500000cps，优选约100-200000cps，更优选为约1500-100000。
这些聚合物包括酸聚合物，优选具有羧基或磺基的聚合物或其盐。在这些聚合物中，更优选具有羧基的聚合物或其盐。
具有羧基的聚合物或其盐包括含丙烯酸单体单元的酸聚合物(包括共聚物)及其盐。这些盐包括单价金属盐如钠盐和钾盐及二价金属盐如镁盐和钙盐。丙烯酸聚合物或其盐包括含有58-63wt％(重量百分比)羧基并具有200000-6000000，优选1000000-5000000分子量的聚合物。优选丙烯酸聚合物或其盐包括丙烯酸均聚物及其盐。这些聚合物在Non-official Drugs StandardsofJapan(October，1986)中被描述为羧基乙烯基聚合物。这些聚合物的例子包括carbomers[Carbopol，商名，The B.F.GoodrichCompany)]940，934，934P，940，941，1342(NF X VII)等，Hiviswako103，104，105(Wako Pure Chemical Industries)，NOVEON AAl[The B.F.Goodrich Company的商名]和calcium polycarbophil(USP X XII)。
天然粘性物质包括粘蛋白，琼脂，明胶，果胶，角又(莱)胶，藻酸钠，刺槐豆胶，黄原胶，黄蓍胶，阿(拉伯)胶，脱乙酰壳多糖，支链淀粉和蜡质淀粉，硫糖铝，纤维素及其衍生物(如硫酸纤维素等)。
本发明所用生粘剂优选为丙烯酸聚合物及其盐。
这些生粘剂可单独或混合使用。
在可粘附在胃肠道粘膜上的基质中所用生粘剂量一般为约0.005-约99wt％，优选为约0.5-约45wt％，更优选为约1-约30wt％。例如，在将生粘剂分散在含有聚甘油脂肪酸酯或类脂的基质中时，生粘剂一般为总重量的约0.005-约95wt％，优选为约0.5-约30wt％，更优选为约5-约25wt％。在基质用生粘剂涂层时，生粘剂一般为总重量的约0.005-约95wt％，优选约0.5-约30wt％，更优选为约5-约25wt％。
在所用可粘附在胃肠道粘膜上的基质为包括含于其中的聚甘油脂肪酸酯和生粘剂的可粘附在胃肠道粘膜上的基质，包括含于其中的类脂和生粘剂的可粘附在胃肠道粘膜上的基质等的情况下，聚甘油脂肪酸酯和类脂量以重量计为固体制剂中活性成分量的约0.001-10000倍，优选约0.001-50倍。
含聚甘油脂肪酸酯的上述基质中可加入类脂。该类脂为药用水不溶性物质，可用于控制活性成分的溶解速度，例子可举出上述类脂。
在类脂和聚甘油脂肪酸酯混合使用时，所用类脂量可在其对胃肠道粘膜的粘附不受干扰的范围内选择，如以重量计为活性成分量的约0.01-100倍，优选约1-20倍。
上述可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂可与适当量的有机酸组合用于促进活性成分的吸收。有机酸包括酒石酸，柠檬酸，琥珀酸和抗坏血酸。
上述固体制剂中也可加入常用于生产固体药品(如finesubtilaes，颗粒)的添加剂。这些添加剂包括赋形剂如乳糖，玉米淀粉，滑石，结晶纤维素(如Avicel)，糖粉，硬脂酸镁，甘露糖醇，轻硅酸酐，碳酸镁，碳酸钙和L-半胱氨酸，粘合剂如淀粉，蔗糖，明胶，阿(拉伯)胶粉，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，支链淀粉和糊精，崩解剂如羧甲基纤维素钙，低取代的羟丙基纤维素和cross carmellose钠，表面活性剂如阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠和非离子表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物，抗酸剂或粘膜保护剂如氢氧化镁，氧化镁，氢氧化铝，硫酸铝，硅铝酸镁(magnesium metasilicate aluminate)，硅铝酸镁(magnesium silicate aluminate)和硫糖铝，着色剂，调味剂，吸附剂，防腐剂，润湿剂，抗静电剂和崩解补充剂。所加入的这些添加剂的量可在不丧失其对粘膜的粘附性的范围内适当地加以选择。
对于包括生粘剂的上述可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂，其中生粘剂分散在含有聚甘油脂肪酸酯或类脂的基质中，这种情况下可将聚甘油脂肪酸酯或类脂，生粘剂和活性成分分散在固体制剂中。该分散操作可按已知方法完成。
上述可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂可按已知方法得到。例如，聚甘油脂肪酸酯或类脂可通过加热到其熔点以上而熔融，并同时或分别将生粘剂和活性成分分散在其中，然后冷却。加热温度一般为约40-约150℃，优选为约50-约110℃，更优选为约50-约90℃。上述方法可用普通造粒机完成，优选将可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂制成球形固体制剂(如fine subtilaes)，其中通过例如喷洒冷却(spray chilling)得到。将生粘剂和活性成分分散在熔融的聚甘油脂肪酸酯或类脂中形成的混合物以恒定流速滴加到高速转盘上即可实现喷洒冷却，其中转盘转速可为10-6000rpm，优选900-6000rpm，更优选1000-3000rpm。可用的转盘包括平滑盘，例如铝盘，其直径为5-100cm，优选为10-20cm。熔融混合物的滴加速度可根据要求颗粒尺寸选择，一般为约2-200g/min，优选约5-100g/min。这样得到的颗粒可在后续涂层过程中有效地形成均匀涂膜，因为这些颗粒几乎均呈真正的球形。
除了上述方法而外，也可通过捏和等方法将聚甘油脂肪酸酯或类脂，生粘剂和活性成分分散并造粒而得到要求的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。在这种情况下，可应用普通的溶剂(如甲醇，乙腈，氯仿)。
也可通过熔融造粒而得到可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。熔融造粒可按这样的方法实现，其中聚甘油脂肪酸酯或类脂在接近其熔点，如比其熔点低约5℃的温度下加热熔融，然后成粒或造粒，其中将得到的熔体进行造粒操作，例如通过喷洒冷却而得到细颗粒，并将得到的颗粒与生粘剂和活性成分一起在空气流中于温和加热条件下流化而得到已加有药物的可粘附粘膜的基质。在这种情况下，由于抑制了对活性成分的热作用，所以即使在活性成分为肽，蛋白质等的情况下也可很容易得到要求的固体制剂，同时又不会使活性成分失去活性。
对于含有聚甘油脂肪酸酯或类脂的基质用生粘剂进行涂层的上述可粘附胃肠道粘膜的固体制剂，该固体制剂本身亦可用生粘剂进行涂层，优选用含有至少一种生粘剂的涂层剂进行涂层。除了上述生粘剂而外，涂层剂中还可含有至少一种选自上述聚甘油脂肪酸酯，上述类脂和水溶性聚合物的组分。在这种情况下，在应用的生粘剂与固体制剂中的上述组分难于相容或根本不相容的情况下，则该固体制剂上也可涂一层含有分散在其中的生粘剂的薄膜。该涂层剂还可含有添加剂。
水不溶性聚合物包括苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(JP XI)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产)，羧甲基乙基纤维素(CMEC，由Freund Industrial Co.，Ltd.生产，Non-official Drugs Standards of Japan，1986)，乙酸1，2，4-苯三酸纤维素(由Eastman生产)，乙酸苯二甲酸纤维素(JP XI)，乙基纤维素(FMC，由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd生产)，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(Eudragit E100，商名，由Rohm PharmaCompany生产)，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(Eudragit RS，RN100L，RSPML，RN100，ESPM，商名，由Rohm Pharma Company生产)，甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L100，商名，由Rohm PharmaCompany生产)，甲基丙烯酸共聚物L-D(EudragitL-30-D-55，商名，由Rohm Pharma Company生产)，甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S-100，商名，由Rohm Pharma Company生产)，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯(由COLORCON生产)，以及EudragitNE30-D(商名，由Rohm Pharma Company生产)。这些水溶性聚合物可单独或混合使用。
用于涂层剂中的生粘剂量一般为涂层剂中总固含量的约0.005-约100wt％，优选约0.05-约95wt％，更优选约0.05-约30wt％，尤其优选约1-约10wt％。
在至少一种聚甘油脂肪酸酯，类脂或水不溶性聚合物和生粘剂组合用作涂层剂时，生粘剂量可达到涂层剂中总固含量的约0.005-约95wt％，优选约0.5-约30wt％，更优选约5-约25wt％。
在该涂层剂中，可组合应用选自聚甘油脂肪酸酯，类脂和水不溶性聚合物的两种或多种组分。在这种情况下，相对于1重量份聚甘油脂肪酸酯和/或类脂总量，其它组分用量为约0.0001-1000重量份，优选为约0.01-100重量份，更优选为约0.01-10重量份。
涂层剂的涂层量可根据固体制剂的种类，对目标粘膜的粘附性和其它因素，而适当地加以选择。固体制剂上的涂层量，对于片剂一般为0.1-约30wt％，优选为约0.5-约10wt％，对于丸剂和粒剂为0.1-约50wt％，优选为约1-约20wt％，而对于fine subtilaes为0.1-约100wt％，优选为约1-约50wt％。
在进行涂层时，必要时可将上述常用的添加剂加入涂层剂中，并且可用上述添加剂分别涂层。所用添加剂量一般为涂层剂总固含量的0.1-约70wt％，优选为约1-约50wt％，更优选为20-约50wt％。
可应用已知涂层方法，包括盘式涂层法，流化涂层法和转动涂层法。在涂层剂为水或有机溶剂中的溶液或分散液时，也可采用喷涂法。该水或有机溶剂量为约25-约99wt％。可用任何有机溶剂，包括醇如甲醇，乙醇和异丙醇，酮如丙酮，以及卤代烃如氯仿，二氯甲烷和三氯乙烷。
在涂层剂中加入聚甘油脂肪酸酯和/或类酯时，则可用其制成被涂层制剂，其中将聚甘油脂肪酸酯和/或类脂及必要时的其它添加剂在热熔融状态下混合，在水中将该混合物乳化，将该乳液喷到固体制剂表面上并干燥。在涂层盘等装置中将涂层剂熔化并使其在已用热气流预加热的固体制剂上也可用其制成被涂层制剂。
该固体制剂通常在约25-约60℃，优选约25-约40℃下涂层。
涂层时间可根据涂层方法，涂层剂性质，使用量，固体制剂性质和其它因素而适当地加以选择。
可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂必要时可涂上常用的胃溶性或水溶性膜等，只要上述生粘剂在胃肠道中对粘膜的粘性可得以保持即可。
可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的实用剂型例子包括finesubitlaes，粒剂，丸剂，fine subtilaes或颗粒压片而得的片剂，以及将finesubtilaes或颗粒包在胶囊壳内所得的胶囊剂。优选fine subtilaes和粒剂。Fine subtilaes的粒径分布通常是10-500μm的颗粒不少于75wt％，500μm或更大的颗粒不多于5wt％，并且10μm或更小的颗粒不多于10wt％。优选的是，fine subtilaes的粒径分布达到，105-500μm的颗粒不少于75wt％，500μm或更大的颗粒不多于5wt％，而74μm或更小的颗粒不多于10wt％。颗粒的粒径分布通常是，500-1410μm的颗粒不少于90wt％并且177μm或更小的颗粒不多于5wt％。
本发明组合物配制方便，只要将抗菌物质和抗溃疡物质这两种组分中至少一种配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂即可。例如，1)仅将抗菌物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂，2)仅将抗溃疡物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂，3)将抗菌物质和抗溃疡物质同时或分别配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。优选的是，仅将抗菌物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。
在将一种活性成分配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂时，另一种活性成分则与药用载体或赋形剂一起用于药物组合物，该药物组合物的制备方法是按已知方法将活性成分例如成粒或造粒(如制成片，粒，fine subtilaes，胶囊)，或预先将活性成分制成水溶液，用冻干法固化活性成分水溶液而将活性成分制成固体混合物，将活性成分分散在油中，以及将活性成分分散在糖浆中。本发明的组合物可制成药盒，其中每一组分构成独立的制剂。
本发明组合物以包括这些活性成分和药用载体或赋形剂的药物组合物用于口服或非口服。
对于本发明组合物，可应用已知药物制造方法中所要求的药用稀释剂，赋形剂和其它添加剂将上述活性成分混合成单一制剂。每一活性成分可用符合要求的药用稀释剂，赋形剂和其它添加剂配制成独立的制剂。另一方面，又可将各独立的制剂组合成药盒(set)。例如，本发明组合物的应用形式可以是(1)包括抗溃疡物质和含有抗菌物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的药盒，(2)包括抗菌物质和含有抗溃疡物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的药盒，(3)包括含有抗菌物质和抗溃疡物质这两种物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的药盒或(4)包括含有抗菌物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂和含有抗溃疡物质的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的药盒。
将活性成分配制成独立的制剂时，可同时或经过一定时间间隔让同一个体或病人通过相同途径或不同途径服用这些活性成分或制剂。
本发明组合物中的抗菌物质和抗溃疡物质含量可根据不同病例或根据不同情况适当地加以选择，例如抗菌物质浓度通常为约0.1-95wt％，优选为约1-95wt％，更优选为约10-90wt％，而抗溃疡物质浓度通常为约0.1-95wt％，优选为约1-95wt％，更优选为约10-90wt％。
所用抗菌物质与抗溃疡物质的比例通常为抗溃疡物质含量的约0.001-100倍(重量)，优选约0.005-15倍(重量)，当然还可根据组合情况变化。
口服组合物例子包括片，丸，粒，粉，胶囊，糖浆，乳液和悬浮液。这些组合物可用已知方法制成，其中采用乳糖，淀粉，蔗糖，硬脂酸镁和其它物质作为载体或赋形剂。
非口服组合物可制成栓剂或外用制剂。
栓剂包括直肠栓剂和阴道栓剂。外用制剂包括软膏(包括乳膏)，阴道用制剂，经鼻用制剂和经皮用制剂。
至于栓剂，本发明组合物可用已知方法制成含油或含水固体，半固体或液体栓剂。
本发明组合物可用于治疗哺乳动物(如猫，狗，牛，马，羊，猴，人)带有幽门螺杆菌而发生的疾病，其中在消除这些动物带有的幽门螺杆菌方面显示出明显的效果。目的疾病或待治疗疾病包括胃肠道溃疡，如胃炎和消化道溃疡，尤其是在治疡消化道溃疡方面获得特别的效果。
本发明组合物毒性低，可让哺乳动物，包括人口服或非口服。按需要，本发明组合物可与药用添加剂(如稀释剂，赋形剂，粘合剂，崩解剂，着色剂，稳定剂)混合使用，或按同于上述的方式用这些添加剂制备。虽然本发明组合物剂量可根据剂型，用药方法，所用活性成分种类及其它因素变化，但抗菌物质需求可降低到低于通常的临床用量，如降到约一半至约十分之一。优选的是抗菌物质和抗溃疡物质的成人日服用量为约0.2-10mg/kg和约0.05-40mg/kg。更优选的是，日服用约0.3-6mg抗菌物质/kg和约0.1-15mg抗溃疡物质/kg。
至于本发明组合物，分别制成的抗菌物质和抗溃疡物质可同时让同一患者服用，或按此顺序或相反顺序经过一定时间间隔让同一病人服用。各组分可具有不同的投药频率或次数。
本发明组合物因其对胃肠道粘膜的粘附性而可在胃肠道中达到很长的滞留时间，该组合物可协同提高抗菌物质和抗溃疡物质的药物作用，其中活性成分，尤其是抗HP抗菌素的用量很低如为通常临床剂量的约一半至约十分之一，并且副作用很低。本发明制剂可用作为抗溃疡制剂，并可显示出有效的抗HP活性。
以下参考例和实施例旨在详述本发明。
参考例1
体外测定抗幽门螺杆菌活性
方法：将2ml受试抗菌素经过2倍连续稀释后的溶液放在佩特里(petri)盘中。向该盘中加入18ml已预先在约50℃下溶解并已补充马血的7w/w％ bullsera琼脂，然后在室温下均匀搅拌和固化而得到供实际测量用的琼脂板。之后，在5μ1的106CFU/ml抗菌悬浮液接种后，该板在37℃下保温4天，其中在含CampyPakTM(BBL Company USA)和吸水的脱脂棉的充气罐中保持在稍为需氧的条件下。这里所用抗菌素为苄基青霉素，阿莫西林，piperacillin，mecillinam，imipenem，红霉素，四环素和链霉素。所用菌株为(1)幽门螺杆菌NCTC 11637，(2)幽门螺杆菌NCTC 11916和(3)幽门螺杆菌CPY 433。
通过目视细菌生长情况用最低抗菌素浓度确定抗菌活性。
结果：通过上述方法所证实，苄基青霜素，阿莫西林，piperacillin，mecillinam，imipenem，红霉素，四环素和链霉素在1.0μ/ml以下的浓度下均未能使上述三种细菌中的任何一种细菌生长。这表明具有很强的抗菌活性。
参考例2
制备含有化合物A的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂
12g山萮酸(四)甘油六酯(HB-310，商名，由Sakamoto YakuhinK.k.生产)在85℃下加热熔融，再加入4g化合物A和4g聚(丙烯酸)(Hiviswako 104，Wako Pure Chemical Industries)后于80℃下搅拌15分钟而得到分散体。所得熔融混合物以10g/min的速度滴加入直径为15cm并以1500rpm旋转的铝盘中，得到球形fine subtilaes，该产品可通过30目筛，但不能经过80目筛(下称为30/80目)。
参考例3
制备含有阿莫西林(AMOX)的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂
75g山萮酸(四)甘油六酯(HB-310，商名，由Sakamoto Yakuhin K.K.生产)在74℃下加热熔融，再加入10g AMOX和15g聚(丙烯酸)(Hiviswako 104，Wako Pure Chemical Industries)后于74℃下搅于15分钟而得到分散体。所得熔融混合物以10g/min的速度滴加入直径为15cm并以2400rpm旋转的铝盘中，得到30/80目球形fine subtilaes。
人或除人以外的动物口服时，将100mg上述fine subtilaes包装在No.4胶囊壳中而得到胶囊剂。
参考例4
制备含有化合物A的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂
27.5g山萮酸(四)甘油六酯(HB-310，商名，由Sakamoto YakuhinK.K.生产)在85℃下加热熔融，再加入8g化合物A，7.5g聚(丙烯酸)(Hiviswako 104，Wako Pure Chemical Industries)和10g酒石酸后于80℃下搅拌15分钟而得到分散体。所得熔融混合物以10g/min的速度滴加入直径为15cm并以2400rpm旋转的铝盘中，得到30/80目球形finesubtilaes。
实施例1
制备含有化合物A和AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂
65g山萮酸(四)甘油六酯(HB-310，商名，由Sakamoto Yakuhin K.k.生产)在74℃下加热熔融，再加入15g化合物A，5g AMOX和15g聚(丙烯酸)(Hiviswako 104，Wako Pure Chemical Industries)后于74℃下搅拌15分钟而得到分散体。所得熔融混合物以10g/min的速度滴加入直径为15cm并以2400rpm旋转的铝盘中，得到既含化合物A，又含AMOX的30/80目球形fine subtilaes。
实施例2
制备包括含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂和含有化合物A的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物
将50mg如参考例2所得含有化合物A的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂和100mg如参考例3所得含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂包装在No.4胶囊壳中而得到胶囊剂。
实施例3
制备包括化合物A和含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物
采用流化床成粒机(FD-35，Powrex)得到含化合物A的颗粒，其方法如下：将含有10mg化合物A的水分散体喷洒在由72mg乳糖和18mg玉米淀粉组成的粉末上，再喷洒含有4mg羟丙基纤维素的水溶液后造粒，干燥和尺寸均匀化而得到含有化合物A的颗粒。
将100mg这样得到的含有化合物A的颗粒的100mg如参考例3所得含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂包装在No.3胶囊壳中而得到胶囊剂。
实施例4
化合物A和含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的协同作用
用幽门螺杆菌CPY 433经口加入胃中(1073个细胞/鼠)而使已禁食30小时的Crj：ICR鼠(4只动物/组)。13天后，给动物口服①如参考例3所得含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂(下表1中称为①固化剂或固化药)，以及②0.5％含有化合物A的甲基纤维素悬浮液和如参考例3所得含有AMOX的可粘附在胃肠粘膜上的固体制剂(下表1中称为组合剂或组合药)，剂量分别为AMOX 50mg/kg和化合物A 30mg/kg。投药后6，16，24和48小时，切下胃，并将胃壁分布产物和洗胃液均接种而选取HP培养基，然后在稍微需(给)氧条件下保温4天，将存活细胞计数而得到细菌杀灭率(显阴性鼠/所有鼠)。结果列在表1中。
表中，鼠对胃中HP显示出阴性反应的鼠数目示为细菌杀灭率。
                         表1
投药后小时数                    细菌杀灭率*
       胃壁分布产物          洗胃液
    ①固化剂     ②组合剂     ①固化剂     ②组合剂
  0(比较)     0/4     0/4     0/4     0/4
  6     0/4     0/4     1/4     0/4
  16     2/4     4/4     3/4     4/4
  24     3/4     4/4     4/4     4/4
  48     1/4     3/4     1/4     3/4
细菌杀灭率：对幽门螺杆菌显示出阴性反应的鼠数/全部鼠数
在投服化合物A和含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂时，在投药后16小时所有鼠均显示阴性，而在投服仅含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂时，一半鼠对胃壁HP显示阳性反应。
实施例5
化合物A和含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的协同作用
将甲基纤维素悬浮在蒸馏水中并达到0.5wt％浓度。向1ml该悬浮液中加入0.045mg AMOX和4.5mg化合物A而得到在甲基纤维素中的混合悬浮液。
按照同于实施例4的方式，使已禁食30小时的Crj：ICR鼠(5-6只动物/组)感染幽门螺杆菌CPY 433。从感染后的13天开始，连续7天给动物口服①上述AMOX和化合物A在甲基纤维素中的混合悬浮液(下表2中称为①悬浮液)，以及②化合物A和如参考例3所得含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂在甲基纤维素中的0.5％悬浮液(下表2中称为②AMOX和化合物A组合制剂)，用量为0或0.3mg AMOX/kg和30mg化合物A/kg。投药后20小时，按同于实施例4的方式切下胃，用胃壁破裂产物和洗胃液试验而得到细菌杀灭率。结果列于下表2。
                         表2
  AMOX浓度(mg/kg)                  细菌杀灭率*
       ①悬浮液     ②AMOX和化合物A组合制剂
   胃壁   洗胃液    胃壁   洗胃液
  0    0/5   0/5    0/6   0/6
  0.3    2/5   2/5    5/6   5/6
*细菌杀灭率：对幽门螺杆菌显阴性反应的鼠数/全部鼠数
与投服AMOX和化合物A在甲基纤维素中的混合悬浮液的结果比较，投服包括化合物A和含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合制剂可使鼠达到有效的抗HP活性。
实施例6
制备包括lansoprazole和含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物
1)含有lansoprazole的颗粒按如下所述得到。成分                                                mgLansoprazole                                        30碳酸镁USP                                           22.4糖球粒NF                                            110.0蔗糖NF                                              59.8淀粉NF                                              36.4低取代的羟丙基纤维素NF(L-HPC-31)                    40.0羟丙基纤维素NF(HPC-L)                               1.4甲基丙烯酸共聚物LD                                  44.6
(Eudragit L30D-55)(Rohm Pharma Co.)聚乙二醇NF(PEG-6000)                                4.4二氧化钛USP                                         4.4Polysorbate 80 NF(Rheodol TW-0120)                  2.0滑石USP                                             14.0胶体二氧化硅NF(Aerosil)                             0.6净化水*USP                                          q.s.总量                                                370.0
*：在制造过程中去除
USP：The United States Pharmacopeia
NF：The National Formulary
在离心流化床成粒机(CF-1000S，Freund Co.)中通过喷洒HPC-L水溶液而使糖球粒涂上lansoprazole，碳酸镁，蔗糖，淀粉和L-HPC-31，并将所得湿的颗粒在真空炉中于约40℃下干燥约18小时后筛选。所得颗粒再于流化床涂层机(F10-Coater FLO-60，Freund Co.)中涂上含有PEG-6000，滑石，二氧化钛和RheodolTW-0120的肠Eudragit水悬浮液，并筛选，然后在真空炉中于约42℃下干燥约18小时。所得颗粒再与滑石和Aerosil混合。
2)将370mg如以上1)所得含有lansoprazole的颗粒和100mg如参考例3所得含有AMOX的可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂包装在No.0胶囊壳中，得到胶囊制剂。

Claims (9)

1.一种包含(i)阿莫西林和(ii)下式化合物或其盐的组合物：式中环A可任选被取代；R1、R3和R4相同或不同，为氢、烷基或烷氧基；R2为可任选被取代的烃基；而n为0或1；其中所述(i)和(ii)中至少一种物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂包括含有聚甘油脂肪酸酯的基质。
3.根据权利要求1的组合物，其中可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂含有阿莫西林。
4.根据权利要求2的组合物，其中可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂包括与水接触时可产生粘性的生粘剂。
5.根据权利要求4的组合物，其中生粘剂分散在可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂中。
6.根据权利要求4的组合物，其中生粘剂涂在可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂上。
7.根据权利要求4的组合物，其中生粘剂为丙烯酸聚合物或其盐。
8.根据权利要求1的组合物，它包含阿莫西林和2-[2-[3-甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基]甲硫基]苯并咪唑或2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑，其中它们中的至少一种物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。
9.用于治疗哺乳动物胃肠道溃疡的药盒，其中包括(i)阿莫西林及其药用载体，以及(ii)下式化合物或其盐及其药用载体：
Figure C9410914600031
式中环A可任选被取代；R1、R3和R4相同或不同，为氢、烷基或烷氧基；R2为可任选被取代的烃基；而n为0或1；其中(i)和(ii)中至少一种物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。
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