SK279684B6 - Tableta a spôsob jej výroby - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka potiahnutia tablety na zabezpečenie predĺženého uvoľňovania účinnej prísady, ktorou je hydrochlorid pseudoefedrínu, čo je adrenergické dekongestantné činidlo, pričom okrem tejto účinnej prísady obsahuje tableta ako ďalšiu účinnú prísadu tiež astemizol, čo je antihistaminické antialergické činidlo.

Doterajší stav techniky

Antihistaminické antialergické činidlo astemizol, spôsob jeho výroby ajeho účinnosť sú známe z US 4 219 559. Farmakokinetiká astemizolu vo vzťahu k človeku, najmä jeho rýchle rozdelenie do tkanív a jeho terminálny polčas asi 1 deň sú známe z Drug. Dev. Res. 8 (1-4), 71-78, 1986. Pseudoefedrín a najmä jeho hydrochlorid je známy ako dekongestans s polčasom niekoľkých hodín, predovšetkým asi 6 až 8 hodín. Preto sa obvykle používa v čiastkových dávkach asi 60 mg, 3 až 4 x denne, alebo vo forme prostriedkov so spomaleným uvoľňovaním, obvykle v dávke asi 120 mg každých 12 hodín.

Aby bola liečba pacientov trpiacich alergickými chorobami, ako je napríklad alergická rhinitis, perenniálna rhinitis a pod., účinná, boli by vhodnými prostriedkami také, ktoré by po podaní uvoľňovali antihistaminické činidlo a dekongestans takým spôsobom, aby sa účinná hladina obidvoch týchto účinných prísad v plazme udržala počas nasledujúcich 24 hodín, t. j. až do ďalšieho podania.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje i) astemizol, ktorý má terminálny polčas asi 24 hodín a má rýchle rozdelenie, takže nevyžaduje žiadne zvláštne opatrenia a ii) hydrochlorid pseudoefedrínu, ktorý má príliš krátky polčas na to, aby dosahoval účinnú hladinu v plazme počas požadovaných 24 hodín a preto vyžaduje špeciálne technické opatrenia.

Predmetom vynálezu je konkrétna tableta, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje

a) jadro matrice na predĺžené uvoľňovanie obsahujúce hydrochlorid pseudoefedrínu ako účinnú prísadu, vysokoviskozitný hydrofilný polymér ako materiál matrice, pevné riedidlo a prípadne ďalšie formulačné činidlá známe v tomto obore, ako sú napríklad granulačné činidlá, klzné činidlá, tabletové spojivá, rozpúšťadlá, protizlepovacie činidlá, konzervačné činidlá alebo mazadlá;

b) povlak zaisťujúci predĺžené uvoľňovanie;

c) liečivový povlak obsahujúci astemizol a hydrochlorid pseudoefedrínu ako účinné prísady, hydrofilný polymér a prípadne iné formulačné činidlá známe v tomto obore, ako sú povrchovo aktívne látky', zmäkčovadlá a mazadlá;

d) tesniaci povlak.

Tablety podľa vynálezu prednostne obsahujú asi 75 % dostupného hydrochloridu pseudoefedrínu v jadre, z ktorého sa táto látka uvoľňuje predĺžený čas. Zvyšných 25 % tohto liečiva je obsiahnutých v liečivovom povlaku, z ktorého sa uvoľňuje spolu s antihistaminikom astemizolom hneď po použití.

Tablety obsahujú 60 až 240 mg hydrochloridu pseudoefedrínu v jadre. Liečivový povlak obsahuje 20 až 80 mg hydrochloridu pseudoefedrínu a 5 až 20 mg astemizolu. Tablety pre dospelých prednostne obsahujú asi 180 mg hydrochloridu pseudoefedrínu v jadre, pričom zvyšných mg hydrochloridu pseudoefedrínu je spolu s asi 10 mg astemizolu obsiahnutých v liečivovom povlaku. Tablety pre humánnych pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou, napríklad detí, prednostne obsahujú len polovičnú dávku účinných prísad, a teda obsahujú asi 90 mg hydrochloridu pseudoefedrínu v jadre, pričom zvyšných 30 mg hydrochloridu pseudoefedrínu je spolu s asi 5 mg astemizolu obsiahnutých v liečivovom povlaku.

Vysokoviskozitný hydrofilný polymér v jadre tablety by mal uvoľňovať účinnú prísadu postupne, prednostne s kinetikou uvoľňovania nultého stupňa. Vhodné vysokoviskózne polyméry majú viskozitu približne v rozmedzí od 3500 do 100 000, predovšetkým do 4000 do 20 000 mPa.s. Ako príklady takýchto polymérov je možné uviesť hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a hydroxyetylcelulózu. Pre účinnú prísadu tvorenú hydrochloridom pseudoefedrínu sa účelne môže použiť ako viskózny hydrofilný polymér v jadre hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou asi 15 000 mPa.s, napríklad výrobok Hypromcllose 2208 alebo hydroxypropylcelulózový polymér s viskozitou asi 4000 až 6000 mPa.s. Množstvo hydrofilného polyméru, ktoré je v jadre potrebné, závisí od množstva hydrochloridu pseudoefedrínu, ktoré má byť v jadre prítomné a od viskozity polyméru. Pri vyššom množstve hydrochloridu pseudoefedrínu a/alebo nižšej viskozite polyméru sa množstvo potrebného polyméru zvyšuje. Množstvo hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou 15 000 mPa.s môže ležať v rozmedzí od asi 50 do asi 90 % hmotnostných, výhodne od asi 60 do asi 75 % hmotnostných, vztiahnuté na množstvo hydrochloridu pseudoefedrínu.

Pevné riedidlo v jadre tablety sa môže voliť zo súboru zahnijúceho rozpustné riedidlá, ako je napríklad sacharóza, laktóza, trehalóza, maltóza, manitol, sorbitol, škroby (kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob), hydrolyzovaný škrob, mikrokryštalický škrob a predželatínovaný škrob a tiež nerozpustné riedidlá, ako je napríklad hydrogénfosforečnan vápenatý alebo fosforečnan vápenatý. Prednostne sa ako pevné riedidlo používa laktóza v množstve od asi 75 do asi 85 % hmotnostných, vztiahnuté na hydrochlorid pseudoefedrínu.

Z prípadných formulačných činidiel, ktoré môžu byť ďalej obsiahnuté v jadre tablety, je možné uviesť činidlá, ako je polyvinylpyrolidón so suspenznými a dispergačnými vlastnosťami činidla. Ako ďalšie činidlá tohto typu sa dajú uviesť rozpúšťadlá, predovšetkým rozpúšťadlá, ktoré sa používajú pri výrobe, ako je napríklad voda a nižšie alkoholy, napríklad etanol a izopropylalkohol, klzné činidlá, ako je napríklad koloidný oxid kremičitý, mazadlá, ako jc napríklad stearan horečnatý a/alebo palmitan horečnatý· a kyselina stearová a ďalej tiež protispekavé činidlá (antiadherenty), ako je napríklad mastenec a kukuričný škrob.

Množstvo polyvinylpyrolidónu v tabletách podľa vynálezu môže byť v rozmedzí od 2 do 6 % hmotnostných a najmä to môže byť 5 % hmotnostných; množstvo klzného činidla môže byť v rozmedzí od 0,5 do 1 % hmotnostného a množstvo mazadla môže ležať v rozmedzí od 1,5 do 4 % hmotnostných (všetky percentá sú vztiahnuté na hmotnostné množstvo hydrochloridu pseudoefedrínu prítomného v jadre).

Povlak zaisťujúci predĺžené uvoľňovanie, zakrývajúci jadro tablety, by mal byť tvorený tak, aby pomaly uvoľňoval obsah jadra, predovšetkým tak, aby neuvoľňoval účinnú prísadu z jadra, pokiaľ sa neuvoľní začiatočná dávka hydrochloridu pseudoefedrínu z liečivého povlaku. Tým, že sa na začiatočné rýchle uvoľňovanie hydrochloridu pseudoefedrínu použije liečivový povlak a na spomalené uvoľňovanie pseudoefedrínu sa použije jadro, sa dosiahne do jed nej hodiny účinná koncentrácia pseudoefedrínu v plazme a táto účinná koncentrácia sa udržuje počas asi 24 hodín. Povlak zaisťujúci predĺžené uvoľňovanie prednostne obsahuje etylcelulózu spolu s nízkoviskozitnou hydroxypropylcelulózou alebo hydroxypropylmetylcelulózou, napríklad výrobkom Hypromellose 2910 (5 mPa.s) a prípadne zmäkčovadlá, ako je polyetylénglykol, napríklad PEG 400. Hmotnostný pomer etylcehilózy k hydroxypropylmetylcelulóze a zmäkčovadlu môže ležať v rozmedzí od asi 7 : 3 : : 2 do asi 9 : 1 : 2 a výhodne je asi 4 : 1 : 1. Hmotnostný percentný obsah povlaku zaisťujúceho predĺžené uvoľňovanie leží v rozmedzí od asi 2 do asi 3, výhodne od asi 2,5 do asi 2,75 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť jadra.

Liečivový povlak obsahuje ako účinné prísady astemizol výhodne v mikronizovanej forme a hydrochlorid pseudoefedrínu v uvedených množstvách. Tieto účinné prísady sú suspendované v zmesi nízkoviskozitného hydrofilného polyméru, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, napríklad Hypromellose 2910 (5 mPa.s) a povrchovo aktívnej látky, ako je napríklad polyoxyetylénový derivát sorbitanesteru, napríklad Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60 alebo Polysorbate 80. Z prípadných formulačných činidiel, ktoré môžu byť ďalej použité v liečivovom povlaku, je možné uviesť zmäkčovadlá, ako je napríklad polyetylénglykol, napríklad PEG 400 a iné formulačné činidlá známe v tomto obore.

Množstvo hydrofílného polyméru použitého v liečivovom povlaku by malo byť obmedzené na minimum s cieľom obmedziť veľkosť tablety a prácnosť jej výroby. Na druhej strane musí toto množstvo postačovať na účinné potiahnutie účinných prísad, t. j. astemizolu a hydrochloridu pseudoefedrínu. Toto množstvo môže ležať v rozmedzí od asi 6 do asi 10 mg/mg astemizolu a prednostne je asi 7 mg/mg astemizolu (ako vodidlo pre množstvo hydrofilného polyméru vo vzťahu k celkovému množstvu prítomných liečiv je možné uviesť pomer liečivo/hydrofilný polymér asi 1:1). Zmäkčovadlo je prítomné v množstve asi 1 mg až 2 mg a povrchovo aktívna látka v množstve asi 0,025 mg až 0,035 mg, vztiahnuté na 1 mg astemizolu.

Tesniaci povlak obsahuje hydrofilný polymér, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, napríklad Hypromellose 2910 (5 mPa.s) a zmäkčovadlo, ako je propylénglykol, v hmotnostnom pomere 4:1. Aby sa dosiahla opacita, môže tesniaci povlak obsahovať napríklad pigment, ako je napríklad oxid titaničitý. Tesniaci povlak nie len zabraňuje stratám liečiv pre okamžité uvoľnenie oderom, ale tiež zlepšuje skladovateľnosť (stabilitu) a predovšetkým organoleptické vlastnosti tablety.

Výhodné tablety obsahujú približne (a) v jadre:

180 mg hydrochloridu pseudoefedrínu,

142,65 mg laktózy,

- 9 mg polyvinylpyrolidónu,

1,35 mg koloidného oxidu kremičitého,

117 mg Hypromellose 2208, 15 000 mPa.s a

- 4,5 mg stearenu horečnatého;

(b) v povlaku zaisťujúcom predĺžené uvoľňovanie:

- 8 mg etylcelulózy, 20 mPa.s, mg Hypromellose 2910, 5 mPa.s a

- 2 mg PEG 400;

(c) v liečivovom povlaku:

mg hydrochloridu pseudoefedrínu, mg astemizolu, mikrojemného, mg Hypromellose 2910, 5 mPa.s,

- 16,8 mg PEG 400 a

0,3 mg Polysorbate 80 a (d) v tesniacom povlaku:

- 8 mg Hypromellose 2910, 5 mPa.s a

- 2 mg propylénglykolu.

Tablety podľa vynálezu je možné účelne vyrábať podľa nasledujúceho spôsobu.

Jadrá tabliet sa vyrobia tak, že sa spolu dôkladne premieša hydrochlorid pseudoefedrínu a pevné riedidlo, napríklad laktóza. Vzniknutá zmes sa spracúva v granulátore s fluidným lôžkom (napríklad Glatt typu WSG-30) a mieša sa až do dosiahnutia homogenity. Na vzniknutú zmes sa nastrieka granulačná kvapalina obsahujúca vodu, alkohol, ako napríklad izopropylalkohol a granulačné činido, ako napríklad Polyvidone K 90 (polyvinylpyrolidón), pričom sa použije tlak rozprašovacieho vzduchu nastaveného takmer na maximum. Suché granulky sa preosejú cez vhodné sito. Cez podobné sito sa preoseje tiež hydrofilný polymér, prednostne Hypromellose 2208 (15 000 mPa.s) a klzné činidlo, ktorým je koloidný oxid kremičitý' a tieto látky sa dôkladne premiešajú s granulátom. Potom sa k zmesi pridá mazadlo a zmes sa mieša tak dlho, pokiaľ nie je homogénna. Zo vzniknutej zmesi sa lisovaním vyrobia biele tablety.

Povlak zaisťujúci predĺžené uvoľňovanie sa vyrobí tak, že sa etylcelulóza s viskozitou 20 mPa.s a Hypromellose 2910 (5 mPa.s) pomaly pridá k roztoku etanolu, dichlórmetánu a zmäkčovadla a vzniknutá zmes sa mieša, až kým sa úplne nerozpustia všetky zložky. Jadrá tabliet sa umiestnia do poťahovacej misy (napríklad Glatt typu GC-750) a zahrejú sa vzduchom na teplotu výstupného vzduchu približne 35 až 40 °C. Na jadrá tabliet sa nanesie povlak zaisťujúci predĺžené uvoľňovanie vo forme spreja získaného pomocou tlakového vzduchu. Po nástreku sa potiahnuté jadrá usušia suchým vzduchom.

Liečivový povlak sa vyrobí tak, že sa hydrofilný polymér, zmäkčovadlo a povrchovo aktívna látka pomaly pridá k miešanej a zahriatej časti vody. K vzniknutej zmesi sa pridá ďalšia voda a obidve účinné prísady a vzniknutá suspenzia sa homogenizujú a pri miešaní nechajú schladiť na teplotu okolia. Potiahnuté jadrá sa umiestia do poťahovacej misy a zahrejú sa vzduchom na teplotu výstupného vzduchu asi 45 až 50 °C. Na potiahnuté jadrá sa nastrieka poťahovacia suspenzia obsahujúca liečivá a po dokončení nástreku sa tablety potiahnuté liečivovýtn povlakom usušia suchým vzduchom.

Tesniaci povlak sa vyrobí tak, že sa hydrofilný polymér a zmäkčovadlo pri miešaní pridá k časti predhriatej vody. Potom sa pridá ďalšia voda a roztok sa nechá schladiť na teplotu okolia. Jadrá potiahnuté liečivom sa umiestnia do poťahovej misy a zahrejú sa vzduchom na teplotu výstupného vzduchu asi 45 až 50 °C. Na liečivom potiahnuté jadrá sa nastrieka roztok tesniaceho povlaku a po dokončení nástreku sa hotové tablety usušia suchým vzduchom. Potiahnuté tablety by sa mali baliť do nádob neprepúšťajúcich vodnú paru, napríklad do tvarovaných fólií so zakrytými nádržkami (hliník-hliník; PVDC, polyetylén, polyvinylchlorid-hliník).

Použitím opísaných výrobných parametrov je možné ľahko a reprodukovateľné vyrábať potiahnuté tablety obsahujúce astemizol a hydrochlorid pseudoefedrínu s predĺženým uvoľňovaním. Farmakokinetické štúdie ukazujú, že po použití takto získaných tabliet dôjde k okamžitému uvoľneniu astemizolu a 25 % hydrochloridu pseudeofedrinu, ktorý je obsiahnutý v liečivom povlaku, a potom nasleduje pozvoľné uvoľňovanie hydrochloridu pseudoefedrínu (s kinetikou nultého stupňa) z jadra obsahujúceho matricu so spomaleným uvoľňovaním účinnej prísady. Účinná hladina obidvoch účinných prísad v plazme sa udržuje počas aspoň 24 hodín.

SK 279684 Β6

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcom príklade realizácie. Tento príklad má výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzuje.

Príklad uskutočnenia vynálezu

a) Výroba jadier tabliet

V planetovom miešači sa zmieša 12,6 kg hydrochloridu pseudoefedrínu a 9,986 kg laktózy. Zmes sa prenesie do granulátora s fluidným lôžkom, opäť sa premieša a nastrieka sa na ňu roztok 315 g polyvinylpyrolidónu Polyvidone K90 v 2,03 litra vody a 4,76 litra izopropylalkoholu použitím rozprašovacieho vzduchu s tlakom asi 0,35 MPa. Granulát sa usuší ďalšou dodávkou suchého vzduchu. Vysušený granulát sa preoseje cez pretrepávané sito s otvormi s veľkosťou 1 mm. Pri podobných podmienkach sa preoseje tiež Hypromellose 2208 (15 000 mPa.s) (8,19 kg) a koloidný oxid kremičitý (AerosiU*. 94,5 g) a všetky zložky sa v plnetovom miešači miešajú až do dosiahnutia homogenity. K vzniknutej homogénnej zmesi sa pridá stearan horečnatý (315 g) a získaná zmes sa dôkladne premieša. Zo vzniknutého granulátu sa lisovaním v rotačnom lise (Korsch PH 106) vyrobí 70 000 bielych tabliet, z ktorých každá má hmotnosť 450 mg.

b) Výroba roztoku na tvorbu povlaku zaisťujúceho predĺžené uvoľňovanie

Do nádoby z nehrdzavejúcej ocele sa predloží 11,01 kg etanolu, 7,315 kg dichlórmetánu a 154 g polyetylénglykolu PEG 400. K vzniknutej zmesi sa pri miešaní pomaly pridá etylcelulóza s viskozitou 20 mPa.s (616 g) a Hypromellose 2910(5 mPa.s)(154 g).

c) Výroba suspenzie na tvorbu liečivového povlaku

Voda (35,007 kg) sa predhreje na asi 70 °C a pri miešaní sa k nej pomaly pridá Hypromellose 2910 (5 mPa.s) (5,39 kg), polyetylénglykol PEG 400 (1,294 kg) a Polysorbate 80 (23,1 g). Pridá sa ďalšia voda (17,503 kg) a potom pomaly hydrochlorid pseudoefedrínu (4,62 kg) a mikrojemný astemizol (770 g). Suspenzia sa homogenizuje a nechá pri stálom miešaní schladiť na teplotu miestnosti.

d) Výroba roztoku na tvorbu tesniaceho povlaku

Voda (3,593 kg) sa predhreje na asi 70 °C a pridá sa k nej Hypromellose 2910 (5 mPa.s) (616 g) a propylénglykol (154 g). K vzniknutej zmesi sa pridá voda (1,797 kg) a vzniknutá zmes sa mieša až do úplného rozpustenia všetkých zložiek.

e) Poťahovanie jadier tabliet

Jadrá tabliet sa umiestia do poťahovacej misy (Glatt GC 750) a zahrejú sa teplým vzduchom na teplotu výstupného vzduchu asi 35 až 40 °C. Na jadrá tabliet sa nastrieka roztok na tvorbu povlaku zaisťujúceho predĺžené uvoľňovanie. Po dokončení nástreku sa preruší zahrievanie, ale pokračuje sa v dodávke vzduchu počas asi 10 minút, aby tablety zaschli. Potiahnuté jadrá sa vyberú zo zariadenia a uschovajú.

Potiahnuté jadrá sa opäť umiestnia do poťahovacej misy (Glatt GC 750) a zahrejú sa teplým vzduchom na teplotu výstupného vzduchu asi 45 až 50 °C. Na jadrá tabliet sa nastrieka suspenzia na tvorbu liečivového povlaku. Po dokončení nástreku sa preruší zahrievanie, ale pokračuje sa v dodávke vzduchu počas asi 10 minút, aby tablety zaschli. Jadrá potiahnuté liečivom sa vyberú zo zariadenia a uschovajú.

Jadrá potiahnuté liečivom sa opäť umiestnia do poťahovacej misy (Glatt GC 750) a zahrejú teplým vzduchom na teplotu výstupného vzruchu asi 45 až 50 °C. Na jadrá tabliet sa nastrieka roztok na tvorbu tesniaceho povlaku. Po dokončení nástreku sa preruší zahrievanie, ale pokračuje sa v dodávke vzduchu počas asi 10 minút, aby tablety zaschli. Tablety sa vyberú zo zariadenia a uschovajú.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tableta, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

   a) jadro matrice na predĺžené uvoľňovanie obsahujúce hydrochlorid pseudoefedrínu ako účinnú prísadu, vysokoviskozitný hydrofilný polymér ako materiál matrice a pevné riedilo;

   b) povlak zaisťujúci predĺžené uvoľňovanie;

   c) liečivový povlak obsahujúci astemizol a hydrochlorid pseudoefedrínu ako účinné prísady a hydrofilný polymér a

   d) tesniaci povlak.
2. 2. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že z celkového dostupného obsahu hydrochloridu pseudoefedrínu je 75 % obsiahnutých v jadre a zvyšných 25 % je obsiahnutých v liečivovom povlaku.
3. 3. Tableta podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že jadro obsahuje 60 až 240 mg hydrochloridu pseudoefedrínu a liečivový povlak obsahuje 20 až 80 mg hydrochloridu pseudoefedrínu a 5 až 20 mg astemizolu.
4. 4. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ako vysokoviskozitný hydrofilný polymér obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu s viskozitou 15 000 mPa.s a ako pevné riedidlo obsahuje laktózu.
5. 5. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že povlak zaisťujúci predĺžené uvoľňovanie obsahuje etylcelulózu spolu s nízkoviskozitnou hydroxypropylmetylcelulózou.
6. 6. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že liečivový povlak obsahuje účinné prísady, astemizol a hydrochlorid pseudoefedrínu, suspendované v hydrofilnom polyméri.
7. 7. Tableta podľa nároku 6, vyznačujúca sa t ý m , že liečivový povlak ďalej obsahuje zmäkčovadlo a povrchovo aktívnu látku.
8. 8. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že tesniaci povlak obsahuje hydrofilný polymér a zmäkčovadlo.
9. 9. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) v jadre:

   - 180 mg hydrochloridu pseudoefedrínu,

   - 142,65 mg laktózy,

   - 9 mg polyvinylpyrolidónu,

   - 1,35 mg koloidného oxidu kremičitého,

   - 117 mg hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou

   15 000 mPa.s a

   - 4,5 mg stearenu horečnatého;

   (b) v povlaku zaisťujúcom predĺžené uvoľňovanie:

   - 8 mg etylcelulózy, 20 mPa.s,

   - 2 mg hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou 5 mPa.s a

   - 2 mg polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 400;

   (c) v liečivovom povlaku:

   - 60 mg hydrochloridu pseudoefedrínu,

   - 10 mg astemizolu, mikrojemného,

   - 70 mg hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou 5 mPa.s,

   - 16,8 mg polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 400 a

   - 0,3 mg polyoxyetylénsorbitanmonooleátu; a (d) v tesniacom povlaku

   - 8 mg hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou 5 mPa.s a

   - 2 mg propylenglykolu.
10. 10. Spôsob výroby tablety podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že sa vyrobí jadro dôkladným premiešaním hydrochloridu pseudoefedrínu s pevným riedidlom a hydrofilným polymérom, pričom sa zmes mieša až do dosiahnutia homogenity; zo vzniknutej zmesi sa lisovaním vyrobí jadro tablety; na jadro tablety sa nastrieka povlak zaisťujúci predĺžené uvoľňovanie; na takto potiahnuté jadro sa nastrieka suspenzia obsahujúca liečivá, t.j. astemizol a hydrochlorid pseudoefedrínu a hydrofilný polymér; a na jadro tablety potiahnutej liečivom sa nastrieka roztok tesniaceho povlaku.