JPH08511257A - アステミゾールとプソイドエフェドリンの長期放出型フィルムコーティング錠剤 - Google Patents
アステミゾールとプソイドエフェドリンの長期放出型フィルムコーティング錠剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、有効成分として抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬であるアステミゾール、およびアドレナリン作用薬、欝血除去薬であるプソイドエフェドリン塩酸塩からなる長期放出型フィルムコーティング錠剤並びにこの種の錠剤の製造方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
アステミゾールとプソイドエフェドリン
の長期放出型フィルムコーティング錠剤
本発明は、有効成分として抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬であるアステミゾ
ール、およびアドレナリン作用薬、欝血除去薬であるプソイドエフェドリン塩酸
塩からなる長期放出型フィルムコーティング錠剤並びにこの種の錠剤の製造方法
に関する。
抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬のアステミゾール、その製造方法および活性
は米国特許第4,219,559号明細書から既知である。ヒト中でのアステミ
ゾールの薬物動力学、特に組織への急速な分布および約1日である終末半減期に
ついてはDrug Dev.Res.,8(1−4),71−78,1986か
ら明らかである。プソイドエフェドリン特にその塩酸塩は、数時間の半減期、一
般的には約6から8時間の半減期を有する既知の欝血除去薬である。それ故、通
常1日3もしくは4回60mgの分割投与量で使用するか、または徐放性製剤で
は通常12時間毎に約120mgの投与量で使用する。
アレルギー性鼻炎、永続性鼻炎などのようなアレルギー性疾患に罹っている患
者を有効に治療するには、投与すると抗ヒスタミン薬と鬱血除去薬の血漿中有効
濃度がその後24時間、即ち次回の投与まで維持されるように、これら両有効成
分を放出する組成物が必要である。
本発明は、(i)終末半減期が約24時間でかつ分布が急速であり、したがっ
て特別な用心を必要としないアステミゾールと、(ii)半減
期があまりに短くて所望の24時間の間に血漿中有効濃度が得られないことから
、特別な技術手段が必要であるプソイドエフェドリン塩酸塩とからなるような組
成物に関するものである。
特に、本発明の組成物は、
(a)有効成分としてプソイドエフェドリン塩酸塩、マトリックス物質として高
粘度の親水性高分子、固体希釈剤、および任意に例えば造粒剤、グライダント(
glidant)、錠剤用結合剤、溶剤、凝結防止剤、保存剤または滑剤のよう
な当業界で既知の他の配合剤を含む長期放出性マトリックス核、
(b)長期放出性コーティング、
(c)有効成分としてアステミゾールとプソイドエフェドリン塩酸塩、親水性高
分子および場合によって例えば界面活性剤、可塑剤、滑剤のような当業界で既知
の他の配合剤を含む薬物コーティング、ならびに
(d)封止コーティング、
からなる錠剤に関する。
前記錠剤には好適には、核中に含まれる利用可能なプソイドエフェドリン塩酸
塩の約75%(長期間に亙って放出される)と、薬物コーティング中に含まれる
残余の25%(放出されて消化後直ちに抗ヒスタミン薬のアステミゾールと共に
吸収される)とを含む。
錠剤は、核中に60mgから240mgのプソイドエフェドリン塩酸塩、薬物
コーティング中に20mgから80mgのプソイドエフェドリン塩酸塩および前
記薬物コーティング中に5mgから20mgのアステミゾールを含む。成人用の
錠剤は好適には核中に約180mgのプソイドエフェドリン塩酸塩、薬物コーテ
ィング中に約60mgのプソイドエ
フェドリン塩酸塩および薬物コーティング中に約10mgのアステミゾールを含
む。低体重の人間、例えば小児用の錠剤では、好適にはこれのわずか半量が好ま
しく、したがって核中に約90mgのプソイドエフェドリン塩酸塩、薬物コーテ
ィング中に約30mgのプソィドェフェドリン塩酸塩および薬物コーティング中
に約5mgのアステミゾールを含む。
錠剤の核中の高粘度親水性高分子は核中の有効成分を徐々に好適には0次の放
出速度論的に放出する必要がある。適切な高粘度高分子は約3,500mPa.
sから約100,000mPa.sの範囲の粘度、特に約4,000mPa.s
から約20,000mPa.sの範囲の粘度を有する。この種の高分子の実例は
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒ
ドロキシエチルセルロースである。有効成分のプソイドエフェドリン塩酸塩の場
合には、このことは便宜的には約15センチストーク(15,000mPa.s
)の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばハイプロメロー
ス2208を使用するか、または約4,000から6,000mPa.sの粘度
を有するヒドロキシプロピルセルロースを使用して達成することができる。核中
の親水性高分子の必要量はその核中のプソイドエフェドリン塩酸塩量と高分子の
粘度の両方に依存する。プソイドエフェドリン塩酸塩量が増加しかつ/または粘
度が減少すると、高分子の必要量が増加する。ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース(15,000mPa.s)の使用量はプソイドエフェドリン塩酸塩量の約
50重量%から約90重量%の範囲のものとすることができ、好適には約60%
から約75%である。
錠剤の核中の固体希釈剤は、可溶性希釈剤、例えばショ糖、ラクトー
ス、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、澱粉(コーン、
小麦、トウモロコシ、米、ジャガイモ)、澱粉加水分解物、微結晶性澱粉、予備
ゲル化澱粉から選択し、また不溶性希釈剤、例えばリン酸二カルシウムまたはリ
ン酸三カルシウムからも選択することができる。それは好適にはラクトースであ
り、その量はプソイドエフェドリン塩酸塩の使用量の約75重量%から約85重
量%の範囲のものとすることができる。
錠剤の核中にさらに含まれ得る任意の配合剤として、懸濁性と分散性を有し、
かつ本発明の組成物中で有用な錠剤用結合性と造粒性を有するポリビドンのよう
な配合剤;溶剤、特に製造時に使用される溶剤例えば水およびエタノールとイソ
プロパノールのような低級アルコール;コロイド状シリカのようなグライダント
;ステアリン酸マグネシウムおよび/またはパルミチン酸マグネシウム、ステア
リン酸のような滑剤;タルクとコーンスターチのような付着防止剤を挙げること
ができる。
本発明の錠剤では、ポリビドン量は2%から6%の範囲とすることができ、特
に約5%であり,グライダント量は0.5%から1%の範囲とすることができ、
滑剤量は1.5%から4%の範囲とすることができる(パーセントはすべて核中
のプソイドエフェドリン塩酸塩の使用量の重量当たりである)。
錠剤の核をカバーする長期放出性コーティングは、内容物を徐々に放出するよ
うに、特に薬物コーティング中のプソイドエフェドリン塩酸塩の初期含有量が放
出されてしまうまで核中の内容物が放出されないようにデザインされなければな
らない。薬物コーティングからのプソイドエフェドリン塩酸塩の初期の迅速な放
出とそれに続く核からのプソイドエ
フェドリン塩酸塩の持続的な放出を利用することによって、1時間以内にプソイ
ドエフェドリンは血漿中有効濃度に達し、約24時間維持される。好適には、長
期放出性コーティングはエチルセルロースと低粘度のヒドロキシプロピルセルロ
ースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばハイプロメロース29
10 5mPa.sおよび任意にポリエチレングリコール、例えばPEG400
のような可塑剤を含む。エチルセルロース:ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス:可塑剤の比率は約7:3:2から約9:1:2の範囲とすることができ、好
適には約4:1:1である。長期放出性コーティング量は一般的には核全量の約
2重量%から3重量%、好適には約2.5%から約2.75%の範囲に亙る。
薬物コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばハイプロ
メロース2910 5mPa.sのような低粘度の親水性高分子およびソルビタ
ンエステルのポリエチレン誘導体、例えばポリソルベート20、ポリソルベート
40、ポリソルベート60またはポリソルベート80のような界面活性剤中に懸
濁された有効成分のアステミゾール、好適には微粉化されたもの、およびプソイ
ドエフェドリン塩酸塩を前記の量で含む。薬物コーティング中でさらに使用し得
る任意の配合剤として、ポリエチレングリコール例えばPEG400のような可
塑剤および当業界では既知である他の配合剤を挙げることができる。
錠剤の大きさと製造時の労力を抑えるために、薬物コーティング中の親水性高
分子の使用量は最小限に保つべきである。他方、その使用量は即時放出のための
有効成分アステミゾールおよびプソイドエフェドリン塩酸塩を長期放出性核上に
有効に被覆するのに十分な量でなければなら
ない。前記の量はアステミゾールの1mg当たり約6から約10mgの範囲とす
ることができ、好適にはアステミゾールの1mg当たり約7mgである(または
薬物全量:高分子が約1:1であれば十分である)。可塑剤と界面活性は約1m
gから2mgの量で存在し、それはアステミゾールの1mg当たり夫々0.02
5から0.035mgである。
封止コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばハイプロ
メロース2910 5mPa.sのような親水性高分子およびプロピレングリコ
ールのような可塑剤を4:1の比率で含む。封止コーティングは任意に、例えば
二酸化チタンのような顔料で不透明化することができる。封止コーティングは擦
傷による即時放出のために生ずる薬物の損失を防止するだけではなく、錠剤の貯
蔵寿命(安定性)および特に官能的性質を改善する。
好適な錠剤はおおよそ、
(a)核中の
−180mgのプソイドエフェドリン塩酸塩
−142.65mgのラクトース
−9mgのポリビドン
−1.35mgのコロイド状シリカ
−117mgのハイプロメロース2208 15000mPa.s
−4.5mgのステアリン酸マグネシウム
(b)長期放出性コーティング中の
−8mgのエチルセルロース 20mPa.s
−2mgのハイプロメロース2910 5mPa.s
−2mgのPEG400
(c)薬物コーティング中の
−60mgのプソイドエフェドリン塩酸塩
−10mgの極微粉アステミゾール
−70mgのハイプロメロース2910 5mPa.s
−16.8mgのPEG400
−0.3mgのポリソルベート80
(d)封止コーティング中の
−8mgのハイプロメロース2910 5mPa.s
−2mgのプロピレングリコール
からなる。
本発明による錠剤は便宜的には次の方法で製造することができる。
錠剤の核はプソイドエフェドリン塩酸塩と固体希釈剤、好適にはラクトースを
完全に混合して製造する。混合物を流動床造粒機(例えば、Glatt WSG
−30)に入れ、さらに均質になるまで混合する。水、イソプロパノールのよう
なアルコールおよびポリビドンK90のような造粒剤よりなる造粒液を、最高値
の近辺に調整した噴霧空気圧を使用して混合物上に噴霧する。乾燥顆粒を適切な
スクリーンで篩別する。親水性高分子、好適にはハイプロメロース2208 1
5000mPa.sおよびグライダントのコロイド状シリカも篩別し、顆粒と完
全に混合する。次いで、滑剤を添加し、混合物を均質になるまでよくブレンドす
る。この混合物を白色の錠剤に圧縮する。
長期放出性コーティングは、エタノール、ジクロロメタンおよび可塑剤の溶液
にエチルセルロース20mPa.sとハイプロメロース2910 5mPa.s
とを徐々に添加し、完全に溶解するまで撹拌して製造
する。錠剤核をコーティング・パン(例えば、Glatt型GC−750)中に
入れ、空気で約35℃−40℃の出口空気温度まで加温する。空気圧で作動する
噴霧によって核に長期放出性コーティング溶液を塗布する。完了したとき、コー
ティング核を乾燥空気で乾燥する。
薬物コーティングは、撹拌、加温されている水に親水性高分子、可塑剤および
界面活性剤を徐々にに添加して製造する。続いてさらに水と両有効成分とを添加
し、懸濁液を均質化する。混合物を撹拌しながら周囲温度まで放冷する。コーテ
ィング核をコーティング・パン中に入れ、空気で約45℃−50℃の出口空気温
度まで加温する。薬物コーティング懸濁液をコーティング核上に噴霧し、完了す
れば薬物コーティング錠剤を乾燥空気で乾燥する。
封止コーティングは、撹拌、加熱されている水に親水性高分子と可塑剤とを添
加して製造する。さらに水を添加し、溶液を周囲温度まで放冷する。薬物コーテ
ィング錠剤をコーティング・パン中に入れ、空気で約45℃−50℃の出口空気
温度まで加温する。封止コーティング溶液を薬物コーティング錠剤上に噴霧し、
完了すれば錠剤完成品を乾燥空気で乾燥する。コーティング錠剤は水蒸気に対し
不透過性の容器例えばブリスタ包装(alu−alu;PVDC,PE,PVC
−alu)中に包装する必要がある。
上記の工程パラメーターを使用して、アステミゾールとプソイドエフェドリン
塩酸塩の長期放出型フィルムコーティング錠剤を製造する便利で再現性のある方
法を得ることができる。薬物速度論的研究から、このようにして得た錠剤を摂取
すると、薬物コーティング中にあるアステミゾールと25%のプソイドエフェド
リン塩酸塩が即時に放出され、次いで
長期放出性マトリックス核からプソイドエフェドリン塩酸塩が0次放出されるこ
とが明らかになった。両有効成分の血漿中有効濃度は少なくとも24時間保持さ
れる。
実施例
a)錠剤核の製造
遊星形ミキサー中で12.6Kgのプソイドエフェドリン塩酸塩と9.986
Kgのラクトースを混合した。混合物を流動床造粒機に入れ、再び混合し、2.
031の水と4.761のイソプロパノール中の315gのポリビドンK90の
溶液を約0.35MPaの噴霧空気圧で噴霧した。さらに乾燥空気を供給して顆
粒を乾燥した。乾燥顆粒を振動篩(篩目のメッシュ1mm)で篩別した。ハイプ
ロメロース2208 15000mPa.s(8.19Kg)とコロイド状シリ
カ(Aerosil(登録商標),94.5g)を同様の条件下で篩別し、遊星
形ミキサー中で顆粒と均一になるまで混合した。これにステアリン酸マグネシウ
ム(315g)を添加し、完全に混合した。次いで、顆粒を回転式プレス(Ko
rsch PH106)中で圧縮して、各450mgの白色の錠剤70,000
錠を得た。
b)長期放出性コーティング溶液の製造
ステンレススチール容器に11.01Kgのエタノール、7.315Kgのジ
クロロメタンおよび154gのPEG400を入れた。撹拌しながら、エチルセ
ルロース20mPa.s(616g)とハイプロメロース2910 5mPa.
s(154g)を徐々に添加した。
c)薬物コーティング懸濁液の製造
水(35.007Kg)を約70℃まで加熱し、撹拌しながらハイプ
ロメロース2910 5mPa.s(5.39Kg)、PEG400(1.29
4Kg)およびポリソルベート80(23.1g)を徐々に添加した。水(17
.503Kg)を添加し、次いでプソイドエフェドリン塩酸塩(4.62.Kg
)と極微粉アステミゾール(770g)を徐々に添加した。懸濁液を均質化し、
連続撹拌しながら室温にまで放冷した。
d)封止コーティング溶液の製造
水(3.593Kg)を約70℃まで加熱し、ハイプロメロース2910 5
mPa.s(616g)とプロピレングリコール(154g)を添加した。水(
1.797Kg)を添加し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。
e)錠剤核のコーティング
錠剤核をコーティング・パン(Glatt GC750)中に入れ、温風で約
35℃−40℃の出口空気温度まで加熱した。この核上に長期放出性コーティン
グ溶液を噴霧した。完了したとき、加熱は中止したが、錠剤を乾燥するために空
気の供給を約10分間維持した。コーティング核を装置から取り出し、保管した
。
コーティング核を再びコーティング・パン(Glatt GC750)中に入
れ、温風で約45℃−50℃の出口空気温度まで加熱した。このコーティング核
上に薬物コーティング溶液を噴霧した。完了したとき、加熱は中止したが、錠剤
を乾燥するために空気の供給を約10分間維持した。薬物コーティング核を装置
から取り出し、保管した。
薬物コーティング核を再びコーティング・パン(Glatt GC750)中
に入れ、温風で約45℃−50℃の出口空気温度まで加熱した。この薬物コーテ
ィング核上に封止コーティング溶液を噴霧した。完了し
たとき、加熱は中止したが、錠剤を乾燥するために空気の供給を約10分間維持
した。錠剤を装置から取り出し、保管した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AU,BB,BG,BR,BY,CA,
CN,CZ,FI,HU,JP,KP,KR,KZ,L
K,LV,MG,MN,MW,NO,NZ,PL,RO
,RU,SD,SI,SK,TT,UA,US,UZ,
VN
(72)発明者 ギイス, グイド・ジヨゼフ・マリア
ベルギー国ビー―2370アレンドンク・ベレ
ンドンク73ベー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.(a)有効成分としてプソイドエフェドリン塩酸塩、マトリックス物質と して高粘度の親水性高分子、および固体希釈剤を含む長期放出性マトリックス核 、 (b)長期放出性コーティング、 (c)有効成分としてアステミゾールとプソイドエフェドリン塩酸塩、および親 水性高分子を含む薬物コーティング、ならびに (d)封止コーティング、 からなる錠剤。 2.利用可能なプソイドエフェドリン塩酸塩の75%が核中にあり、残余の2 5%が薬物コーティング中にある請求項1に記載の錠剤。 3.核が約60から240mgのプソイドエフェドリン塩酸塩を含み、薬物コ ーティングが約20から80mgのプソイドエフェドリン塩酸塩と約5から20 mgのアステミゾールを含む請求項2に記載の錠剤。 4.高粘度の親水性高分子が約15000mPa.sの粘度を有するヒドロキ シプロピルメチルセルロースであり、固体希釈剤がラクトースである請求項1に 記載の錠剤。 5.長期放出性コーティングが低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース と共にエチルセルロースを含む請求項1に記載の錠剤。 6.薬物コーティングが親水性高分子中に懸濁した有効成分のアステミゾール とプソイドエフェドリン塩酸塩を含む請求項1に記載の錠剤。 7.薬物コーティングがさらに可塑剤および界面活性剤を含む請求項6に記載 の錠剤。 8.封止コーティングが親水性高分子および可塑剤を含む請求項1に 記載の錠剤。 9.(a)核中の −180mgのプソイドエフェドリン塩酸塩 −142.65mgのラクトース −9mgのポリビドン −1.35mgのコロイド状シリカ −17mgのハイプロメロース2208 15000mPa.s −4.5mgのステアリン酸マグネシウム (b)長期放出性コーティング中の −8mgのエチルセルロース 20mPa.s −2mgのハイプロメロース2910 5mPa.s −2mgのPEG400 (c)薬物コーティング中の −60mgのプソイドエフェドリン塩酸塩 −10mgの極微粉アステミゾール −70mgのハイプロメロース2910 5mPa.s −16.8mgのPEG400 −0.3mgのポリソルベート80 (d)封止コーティング中の −8mgのハイプロメロース2910 5mPa.s −2mgのプロピレングリコール からなる請求項1に記載の錠剤。 10.プソイドェフェドリン塩酸塩を固体希釈剤および親水性高分子と完全に 混合し、混合物を均質になるまで配合することによって核を製 造すること、混合物を錠剤に圧縮すること、 核上に長期放出性コーティングを噴霧すること、 コーティング核上にアステミゾール、プソイドエフェドリン塩酸塩および親水性 高分子を含む薬物コーティング懸濁液を噴霧すること、 薬物コーティング錠剤上に封止コーティング溶液を噴霧すること を特徴とする請求項1−9のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
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EP93201697 | 1993-06-14 | ||
PCT/EP1994/001878 WO1994028880A1 (en) | 1993-06-14 | 1994-06-07 | Extended release, film-coated tablet of astemizole and pseudoephedrine |
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