TW561047B - Soft capsule formulations - Google Patents

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561047 A7 B7 五、發明說明（1) 本發明係有關活性型維他命D 3類之軟膠囊劑者。 先行技術中，1 α -羥基膽骨化醇（1 ^ 一羥基維他 命D3) ，Ια，25 —二羥基膽骨化醇（Ια，25 -二 羥基維他命D 3 )等之活性型維他命D 3類於小腸具有促進 C a吸收作用，於骨中具有調節骨代謝作用，於副甲狀腺 中具有調節副甲狀腺激素產生作用，於腫瘤細胞中具有分 化衍生作用，控制免疫作用等。而，藉由鈣吸收降低之腎 不全、骨代謝異常所引起之骨舒鬆症、副甲狀腺機能元進 症、惡性腫瘤、自體免疫疾病等爲有效者。 惟，此等化合物對光、熱均呈不安定者’因此’做爲 醫藥使用時，重點在於確保對光、熱之安定性。 又，以活性型維他命D 3類做爲活性成份之製劑依其疾 病、症狀使用各種不同劑量，因此，不同活性成份之含量 被利用之。此時，爲防止醫療失誤，其容易辨識於各製劑 中之活性成份含量爲極重要者。 更且，爲使活性型維他命D 3類以數十// g以下之極少 使用量發揮最大效果，其呈製劑化時，確保含量均勻之均 一性爲更重要者。 先行技術之活性型維他命D 3類製劑其活性型維他命 D 3類之油性溶液爲0 . 0 1重量％水溶液，波長3 1 0 m //中光透過率爲1 0 %以下，且，可視領域中具吸收之 紫外線吸收劑以含劑皮之1 · 0重量％以下之劑皮所被覆 而成之活性型維他命D 3類之軟膠囊劑（特開昭5 4 -8 4 0 2 3號公報）爲公知者。此外’做爲使光不安定之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 -----r---訂---------. 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 開昭5 8 13 5 1 此等揭示 561047 A7 ---B7 五、發明說明（2 ) 化合物呈女疋化之軟膠囊劑者，如，於明膠劑皮中均勻分 散吸收特定波長之光的染料及不透明化劑之軟膠囊劑（特 開昭48 — 2 8 6 2 1號公報），軟膠囊劑皮中均勻分散 食用黃色5號，使此軟膠囊中之光不安定化合物呈安定之 軟膠囊劑（特開昭5 5 - 2 2 6 4 5號公報），劑皮中分 散食用黃色4號等之食用焦油系色素之軟膠化之方法（特 號公報）等被揭示 技術所使用之可視部中具吸收之紫外線吸收劑或染料爲焦 油系合成色素、合成著色料者，最近隨著學術之進步此等 安全性被懷疑之。更且，各國所使用色素、種類不同，國 際上供給亦有其問題點。 另外，做爲使未利用焦油系合成色素或合成著色料之 活性型維他命D 3類呈安定化之方法者其公知法如：於劑皮 中含可可色素、芹黃素、洋紅酸、洋紅酸色澱、蟲漆酸、 莽草寧等天然色素之軟膠囊化方法（特開昭6 2 -5 3 9 2 3號公報）。惟，此等天然色素藉由原料批組不 同出現色調不齊，且，此等天然色素本身安定性有問題’ 因此，極難確保恒常性之均勻色調。 又，做爲使用無機化合物之活性型維他命D 3類進行安 定化之方法者，公知者如：劑皮中其至少8 %以上氧化鈦 含有粒徑0 · 1 // m以下之微粒子氧化鈦之軟膠囊劑（特 開昭6 3 — 1 6 6 8 2 4號公報）。惟，氧化欽之色調呈 白色，因此，不易辨識活性成份之含量識別性’爲提昇其 識別性，務必加以著色劑使用之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) .5« 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 561047 A7 B7 五、發明說明（3 ) 做爲上述焦油系色素、合成著色料、天然著色料以外 之著色料者如：氧化鐵、焦糖等爲公知者，做爲使用氧化 鐵之軟膠囊劑者如特開昭5 4 - 8 4 0 2 3號公報所載之 以含有黃色氧化鐵、紅色氧化鐵之劑皮被覆所成之活性型 維他命D 3類之軟膠囊劑者，惟，報告指出其對熱安定性差 。對於此，防止於軟膠囊劑皮中其活性成份藉由與氧化鐵 紅（三二氧化鐵）直接接觸後活性成份不安定化之方法者 如於微膠囊中以內包氧化鐵紅所成之微膠囊比氧化鐵紅分 散於劑皮後，防止氧化鐵紅與膠囊內藥劑直接接觸之遮光 性膠囊製劑（特開平1 一 1 5 7 9 1 1號公報）被揭示之 ，惟，內包氧化鐵紅微膠囊之調製等其操作極爲煩雜，不 適於實用生產者。此外，公知者有使用焦糖進行著色之明 膠皮膜（特開昭5 5 - 1 2 7 4 4 8公報），惟’針對影 響活性型維他命D 3類之光安定性或熱安定性作用則無任何 報告。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係提供一種使用安全性高之物質於人體可確保 活性型維他命D 3類之光安定性及熱安定性者’容易識別活 性物質之不同含量，適於實用生產之活性型維他命D 3類之 軟膠囊劑者。 本發明者經過精密硏討結果發現，於劑皮中含有白色 顏料與黃色氧化鐵及/或紅色氧化鐵、或白色顏料與焦糖 後可取得製造良好光安定性及熱安定性之活性型維他命D 3 類、識別性佳、適於實用生產之方法的活性型維他命D 3類 軟膠囊劑者，進而完成本發明。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 561047 A7 B7 五、發明說明（4 ) 亦即，本發明係提供一種含有白色顏料與黃色氧化鐵 及/或紅色氧化鐵於軟膠囊劑皮中，被覆活性型維他命D 3 類油性溶液所成之軟膠囊劑者。 又，本發明係提供一種含白色顏料與焦糖於軟膠囊劑 皮後，被覆活性型維他命D 3類油性溶液所成之軟膠囊劑者 〔發明實施之最佳形態〕 又，本申請係藉由全部引用揭示於特願平11- 2 4 4 8 2 8號所主張之優先權基礎所成之申請後，倂入 本明細書者。 做爲本發明所使用之活性型維他命D 3類者如：1 α — 一羥基維他命D 3、2 4 -羥基維他命D 3、2 5 -羥基維 他命D3、1α，24 —二經基維他命D3、1α，25 — 二羥基維他命D 3、1 α，2 4，2 5 -三羥基維他命D 3 、2 2—氧雜—Ια，25 —二經基維他命D3、2/3 —( 3 —羥丙基氧）一 1 ^，2 5 —二羥基維他命D3等例’特 別又以1 α —羥基維他命D3、2沒―（3 —羥丙氧）一 1 α，2 5 -二羥基維他命D 3爲最理想者。 本發明所使用之白色顏料例如：氧化肽、碳酸鈣、氧 化鋁等例，又以氧化鈦、碳酸鈣爲較佳’更佳者爲氧化鈦 者。 做爲本發明所使用之氧化鈦者如：銳鈦礦型、全紅石 型等二氧化肽（T i〇2 )之例，市販品均適於使用者，又 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 561047 A7 B7 五、發明說明（5 ) 以銳鈦礦型爲較佳者。其中，氧化鈦之粒徑並無特別限定 ，通常平均粒徑爲0 · 2〜0 · 5 // m者，而粒徑更小者 仍可使用之。另外，載於特開平1 1 一 2 2 2 44 2號公 報之進行處理提昇耐變色性之氧化鈦亦可使用之。所使用 之氧化鈦含量以乾燥後之含量爲9 8 · 5重量％以上者宜 〇 白色顏料之使用量爲劑皮構成成份總量之0 · 1重量 %以上者宜，特別又以0 · 5重量％以上者佳。又，爲劑 皮構成成份總量之1 · 5重量％以下者宜，特別以1 · 0 重量％以下者佳。 所謂本發明中所使用之劑皮構成成份總量係指由劑皮 原料去除水份者謂之。 本發明中所使用之黃色氧化鐵爲Fe2〇3 (H2〇） (yellow iron oxide )者，又稱黃色三二氧化鐵。做爲黃色 氧化鐵者可適用市販品者，而強熱物中之三二氧化鐵含量 爲9 8 0重量％以上者宜。 本發明所使用之紅色氧化鐵爲F e 2〇3 ( red iron oxide )者，亦稱三二氧化鐵或氧化鐵紅。可適用市販品， 而，強熱物中之三二氧化鐵含量爲9 8 · 0重量％以上者 宜。 本發明中含白色顏料與黃色氧化鐵及/或紅色氧化鐵 於劑皮構成成份中時，添加於劑皮中之白色顏料、黃色氧 化鐵及/或紅色氧化鐵之添加量可因應其劑皮之遮光性、 耐熱性，所期待之色調進行調整之，而，其白色顏料、黃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8-

561047 A7 一 B7 五、發明說明（6 ) 色氧化鐵及紅色氧化鐵總和爲劑皮構成成份總量之 〇 · 1 1重量％以上者宜，0 · 5 1重量％以上爲更佳。 又’爲劑皮構成成份總量之1 · 5 1重量％以下者宜， 1 · 1重量％以下者爲更佳。另外，添加於劑皮中之黃色 氧化鐵與紅色氧化鐵總和爲0 · 0 1重量％以上者即可， 又以1 . 0重量％以下者宜。其中，黃色氧化鐵與紅色氧 化鐵可任選一種使用，亦可二種合倂使用之。 又，爲調節其色調更可添加焦糖等色素。 本發明所使用之焦糖例如：葡萄糖、白糖、轉化糖、 軟糖、澱粉水解物、蜜糖等食用碳水化合物經過熱處理者 。其中，焦糖分子量並無特別限定，除了特開昭5 5 -1 2 7 4 4 8號公報所載之特定分子量以下之成份之焦糖 亦可使用之。 本發明中含焦糖於劑皮時，添加焦糖於劑皮中之添加 量因應其劑皮所期待之色調及強度而定，一般爲劑皮構成 成份總量之0 · 0 5〜1 · 5重量％者宜。含焦糖於劑皮 時，更於劑皮中添加白色顏料者宜，劑皮中所添加之白色 顏料與焦糖之合計可因應劑皮所期待之色調及強度進行調 整，一般爲構成成份總量之0 · 1 5重量％以上者宜， 1 . 5 5重量％以下者宜。另外’含白色顏料與焦糖於劑 皮構成成份時，做爲劑皮構成成份者亦可更含有黃色氧化 鐵及/或紅色氧化鐵，此時，白色顏料與焦糖及黃色氧化 鐵與紅色氧化鐵之合計爲劑皮構成成份總量之1 · 5 6重 量％以下者宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁)

I 1T---------^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 561047 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 做爲軟膠囊劑皮之其他構成成份者，只要由白色顏料 與黃色氧化鐵及/或紅色氧化鐵、或白色顏料及焦糖等共 同構成軟膠囊劑皮者即可，如：各種明膠、各種可塑劑等 例，亦可於此加入各種添加劑。各種明膠可使用原於牛、 豬等動物之明膠者。此所謂之各種明膠係指含鹼處理明膠 、酸處理明膠、化學修飾明膠等以單獨或混合使用者。 鹼處理明膠係指使明膠原料之膠原、生膠原等以石灰 液等之鹼性物質進行水解萃取後之明膠者、酸處理明膠係 使膠原、生膠原等以稀鹽酸、稀硫酸等之酸性物質進行水 解後之明膠者。做爲化學修飾明膠者通常與明膠之胺基酸 與琥珀酸、苯二甲酸、醋酸等物質反應後所製造者，惟， 並非僅限於此者。又，化學修飾明膠所使用之明膠可爲鹼 處理明膠，亦可爲酸處理明膠者。 做爲各種可塑劑者如：甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡 萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、赤鮮醇、聚乙二 醇類（分子量4 0 0〜8 0 0 0 )等例。 做爲各種添加劑之例者如：對羥基苯甲酸乙酯，、對羥 基苯甲酸丙酯、山梨糖酸鉀等例。 劑皮之厚度只要其軟膠囊劑可保持充份強度，且，投 與軟膠囊劑時，於適當時可釋出崩散之活性型維他命D 3類 之厚度即可，一般以2 0 0 //m〜6 0 0 //m者宜。 白色顏料、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵以可均勻分散於 劑皮中者宜。做爲分散之方法例如：加入白色顏料與黃色 氧化鐵及/或紅色氧化鐵之混合液、或白色顏料與焦糖之 先 閱 讀 背 之 注 意 項

頁 I訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 561047 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 混合液於明膠溶液中之方法，將白色顏料加入明膠溶液後 分散之後，再加入黃色氧化鐵及/或紅色氧化鐵、或焦糖 之方法例者。其中，添加順序並無特別限制。此等白色顏 料、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵及焦糖通常利用攪拌、分散 之方法及使用裝置可均勻分散於明膠溶液中。 做爲油性溶液基劑之例者，只要不損及活性型維他命 D 3類之安定性可製造軟膠囊劑者即可，如：脂肪酸之甘油 酯類、丙二醇脂肪酸二酯、三醋精、聚乙二醇、植物油等 例，又以脂肪酸之甘油酯類者宜，特別以中鏈脂肪酸三甘 油酯爲更佳。此等油性基劑可使用1種或2種以上混合者 。其中，所謂中鏈脂肪酸三甘油酯係指以脂肪酸碳鏈長爲 8〜1 0之脂肪酸三甘油酯做爲主成份者謂之。植物油之 例如：橄欖油、大豆油、菜籽油、蓖麻子油等例，此等可 以1種或2種以上混合使用之。 本發明軟膠囊劑係利用旋轉法，滴入法等連續式軟膠 囊劑製造裝置使該活性型維他命D 3類之油性溶液被覆於該 軟膠囊劑皮中後可製造之。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 以下藉由實施例更進行本發明詳細說明，惟，本發明 並非僅限於此實施例者。 〔實施例1〕 4 4 將1 α -羥基維他命D 3溶於無水乙醇後取得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 561047 A7 B7 五、發明說明（9 ) m g / 濃度之溶液，於此加入中鏈脂肪酸三甘油酯（曰 淸製油）後取得4 · 8 // g / 濃度之1(2-羥基維他命 D 3油性溶液。又，於3 8重量份之明膠（新田明膠）、 11重量份之甘油（鹿島化學）、0 · 15重量份之山梨 糖酸鉀、50重量份之精製水中加入下表1所示量之氧化 鈦（A — 100，石原產業）、黃色氧化鐵（癸已化成股 份公司）及紅色氧化鐵（癸已化成股份公司）後調製明膠 溶液。以加入該氧化鈦、黃色氧化鈦及/或紅色氧化鈦之 明膠溶液利用連續式軟膠囊製造機（Sphelex、 froint產業 )，於該1 ^ -羥基維他命D 3油性溶液施與劑皮後，以轉 鼓型乾燥器進行乾燥後，調製軟膠囊劑。 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 〇 Img， 內溶液量平均爲6 1 m g者。以官能試驗（目測）進行評 定於此等膠囊之色調及其他實施例所取得之膠囊辨識性爲 良好者。 〔比較例1〕 明膠溶液除未含有氧化鈦、黃色氧化鐵、或紅色氧化 鐵之外，與上述實施例1同法調製軟膠囊劑。 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 〇 〇rng， 內容液量平均爲6 〇mg。 〔比較例2〕 下表1所示量之氧化鈦取代氧化鈦、黃色氧化鐵及紅 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -12-

561047 A7 B7 五、發明說明（10) 色氧化鐵加入明膠溶液之外，與實施例1同法製造軟膠囊 劑。 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 0 1 m g， 內容液量之平均爲6 3mg者。 〔實施例2〕 將下表1所示量之氧化鈦與黃色氧化鐵取代氧化鈦、 黃色氧化鐵及紅色氧化鐵加入明膠溶液之外，與實施例1 同法製造軟膠囊劑。 所取得之軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 0 6mg ，內溶液量之平均爲6 4 m g。與實施例1同法評定此等 膠囊之色調及辨識性後，呈良好者。 〔實施例3〕 將下表1所示量之氧化肽與黃色氧化鐵取代氧化鈦、 黃色氧化鐵、紅色氧化鈦加入明膠溶液之外，與實施例1 同法製造軟膠囊。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 〇 〇mg， 內溶液量之平均爲6 0 m g。與實施例1同法評定此等膠 囊之色調及辨識性後呈良好者。 〔實施例4〕 將下表1所示量之氧化肽與焦糖取代氧化鈦、黃色氧 化鐵、紅色氧化鈦加入明膠溶液之外，與實施例1同法製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 561047 A7 B7

五、發明說明（11) 造軟膠囊劑。 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 〇 w 〇 m g ， 內溶液量之平均爲6 3 m g。與實施例1同法評定此等膠 囊之色調及辨識性後，呈良好者。 〔實施例5〕 將下表1所示量之氧化肽與焦糖取代氧化鈦、黃色氧 化鐵、紅色氧化鈦加入明膠溶液之外，與實施例1同法製 造軟膠囊劑。 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲10 〇mg， 內溶液量之平均爲6 1 m g者。與實施例1同法評定此等 膠囊之色調及辨識性後，呈良好者。 表] L 氧化鈦、黃色氧ί i鐵、紅色氧化鐵之添力口 量 軟 膠 囊 劑 氧化鈦 黃色氧化鐵 紅色氧化鐵 焦糖 實 施 例 1 0.80 0.09 0.01 一 實 施 例 2 0.85 0.05 —— __ 實 施 例 3 0.60 0.30 一 _ 實 施 例 4 0.50 — — 1.00 實 施 例 5 1.00 — — 0.10 比 較 例 1 — — —— 一 比 較 例 2 1.00 — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上表1中各數値代表針對劑皮原料（水除外）總量之 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 561047 A7 B7 五、發明說明（12) 各成份添加量（重量％)。一代表未添加該成份者。 〔實施例6〕 將2/3 — (3 —羥丙基氧）一ία ，25 —二羥基維 他命D 3溶於無水乙醇後取得0 · 4 8 8 m g /2濃度之溶 液，於此加入中鏈脂肪酸三甘油酯（日淸製油）後，取得 8 · 農度之2/3 -（3 -羥丙基氧）一 Ια， 2 5 —二羥基維他命D 3油性溶液。又，於3 8重量份之明 膠（新田明膠）、1 1重量份之甘油（鹿島化學）、5〇 重量份之精製水中加入下表2所示量之氧化鈦（Α -1 0 0，石原產業）及紅色氧化鐵（癸已化成股份公司） 後進行調製明膠溶液。利用連續式軟膠囊製造機，於上述 2/3 — (3 -羥丙基氧）—Ια，25 —二羥基維他命D3 油溶液中加入該氧化鐵及紅色氧化鐵之明膠溶液施與劑皮 後，製造軟膠囊劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 0 〇 m g ’ 內溶液量之平均爲6 0 m g者。與實施例1同法評定此等 膠囊之色調及辨識性後，呈良好者。 〔比較例3〕 明膠溶液除未含氧化鈦、紅色氧化鐵之外，與該實施 例6同法調製軟膠囊劑。 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 〇 〇 m g ’ 內容液量之平均爲6 Omg者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15 - 561047 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 R7 五、發明說明（13) 〔比較例4〕 於35重量份之明膠、12重量份之甘油、53重量 份之精製水中使用含下表2所示量之氧化鈦明膠溶液之外 ，與實施例6同法製造軟膠囊劑。 所取得軟膠囊劑其1膠囊之平均重量爲1 7 0 m g， 內容液量之平均爲1 〇 〇mg者。 表2 氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵之添加量 軟膠囊劑 氧化鈦 黃色氧化鐵 紅色氧化鐵 焦糖 實施例6 0.6 一 0.3 _ 比較例3 — — _ _ 比較例4 1.00 ~ 一 _ 上表2中’其各數値代表劑皮原料（水除外）總量之 各成份添加量（重量％)。一代表未添加其成份者。 〔試驗例1〕光加速試驗1 將上述實施例1〜5及比較例1、2所製造之軟膠囊 劑於3 5 0 0 L u X之螢光燈下放置1 7 1小時後（積算 照度6 0萬L u X時），使用高速液體色譜法，藉由下記 之測定條件求取1 α -羥基維他命D 3之殘存率。另外，藉 由目測進行比較未使光照射後軟膠囊劑之色調進行光照射 之軟膠囊劑後進行評定其色調之安定劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 - -----：----^---------. (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 561047 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) 殘存率之測定條件 裝置··島津製作所製高速液體色譜法（自動噴射器 S I L - 10A，送液裝置 LC 一 10AD、系統控制 SCL - 10A、檢出器SPD - 10A、柱體烤箱 CTO — 10A/10AC、色譜紙束 C — R7 Apuls ) 柱體：Waters 製 SymmetryC18 3 · 5 u m 4 · 6 x 1 5 0 m m 試料量：2 Ο Ο // L (試料濃度約1 2 5 n g / m 1 )

柱體溫度：2 5 °C 移動相：乙腈：水：四氫呋喃：酢酸=1 3 5 0 : 400：250:1 (V/V) 流速：1 m 1 /m i η 檢出器：UV檢出器2 6 5 nm 測定結果示於表3。由此結果證明本發明軟膠囊劑具 良好之光安定性。且，本發明軟膠囊劑藉由光照射後具良 好之色調安定劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -17- -----r---訂---------· (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 561047 A7 五、發明說明（15) 表3 光加速試驗中1 α -羥基維他命D 3之殘存率 軟膠囊劑 殘存率（％ ) 實施例1 95.2 實施例2 98.1 實施例3 99.1 實施例4 95.5 實施例5 97.4 比較例1 52.4 比較例2 96.2 〔試驗例2〕光加速試驗2 將該實施例6及比較例3、4中所製造之軟膠囊劑於 3 0 0 0 L u X之螢光燈下放置2 0 0小時後（積算照度 6 0萬L u X ·時），利用高速液體色譜法，藉由下記測 定條件求取2/5 -（3 —羥丙基氧）—1α、25 -二羥 基維他命D 3之殘存率。又，藉由目測比較來使光照射後之 軟膠囊劑之色調進行光照射之軟膠囊劑後，進行評定色調 安定劑。 殘存率之測定條件 裝置：島津製作所製高速液體色譜法（自動噴射器 SIL— 10Α，送液裝置 LC— 10AD、系統控制 SCL— 10Α、檢出器SPD— 10Α、柱體烤箱 CTO-10AC) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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五、發明說明（16) 解析裝置·· Waters mireniam32 柱體：YMC A — 〇 〇 4 S I L 5 u m 4 . 6x300mm 試料量：5 Ο μ L (試料濃度約5 n g /m 1 )

柱體溫度：2 5 °C 移動相：二氯甲烷：甲醇··醋酸··水=1 〇 〇 〇 : 15:13:3.5(V/V) 流速：1 · 8ml/niin 檢出器：UV檢出器265nm 測定結果示於表4。由此結果證明本發明軟膠囊劑具 有良好之光安定性。且，本發明軟膠囊劑藉由光照射後具 良好色調之安定性。 表4 光加速試驗中2/3— (3 —經丙基氧）一 Ια， 5 -二羥基維他命D 3之殘存率 軟膠囊劑 殘存率（％ ) 實施例6 97.5 比較例3 1.4 比較例4 95.1 〔試驗例3〕熱加速試驗 將實施例1〜5及比較例1、2所製造之軟膠囊劑於 5 0 °C下進行保存1個月後，利用高速液體色譜法’與上 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 561047 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（17) 述試驗例1同測定條件下求取1 α 一經基維他命D 3之殘存 率。測定結果示於表5。由此結果證明本發明軟膠囊劑具 足夠之熱安定性。 表5 熱加速試驗中1 α -羥基維他命D 3之殘存率 軟膠囊劑 殘存率（％ ) 實施例1 90.9 實施例2 85.5 實施例3 89.0 實施例4 90.0 實施例5 85.3 比較例1 91.5 比較例2 87.6 〔產業上可利用率〕 本發明之軟膠囊劑具有（i )良好之光安定性及熱安 定性，（i i )可調整色調故辨識性佳，（i i i )所使 用之白色顏料，黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、焦糖對人體安 全上無顧忌，具良好之安全性者，（i v )色調安定性佳 ，（v )適於實用生產等良好效果，可有效做爲活性型維 他命D 3類之軟膠囊劑之用者。 ----------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20-

Claims (1)

1. 561047 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 > B8 C8 D8六、申請專利範圍 「. ---------------} 1 . 第89 1 1 7 8 22號專利申請案 -------- - 中文申5R專利車B圍修正本 。 民國92年8月27日修正 1 · 一種軟膠囊劑，其特徵係於含有白色顏料與黃色 氧化鐵及/或紅色氧化鐵之軟膠囊劑皮中，包覆含有載持 活性型維他命D 3類之基劑與活性型維他命D 3類之油性溶 液所成者。 2 · —種軟膠囊劑，其特徵係於含有白色顏料與焦糖 之軟膠囊劑皮中包覆活性型維他命D 3類之油性溶液所成者 〇 3 .如申請專利範圍第1項或第2項之軟膠囊劑，其 中該白色顏料爲氧化鈦者。 4 ·如申請專利範圍第1項之軟膠囊劑，其中該油性 溶液之基劑係至少1種選自脂肪酸之甘油酯類、丙二醇脂 肪酸二酯、三醋精、聚乙二醇、植物油者。 5 ·如申請專利範圍第4項之軟膠囊劑，其中植物油 爲至少1種選自橄欖油、大豆油、菜籽油、蓖麻子油者。 6 .如申請專利範圍第4項之軟膠囊劑，其中該油性 溶液的基劑係由脂肪酸之甘油酯類所組成者。 7 ·如申請專利範圍第1 、2、4、5或6.項之軟膠 囊劑，其中該活性型維他命D 3類係選自1 α -羥基維他命 D 3、2 4 —羥基維他命D 3、2 5 -羥基維他命D .3、 1 α，2 4 -二羥基維他命D 3、1 α，2 5 -二羥基維他 (請先聞讀背面之注f項再壤寫本頁) I- - —- - I - Is— —I I ί I Μ · -m 一裝. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 561047 A8 B8 C8 D8 &、申請專利範圍 命D 3、 Ια，24，2 5—二淫基維他命D3、22 —氧 雜一 Ια，25 —二羥基維他命D3、2/3 — (3 —羥丙基 氧 5 者 中 3 D 命 他 rc1 1 維 基 羥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2-