CN104800187B - 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法。所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：阿法骨化醇35～50份、甘油15～20份、聚乙二醇4000 20～40份、聚乙二醇6000 10～20份、促进剂10～20份、增稠剂45～57份、抗氧剂30～60份。本发明提高了活性成分在制剂中的含量，降低了药物的服用量；通过加入特定的成分甘油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，有效提高了所述软胶囊的稳定性和生物利用度；成功地改变了现有的阿法骨化醇制剂的剂型，使阿法骨化醇更好地被患者服用吸收。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法。
背景技术
阿法骨化醇在人体内起调节钙、磷的平衡作用，并能增加钙和磷在肠道的吸收，降低血浆中甲状旁腺激素水平，以及改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松。适用于骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症。
现有的阿法骨化醇口服制剂存在崩解溶出效果差、生物利用度低的缺陷，影响其在临床上的治疗效果，有待改进。并且当长期大剂量服用阿法骨化醇或患有肾损害的患者可能出现恶心、头昏、便秘、厌食、呕吐、腹痛等高血钙征象。阿法骨化醇软胶囊在现有技术中没有报道，原因是其生物利用度低，不能长期稳定存在。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种生物利用度高、稳定的阿法骨化醇软胶囊，以及该软胶囊的制备方法。
本发明的一个目的是提供一种阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 35～50份
甘油 15～20份
聚乙二醇4000 20～40份
聚乙二醇6000 10～20份
促进剂 10～20份
增稠剂 45～57份
抗氧剂 30～60份。
作为优选地方案，所述的阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 40～45份
甘油 17～20份
聚乙二醇4000 25～38份
聚乙二醇6000 13～18份
促进剂 13～17份
增稠剂 48～54份
抗氧剂 34～50份。
作为更优选地方案，所述的阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 43份
甘油 19份
聚乙二醇4000 29份
聚乙二醇6000 16份
促进剂 15份
增稠剂 51份
抗氧剂 46份。
本发明的阿法骨化醇软胶囊中，加入甘油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000可有效提供所述软胶囊的稳定和生物利用度。
进一步地，所述促进剂选自十二烷基硫酸钠、丙二醇、月桂醇硫酸钠、蓖麻油和薄荷醇中的一种或几种。
作为优选地，所述促进剂为重量比为7：6～10的十二烷基硫酸钠和薄荷醇。更优选地，所述促进剂为重量比为7：8的十二烷基硫酸钠和薄荷醇，此时，所述促进剂使活性成分阿法骨化醇与各种助剂的相容性最好、所述软胶囊最稳定，并可使活性成分的吸收效果最好，生物利用度最高。
进一步地，所述增稠剂选自羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、β-环状糊精和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
作为优选地，所述增稠剂为重量比7：5～11的羧甲基纤维素钠和海藻酸钠，更有选地，所述增稠剂为重量比7：10的羧甲基纤维素钠和海藻酸钠，此时，本发明所述软胶囊最稳定，粘稠度最好，活性成分的吸收效果最好，生物利用度最高。
进一步地，所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基对甲酚、无水亚硫酸钠、没食子酸、山梨酸钠和生育酚中的一种或几种。
作为优选地，所述抗氧剂为重量比为1:1～1.5的没食子酸和生育酚。更优选地，所述抗氧剂为重量比为1:1.3的没食子酸和生育酚，此时，本发明所述软胶囊的稳定性最好，不容易被氧化。
本发明的另一个目的是提供所述的阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下各步骤：
1）将阿法骨化醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过100～140目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将甘油、促进剂、增稠剂、抗氧剂混合，在55～65℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，在75～85℃下混合、搅拌、溶解，搅拌0.5～1.5h得到均一的内容物；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、包装即得所述阿法骨化醇软胶囊。
作为优选的方案，所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下各步骤：
1）将阿法骨化醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过120目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将甘油、促进剂、增稠剂、抗氧剂混合，在60℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，在80℃下混合、搅拌、溶解，搅拌1h得到均一的内容物；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、包装即得所述阿法骨化醇软胶囊。
本发明中所述阿法骨化醇软胶囊的囊材，可选择现有已知的囊材，只要能够实现本发明所述内容物的软胶囊压制过程制备得到软胶囊即可。
本发明的有益效果：
1、本发明提高了活性成分在制剂中的含量，降低了药物的服用量；
2、通过加入特定的成分甘油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，有效提高了所述软胶囊的稳定性和生物利用度；
3、成功地改变了现有的阿法骨化醇制剂的剂型，使阿法骨化醇能够更好地被患者服用吸收。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：阿法骨化醇软胶囊
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 43mg
甘油 19mg
聚乙二醇4000 29mg
聚乙二醇6000 16mg
十二烷基硫酸钠 7mg
薄荷醇 8mg
羧甲基纤维素钠 21mg
海藻酸钠 30mg
没食子酸 20mg
生育酚 26mg。
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下各步骤：
1）将阿法骨化醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过120目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将甘油、促进剂、增稠剂、抗氧剂混合，在60℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，在80℃下混合、搅拌、溶解，搅拌1h得到均一的内容物；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、包装即得所述阿法骨化醇软胶囊；洗丸、干燥时，压制成的软胶囊置冷风中定型，温度为18℃，湿度为50%；定型后经洗丸，温度为28℃，湿度为50%，置干燥间，温度为40℃，湿度为50%干燥，即得。
实施例2：阿法骨化醇软胶囊
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 40mg
甘油 17mg
聚乙二醇4000 25mg
聚乙二醇6000 13mg
十二烷基硫酸钠 7mg
薄荷醇 6mg
羧甲基纤维素钠 28mg
海藻酸钠 20mg
没食子酸 17mg
生育酚 17mg。
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下各步骤：
1）将阿法骨化醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过100目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将甘油、促进剂、增稠剂、抗氧剂混合，在65℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，在85℃下混合、搅拌、溶解，搅拌1.5h得到均一的内容物；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、包装即得所述阿法骨化醇软胶囊；洗丸、干燥时，压制成的软胶囊置冷风中定型，温度为18℃，湿度为50%；定型后经洗丸，温度为28℃，湿度为50%，置干燥间，温度为40℃，湿度为50%干燥，即得。。
实施例3：阿法骨化醇软胶囊
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 45mg
甘油 20mg
聚乙二醇4000 38mg
聚乙二醇6000 18mg
十二烷基硫酸钠 7mg
薄荷醇 10mg
羧甲基纤维素钠 21mg
海藻酸钠 33mg
没食子酸 20mg
生育酚 30mg。
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法，包括以下各步骤：
1）将阿法骨化醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过140目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将甘油、促进剂、增稠剂、抗氧剂混合，在55℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，在75℃下混合、搅拌、溶解，搅拌0.5h得到均一的内容物；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、包装即得所述阿法骨化醇软胶囊；洗丸、干燥时，压制成的软胶囊置冷风中定型，温度为18℃，湿度为50%；定型后经洗丸，温度为28℃，湿度为50%，置干燥间，温度为40℃，湿度为50%干燥，即得。。
实施例4：阿法骨化醇软胶囊
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 35mg
甘油 15mg
聚乙二醇4000 20mg
聚乙二醇6000 45mg
丙二醇 10mg
黄原胶 10mg
2,6-二叔丁基对甲酚 30mg。
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法同实施例1。
实施例5：阿法骨化醇软胶囊
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 50mg
甘油 20mg
聚乙二醇4000 40mg
聚乙二醇6000 20mg
月桂醇硫酸钠 10mg
蓖麻油 10mg
β-环状糊精 27mg
羧甲基淀粉钠 30mg
无水亚硫酸钠 30mg
山梨酸钠 30mg。
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法同实施例1。
对照例1：阿法骨化醇软胶囊
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 43mg
十二烷基硫酸钠 7mg
薄荷醇 8mg
羧甲基纤维素钠 21mg
海藻酸钠 30mg
没食子酸 20mg
生育酚 23mg。
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法同实施例1。
对照例2：阿法骨化醇软胶囊
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊，所述软胶囊的内容物由重量如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 43mg
甘油 19mg
聚乙二醇4000 29mg
聚乙二醇6000 16mg
本实施例所述阿法骨化醇软胶囊的制备方法同实施例1。
实验例1：稳定性试验
1.1试验样品：样品1-5为本发明实施例1-5制备的阿法骨化醇软胶囊；对照品1-2为对照例1-2制备的阿法骨化醇软胶囊；对照品3为CN103110606中实施例1的阿法骨化醇胶囊。
1.2试验方法：室温下、相对湿度65%下放置24个月，分别于0、4、8、12和24个月时取样采用HPLC，利用内标法进行含量测定（测得量与标示量的百分比）。
1.3试验条件：紫外吸收检测器检测波长265nm；硅胶为填充剂，理论塔板数按阿法骨化醇峰计算应不低于2000；流动相：乙酸乙酯 石油醚（60~90℃) 三氯甲烷=42 44 14；柱温：室温。
1.4阿法骨化醇含量测定试验结果见表1。
表1阿法骨化醇含量测定试验结果（%）
根据表1可知，与对照品1-3相比，本发明实施例1-5所制备的阿法骨化醇软胶囊表现出及其优异的稳定性，其中实施例1制备的阿法骨化醇软胶囊最稳定。
实验例2：生物利用度试验
2.1试验样品：同实验例1。
2.2试验方法：分别对8只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别喂以样品1-5、对照品1-3的制剂，剂量均为15.0μg/只（以阿法骨化醇计）。每次给药的间隔时间为7天。给药3次后，在不同时间下采集血样，并进行阿法骨化醇最大血液浓度（Cmax）与生物利用度（AUC0→0-48）的计算。采集时间点为0、0.5、1、2、4、6、8、12、24、32、48h。
2.3试验结果
对8只比格犬给药后测定48h内所得的平均结果，见表2。
表2、生物利用度比较（15.0μg，给药3次）
根据表2可知，与对照品1-3相比，服用本发明实施例1-5制备得到的阿法骨化醇软胶囊的阿法骨化醇血液浓度均较大、生物利用度均优异；其中，服用实施例1制备得到的阿法骨化醇软胶囊的阿法骨化醇血液浓度最大、生物利用度最高。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 35～50份
甘油 15～20份
聚乙二醇4000 20～40份
聚乙二醇6000 10～20份
促进剂 10～20份
增稠剂 45～57份
抗氧剂 30～60份，
所述促进剂选自十二烷基硫酸钠、丙二醇、月桂醇硫酸钠、蓖麻油和薄荷醇中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 40～45份
甘油 17～20份
聚乙二醇4000 25～38份
聚乙二醇6000 13～18份
促进剂 13～17份
增稠剂 48～54份
抗氧剂 34～50份。
3.根据权利要求2所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的内容物由重量份如下的各组分制备而成：
阿法骨化醇 43份
甘油 19份
聚乙二醇4000 29份
聚乙二醇6000 16份
促进剂 15份
增稠剂 51份
抗氧剂 46份。
4.根据权利要求1所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述促进剂为重量比为7：6～10的十二烷基硫酸钠和薄荷醇。
5.根据权利要求4所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述促进剂为优选重量比为7：8的十二烷基硫酸钠和薄荷醇。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述增稠剂选自羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶、β-环状糊精和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述增稠剂为重量比7：5～11的羧甲基纤维素钠和海藻酸钠。
8.根据权利要求7所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述增稠剂为优选重量比为7：10的羧甲基纤维素钠和海藻酸钠。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基对甲酚、无水亚硫酸钠、没食子酸、山梨酸钠和生育酚中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述抗氧剂为重量比为1:1～1.5的没食子酸和生育酚。
11.根据权利要求10所述的阿法骨化醇软胶囊，其特征在于：所述抗氧剂为优选重量比为1:1.3的没食子酸和生育酚。
12.权利要求1至9中任一项所述的阿法骨化醇软胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下各步骤：
1）将阿法骨化醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000分别过100～140目筛，混合均匀，得粉料备用；
2）将甘油、促进剂、增稠剂、抗氧剂混合，在55～65℃搅拌、溶解得基质；
3）将步骤1）的粉料与步骤2）的基质混合，在75～85℃下混合、搅拌、溶解，搅拌0.5～1.5h得到均一的内容物；
4）将内容物放入储液槽，利用旋转压法、使用自动旋转轧囊机制备软胶囊，然后洗丸、干燥、包装即得所述阿法骨化醇软胶囊。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Address after: 266000 3601 Tuen Jie Road, Qingdao economic and Technological Development Zone, Shandong Patentee after: Zhengda Pharmaceutical (Qingdao) Co., Ltd. Address before: 266000 3601 Tuen Jie Road, Qingdao economic and Technological Development Zone, Shandong Patentee before: Qingdao Zhengda Haier Pharmaceutical Co., Ltd. |
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