JPH06504539A

JPH06504539A - 組成物

Info

Publication number: JPH06504539A
Application number: JP4502761A
Authority: JP
Inventors: ウィンターボーン，イアン　キース; リーク，ローズマリー　エリザベス
Original assignee: グラクソ、グループ、リミテッド
Priority date: 1991-01-24
Filing date: 1992-01-19
Publication date: 1994-05-26
Also published as: AU1164892A; GB9101592D0; WO1992012713A1; EP0496307A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】組成物本発明は活性成分として３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル− ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミドを含有する医薬組成物、特に鼻内投与用組成物に関する。

下記式（１）で表される３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル− ＩＨ−インドール−５−メタンとその生理学上許容される塩及び溶媒和物は英国特許明細書第２１６２５２２号で開示されている。式（＋）の化合物は選択的血管収縮活性を示し、片頭痛の治療に有用である。

経口組成物は抗片頭痛剤の投与に関して欠点を有する。

例えば、片頭痛に伴う症状の１つは悪心であり、悪心の存在は患者が経口組成物を摂取することを困難にすることがある。しかも、抗片頭痛薬は血流中に速やかに吸収されることが望ましい。このような急速吸収は鼻内又は非経口投与を用いて行えるが、但し一部の患者は特に薬物を自分で投与する場合に非経口投与を嫌う。したがって、鼻内投与は式（ｒ）の化合物の投与にとり好ましい経路である。

我々は乾燥粉末からなる式（１）の化合物の鼻内投与にとり特に有利な処方を今般見出した。

このため、本発明によれば乾燥粉末の形で活性成分として３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる鼻内投与用に適合化された形の医薬組成物が提供される。

満足すべき鼻内投与のためには、活性成分は鼻粘膜から容易に吸収されるが、但し刺激の様な、いかなる有害作用も伴わない形で供与されねばならない。満足すべき鼻内処方は０〜４０℃で変化する温度で長期貯蔵した後であっても正確な計測量で一貫して分配させる上で十分に化学的及び物理的に安定でなければならない。したがって、活性成分は処方に用いられる賦形剤と適合性でなければならず、例えば粉末処方のケーキングで正確な用量デリバリ−を失わせるように凝集してはならない。

我々は３−　［２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−１■−インドール−５−メタンスルホンアミド並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物が乾燥粉末の形で有利に投与されることを発見した。

好都合には、本発明による組成物は、３−　［２−（ジメチルアミノ）エチル） −Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物と、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のデンプン誘導体のような少くとも１種の適切な粉末キャリアとの粉末混合物を含んでなる。

好ましくは粉末キャリアは鼻腔内でゲルを形成し、最も好ましくは粉末キャリアはデンプン又は改質デンプン、例えば前ゼラチン化メイズデンプン、である。

好ましい面によれば、本発明は、鼻腔内でゲルを形成することができる粉末キャリア中の、３−　Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の粉末混合物を含んでなる、鼻内投与用に適合化された医薬組成物を提供する。

特に好ましい面によれば、本発明は粉末デンプン又は改質デンプンキャリア中の、３−　［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルーＩＨ−インドール− ５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の粉末混合物を含んでなる、鼻内投与用に適合化された医薬組成物を提供する。

このような処方は他の賦形剤、例えば安息香酸ナトリウムのような滑沢剤、香味剤及びサッカリンのような甘味剤を更に含有してもよい。

本発明による組成物において、式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物は通常小さな粒度を有する。ここで用いられる小さな粒度とは１０ミクロン以下、好ましくは２〜５ミクロン程度の粒度を意味する。このような粒度は当業界で公知の手段、例えば微粉化により得られる。本発明による組成物の１種以上の成分は微小球の形で供与してよい。微小球は当業界で公知の手段、例えばスプレー乾燥により製造される。組成物は例えば高剪断ミキサーで諸成分を一緒に完全に混合することにより製造される。

本発明のもう１つの面は、群発性頭痛、慢性発作片頭痛、血管障害に伴う頭痛、物質又はそれらの中止（例えば薬物中止）に伴う頭痛、緊張性頭痛のような頭痛、特に片頭痛に伴う症状がある又はそれにかかり易いヒトを含めた哺乳動物の治療方法を提供し、その方法は乾燥粉末の形で３−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を鼻内に投与することからなる。治療への言及が予防と確立された症状の軽減を含むことは明らかであろう。

活性成分の正確な治療用量が患者の年齢及び症状と治療される症状の性質に依存しており、担当医の最終的裁量に委ねられることは明らかであろう。

しかしながら、一般に頭痛に伴う症状の治療、例えば片頭痛の急性治療に関する有効量は活性成分０．５〜１００嘗ｇ１好ましくは１〜６０　ｍｇｓ最も好ましくは２〜４０ａｇ／単位用量の範囲であり、１回で又は複数回に分けて、例えば１〜４回／日で投与できる。

粉末組成物は慣用的手段により鼻腔に直接適用される。

処方は単−又は多用態形で供与される。後者のケースでは、用量計測手段が設けられる。これは適切な既定量の粉末を投与することで患者により行われる。

本発明による粉末組成物は例えばゼラチン等のカプセルもしくはカートリッジ又は粉末が吸入器により投与されるブリスターバックで単位剤形として供与されることが都合よい。鼻内投与用に好都合な単位用量処方は１〜１００厘ｇ、好ましくは２〜６０ｍｇ、最も好ましくは２〜４０１ｇの量で式（１）の化合物を含有する。

下記非制限例は本発明について更に説明する。

式（１）の化合物、硫酸塩（２：ｌ）　２．３３ｍｇ＊４６．６ｓｇ前ゼラチン化メイズデンプンＢＰ　２２．ｆｉ７ｍｇ　２３．４Ｂ本遊離塩基２ｍｇに相当 “遊離塩基４０ｍｇに相当式（１）の化合物、硫酸塩（２：１）及び前ゼラチン化メイズデンプンを適切な篩に通し、その後−緒にブレンドする。そのブレンドを自動機械で硬ゼラチンカプセル中に封入する。各カプセルは式（＋）の化合物２■ｇ又は４０ｍｇの相当量を含有する。

式Ｉの化合物、コ・＼り塩（１：１）　７．０ｍｇ＊１４．０ｍｇラクトースＢＰ　１８．０ｍｇ　３６．０−ｇ全重量　回　祖移＊遊離塩基５ｍｇに相当１遊離塩基１０ｍｇに相当式■の化合物、コノ＼り塩（１：　１）及びラクトースを一緒にブレンドし、３号サイズの硬ゼラチンカプセル殻中にハンド充填して、式Ｉの化合物５又は１０鰯ｇの相当量を含有するカプセルを得た。

式Ｉの化合物、コｌ＼り塩（１：ｌ）　７．０ｍｇ’　１４．０ｍｇ”デンプン１５００　１８．ＯＢ　３８．０ｍｇ全重１１　回　四本遊離塩基５＋ｇｇに相当＋遊離塩基１０１ｇに相当式Ｉの化合物、コハク塩（１：　１）及びデンプン１５００を一緒にブレンドし、３号サイズの硬ゼラチンカプセル殻中にハンド充填して、式ｌの化合物５又は１０ｍｇの相当量を含有するカプセルを得た。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　５　年　７　月　２６８１、　特許出願の表示ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０００９５２、発明の名称組成物３、特許出願人住　所　イギリス国ミドルセックス、グリーンフォード、バークレー、アベニュ、グラクツ、ハウス（番地なし）名　称　グラクツ、グループ、リミテッド４、代　理　人（郵便番号１００）東京都千代田区丸の内三丁目２番３号（１）　補正書の翻訳文　１　通請求の範囲１、　鼻腔内でゲルを形成することができる少くとも１種の薬学上許容される粉末キャリアと、活性成分として３−　（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ− メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物との乾燥粉末混合物を含んでなる、鼻内投与用医薬組成物。

２、　粉末キャリアがデンプン、改質デンプン又はデンプン誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。

３、　粉末キャリアがデンプンである、請求項２に記載の医薬組成物。

４゜　粉末キャリアが前ゼラチン化デンプンである、請求項２に記載の医薬組成物。

５、粉末キャリアがヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンである、請求項２に記載の医薬組成物。

６、　活性成分が１０ミクロン以下程度の粒度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

７、　粉末吸入カプセル又はカートリッジからなる投薬単位の形である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

８、　投薬単位が１〜１００ｍｇの３−　（２−（ジメチルアミノ）エチル）− Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミドを含有してなるものである、請求項７に記載の医薬組成物。

９、　乾燥粉末の形で活性成分として３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）− Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を鼻内に投与することからなる、頭痛、特に片頭痛がある又はそれにかかり易いヒトを含めた哺乳動物の治療方法。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】

１．乾燥粉末の形で活性成分として３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ −メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、鼻内投与用に適合化された形の医薬組成物。
２．活性成分と少くとも１種の薬学上許容される粉末キャリア又は賦形剤との粉末混合物を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
３．粉末キャリアが鼻腔内でゲルを形成することができるものである、請求項２に記載の医薬組成物。
４．粉末キャリアがデンプン又は改質デンプンである、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
５．活性成分が１０ミクロン以下程度の粒度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６．粉末吸入カプセル又はカートリッジからなる投薬単位の形である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７．投薬単位が１〜１００ｍｇの３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ− メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドを含有してなるものである、請求項６に記載の医薬組成物。
８．乾燥粉末の形で活性成分として３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ −メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を鼻内に投与することからなる、頭痛、特に片頭痛がある又はそれにかかり易いヒトを含めた哺乳動物の治療方法。