CN102300563A - 具有内核的口腔崩解片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了对光不稳定的药物的光稳定性经改善的口腔崩解片剂。所述口腔崩解片剂具有内核和覆盖所述内核的表面的外层，其中所述内核含有对光不稳定的药物，并且所述外层含有光吸收物质，例如红色No.2、红色No.3、黄色No.4、黄色No.5、蓝色No.1、红色No.3铝色淀、黄色No.4铝色淀、黄色No.5铝色淀、蓝色No.1铝色淀、蓝色No.2铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、胭脂红或叶绿素铜钠盐。

Description

具有内核的口腔崩解片剂
技术领域
本发明涉及口腔崩解片剂，其确保了对光不稳定的药物的改善的光稳定性。
背景技术
由于近来人口快速的老龄化，越来越多的老年人遭受了由于各种生理功能的降低或老年性痴呆所引起的摄食功能（咀嚼、吞咽等）的退化或失调。这些老年患者经常在片剂药物的口服给药时有困难。同时，快节奏的现代社会需要开发在食用时小巧的、轻便的和稳定的口腔崩解片剂，使得人们在任何时间和在任何地方都容易地摄食它们。进一步地，就近来在单个包装中设置多种药物的趋势而言，关键是确保药物在开口后的稳定性，以及口腔崩解片剂的光稳定性。
迄今为止，当制备对光不稳定的药物时，已经采用了各种方法来确保药物稳定性。例如，专利文献1公开了通过在其中分散有着色剂的软胶囊中封装硝苯地平来获得的硝苯地平软胶囊，从而防止对光不稳定的硝苯地平的光降解或变质。然而，专利文献1中公开的技术都是通过将着色剂加入到封装对光不稳定的药物的胶囊中来获得的，因而，难以将这些技术应用于口腔崩解片剂。
专利文献2公开了通过用含有氧化铁的膜包衣二氢吡啶衍生物获得的光稳定的片剂。然而，这种技术仅仅公开了通过将具有遮光性质的二氧化钛和氧化铁组合而获得的效果。二氧化钛具有光催化作用，可能促进某些药物的光降解。进一步地，这种涉及药物包衣的技术需要额外的制造步骤，这大大地增加了时间和劳力，从而增加成本。进一步地，当整个药物制剂被包衣时，在口腔中该药物的快速崩解能力和快速溶解受到损害，从而使该制剂不能表现出作为口腔崩解片剂的功能。
进一步地，作为确保未包衣片剂、颗粒、细颗粒药剂或粉剂药物的光稳定性的方法之一，专利文献3公开了具有改善的光稳定性的组合物，其是通过将选自黄色和红色着色剂的一种或多种物质加入对光不稳定的亲脂性药物而获得的。然而，用于改善光稳定性的这些方法仍然不足以确保期望的光稳定效果。
另一方面，在干法包衣技术的领域中，专利文献4公开了速溶的崩解制剂。然而，专利文献4没有公开光稳定性。进一步地，专利文献5进一步公开了用二氧化钛等包衣干法包衣的片剂，以确保光稳定性；然而，最终这种方法也通过用膜包衣来确保光稳定性，从而损害了作为口腔崩解片剂的功能。因而，迄今为止，没有成功的开发口腔崩解片剂，其中药物固有的不良光稳定性被充分地改善。
[专利文献1]日本未审查专利公开No. 1980-22645
[专利文献2]日本未审查专利公开No. 2003-104888
[专利文献3]日本未审查专利公开No. 2000-7583
[专利文献4]国际公开2003/028706小册子
[专利文献5]日本未审查专利公开No. 2007-91648。
发明内容
本发明的目的是提供确保了对光不稳定的药物的改善的光稳定性的口腔崩解片剂。
为了解决上述目标，本发明的发明人专注于干法包衣技术。更具体地，发明人设想将对光不稳定的药物仅加入到片剂的内核，并用外层覆盖所述核，从而改善对光不稳定的药物的光稳定性。然而，如后面描述的测试实施例所示的，发明人发现对光不稳定的药物的光降解并非总是仅通过将该对光不稳定的药物加入到内核能得以来抑制（例如，参见比较实施例3）。因而，发明人然后向干法包衣的片剂的外层添加了二氧化钛，其在薄膜包衣技术中被广泛地用于确保光稳定性；然而，发现对光不稳定的药物的分解不能被抑制（例如，参见比较实施例4）。
本发明的发明人进行了深入的研究，令人惊讶地发现，通过将对光不稳定的药物加入到内核，并将光吸收物质加入到外层，有可能理想地提高对光不稳定的药物的光稳定性，并几乎完全抑制分解。进一步地，还发现，不管外层中光吸收物质的浓度和该外层的厚度，通过将一定量或更多的光吸收物质加入到外层，即使没有组合用作遮光物质的二氧化钛等，该对光不稳定的药物的分解也几乎被完全地抑制。进一步地，本发明人还确认了所得的制剂确保了作为口腔崩解片剂的功能。从而，本发明人完成了本发明。
具体地，本发明涉及以下方面。
[1] 口腔崩解片剂，其包含内核和覆盖所述内核的表面的外层，其中所述内核含有对光不稳定的药物，并且所述外层含有光吸收物质。
[2]根据[1]的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品蓝No.1、食品蓝No.2、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品蓝No.2铝色淀、红氧化铁（red ferric oxide）、黄氧化铁(yellow ferric oxide)、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红中的至少一种。
[3] 根据[1]的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红中的至少一种。
[4] 根据[1]的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自食品红No.2、食品红No.3、食品黄No.4、食品黄No.5、食品蓝No.1、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品蓝No.2铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、胭脂红和叶绿素铜钠盐中的至少一种。
[5]根据[1]到[4]的任一项的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自红氧化铁、黄氧化铁和氧化铁黑中的至少一种。
[6] 根据[1]到[5]的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0.01到600 μg/mm2的量的所述光吸收物质。
[7]根据[1]到[5]的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0.1到150 μg/mm2的量的所述光吸收物质。
[8]根据[1]到[5]的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0.2到20 μg/mm2的量的所述光吸收物质。
[9]根据[1]到[5]的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有1.5到10 μg/mm2的量的所述光吸收物质。
[10] 用于制造口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包括含对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，所述方法包括以下步骤：将含有所述对光不稳定的药物的内核形成粉末成型而形成核；将所述核供给至预先提供有含光吸收物质的外层形成粉末的干法包衣压片机的冲模中；以及进一步供给外层形成粉末并模压全部粉末。
[11]用于制造口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包括含对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，使用具有上模冲和下模冲的模压装置，所述上模冲和下模冲以垂直于冲模的方向布置，上模冲和下模冲都具有双重结构，所述双重结构包含中心模冲和围绕所述中心模冲的外周的外部模冲，并且是可滑动的以及能进行压缩操作；所述方法包括：第一外层供给步骤，向所述下中心模冲上方的且被所述下外部模冲围绕的空间供给含有光吸收物质的外层形成粉末；内核供给步骤，向被所述下外部模冲所围绕的且在所述外层供给步骤中供给的所述外层形成粉末的上方的空间供给含有对光不稳定的药物的内核形成粉末；外层和内核成型步骤，模压在所述外层供给步骤和所述内核供给步骤中供给的所述外层形成粉末和所述内核形成粉末；第二外层供给步骤，向在所述外层和内核成型步骤中形成的所述冲模中的成型产品上及其周围空间中供给所述外层形成粉末；以及整体成型步骤，模压所述成型产品和所述外层形成粉末。
[12] 用于制造口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂包括含对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，使用具有上模冲和下模冲的模压装置，所述上模冲和下模冲以垂直于冲模的方向布置，上模冲和下模冲都具有双重结构，所述双重结构包含中心模冲和围绕所述中心模冲的外周的外部模冲，并且是可滑动的以及能进行压缩操作；所述方法包括：内核供给步骤，向所述下中心模冲上方的且被所述下外部模冲围绕的空间供给含有对光不稳定的药物的内核形成粉末；内核成型步骤，模压在所述内核供给步骤中供给的所述内核形成粉末；以及外层供给步骤，向在所述内核成型步骤中形成的所述冲模中的成型产品上及其周围空间中供给外层形成粉末，直到所述下中心模冲的顶端最终保持从所述下外部模冲的顶端突出的位置；以及整体成型步骤，使所述下外部模冲和所述下中心模冲的顶端彼此平齐，模压所述成型产品和所述外层形成粉末。
[13]用于改善口腔崩解片剂中含有的对光不稳定的药物的光稳定性的方法，所述方法包括形成所述口腔崩解片剂，所述口腔崩解片剂具有内核和覆盖所述内核的表面的外层；将所述药物加入到所述内核；以及将光吸收物质加入到所述外层。
[14]用于改善口腔崩解片剂中所含的对光不稳定的药物的光稳定性的方法，所述口腔崩解片剂包括含有所述药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，所述方法包括将光吸收物质加入到所述外层。
[15]用于稳定对光不稳定的药物的方法，所述方法包括用含有光吸收物质的外层将含有所述药物的片剂被覆（coating）。
本发明以非常简单的方式提供了确保对光不稳定的药物的改善的光稳定性的口腔崩解片剂。这使得包含不适于包衣的药物的易于给药的药物制剂（例如口腔崩解片剂）的质量得以维持。因而本发明可以提供光稳定的口腔崩解片剂，其使得具有吞咽困难的患者，例如老年患者，或工作繁忙的人在任何情形下更容易地摄食所述片剂。
具体实施方式
本发明的口腔崩解片剂包含内核和覆盖所述内核的表面的外层，其中所述内核含有对光不稳定的药物，所述外层含有光吸收物质，所述口腔崩解片剂在没有饮用水的情况下给药时在口腔中可快速溶解或崩解；它还可以用水来给药，如同给药通常的制剂一样。
本发明的口腔崩解片剂在口腔中的溶解或崩解时间一般在1分钟内，优选的在45秒内，更优选的在30秒内。进一步地，所述口腔崩解片剂的硬度以绝对硬度计，优选地不小于0.5 N/mm2，更优选的不小于1.0 N/mm2。所述“绝对硬度”是每个片剂每单位面积的绝对硬度，其是根据硬度/一半片剂的截面积得到的。例如，对于具有扁平的顶面和扁平的底面的片剂（扁平的片剂）来说，绝对硬度使用片剂硬度计测得的硬度和片剂横截面积（直径×厚度）经如下得到。
绝对硬度 [N/mm2] = 硬度[N] ÷（片剂直径 [mm] × 片剂厚度 [mm]）
在本发明中，“对光不稳定的药物”可以以以下方式定义。含有5 wt%药物的未包衣的片剂，其不含有光稳定物质例如光吸收物质或遮光物质（但是，不包括干法包衣的片剂，例如本发明的那些），根据“STABILITY TESTING： PHOTOSTABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS（稳定性测试：新的药物和产品的光稳定性测试）”（ICH指导委员会1996年11月6日的ICH工艺的步骤4推荐采用的）暴露于具有1200000 lux·hr的总照度和200 W·hr/m2的总近紫外线辐射能量的光线。然后，当观察到分解产物和其含量降低1.0%或更高时，或当观察到未包衣的片剂表面外观的任何变化时，例如，3或更高的ΔE的值（ΔE是利用光谱色差计根据L*a * b *颜色系统测量的色差值），确定为“对光不稳定的药物”。
对光不稳定的药物的实例包括，但不限于，具有二氢吡啶结构的药物，例如硝苯地平、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、马尼地平、巴尼地平、依福地平或尼伐地平；新喹诺酮药物，例如诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星或司帕沙星；以及维生素制剂，例如维生素A、B2、B6、B12、D或K。
在本发明中，“光吸收物质”是指具有通过吸收药物的光降解所涉及的波长来展现除白色之外的颜色的功能的物质。更具体地，“光吸收物质”可以是可用作药物添加剂的除白色颜料之外的任何着色剂或颜料。其实例包括食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4和食品黄No.5、食品绿No.3、食品蓝No.1、食品蓝No.2、食品红No. 3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品蓝No.2铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红。这些可以单独地或两种或更多种组合地使用。其中，优选食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品红No. 3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红。这些可以单独地或两种或更多种组合地使用。进一步地，黄氧化铁、氧化铁黑和红氧化铁是更优选的。这些可以单独地或两种或更多种组合地使用。此外，进一步优选黄氧化铁和红氧化铁各自或两种组合。除了这些光吸收物质之外，在不损害本发明的效果的程度下，可以添加遮光物质。在本发明中，“遮光物质”是指当所述物质被压成0.5 mm厚度片剂时照射的光线不透过，并且人眼看上去基本上呈现白色的物质。其实例包括二氧化钛、滑石和高岭土。
所述光吸收物质的粒径没有特别的限制，只要其可以均匀地分散并加入到作为药物产品的固体口腔组合物中即可。例如，设置粒径，使得当使用激光衍射/散射粒径分布分析仪测量时，平均体积直径是0.01到1.0 μm，优选0.01到0.5 μm，更优选0.1到0.5 μm。
如所描述的，本发明的口腔崩解片剂含有包含对光不稳定的药物的内核和包含上述光吸收物质的外层。在外层中所述光吸收物质的适当含量根据所要含有的光吸收物质的种类、所述内核的表面积和所述外层的厚度而异。然而，例如，当片剂的内核的直径是约6 mm，所述片剂的所述内核的厚度是约1 mm，所述片剂的外层的直径是约8 mm以及所述外层的厚度是约1 mm时，所述含量优选0.001到40 mg，更优选0.005到15 mg，更优选0.01到10 mg，更优选0.02到4 mg，更优选0.02到2 mg，更优选0.03到1 mg，特别优选0.1到0.7 mg。
更具体地，以每单位内核的表面积计，在外层中光吸收物质的优选含量是0.01到600 μg/mm2，更优选0.06到200μg/mm2，更优选0.1到150μg/mm2，更优选0.2到60μg/mm2，更优选0.2到20μg/mm2，更优选0.5到15μg/mm2，并特别优选1.5到10μg/mm2。以每单位内核的表面积计，在外层中光吸收物质的含量是通过在外层中光吸收物质的总含量除以内核的表面积来计算的。
本发明的口腔崩解片剂的内核中的对光不稳定的药物的含量没有特别的限制。在内核中药物的含量可以是0.001到100wt%。
本发明的口腔崩解片剂的内核的重量是10 mg到400 mg，更优选20 mg到300 mg，并进一步优选50 mg到150 mg。口腔崩解片剂的外层的重量是50 mg到800 mg，更优选70 mg到600 mg，并进一步优选的100 mg到300 mg。例如，内核与外层的重量比（内核/外层）一般是0.05到2，优选0.2到1，并更优选0.3到0.5。外层的厚度一般是0.3 mm到2 mm，更优选0.5 mm到1.5 mm。
除了在内核中含有的对光不稳定的药物和在外层中含有的光吸收物质之外，内核和外层可以各自含有用于口腔崩解片剂的其他典型的已知成分，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂、芳香剂、味道矫正剂和/或气味矫正剂以及润滑剂。内核和外层的所述成分可以相同或不同。内核可以具有较小的强度。
在本发明中，赋形剂的实例包括山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖、木糖醇、海藻糖、葡萄糖、精制糖、乳糖水合物、硫酸钙、碳酸钙、还原巴拉金糖（reducing palatinose）、赤藓醇、无水磷酸氢钙和结晶纤维素。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代的羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和交聚维酮（crospovidon）。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。“淀粉”包括可用于药物产品的衍生自天然淀粉的各种类型的淀粉。其实例包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、可溶性淀粉、部分预糊化淀粉、预糊化淀粉和羟丙基化淀粉。
粘合剂的实例包括淀粉（包括部分预糊化淀粉）、琼脂、糊精、支链淀粉、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素钠、阿拉伯树胶、阿拉伯树胶粉、聚乙烯醇和烷基羟乙基纤维素。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。
甜味剂的实例包括天冬甜素、阿糖精K（acesulfam K）、糖精、糖精钠、甜菊、三氯半乳蔗糖、奇甜蛋白和纽甜素(neotame)。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。
芳香剂的实例包括薄荷、绿薄荷、薄荷醇、柠檬、橙、葡萄柚、菠萝、果品和酸乳。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。
味道矫正剂和/或气味矫正剂的实例包括各种氨基酸和它们的盐，例如天冬氨酸钠、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺或谷氨酸；有机酸，例如己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸或苹果酸；甜根（sweetroot）；柠檬酸三乙酯；牛磺酸；和鞣酸。它们可以以合适的比例组合两种或更多种来使用。
润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、滑石、硬化油和聚乙二醇。
除了上述成分之外，本发明的固体口腔组合物可以含有一般在药物制剂领域中使用的无毒的和无活性的添加剂。其实例包括基本上不损害本发明的效果的用于药物产品的通常添加剂，例如着色剂、流化剂、表面活性剂、吸附剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、抗静电剂和pH调节剂。
本发明的干法包衣的片剂可以使用已知的方法来制造。例如，它可以通过使用压片机预先成型（例如，以1到5 kN）含有对光不稳定的药物的内核形成粉末来形成核心，通过将该得到的核供给至已经供给了外层形成粉末的干法包衣压片机的冲模中，然后通过供给外层形成粉末，最后通过在冲模中模压全部内容物（例如，以5到15 kN）来制造。
进一步地，例如，本发明的干法包衣的片剂可以根据专利文献6中公开的方法来制造，例如，一种用于制造口腔崩解片剂的方法，所述口腔崩解片剂具有含有对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，使用具有上模冲和下模冲的模压装置，所述上模冲和下模冲以垂直于冲模的方向布置，上模冲和下模冲都具有双重结构，所述双重结构包含中心模冲和围绕所述中心模冲的外周的外部模冲，并且是可滑动的以及能进行压缩操作；所述方法包括：第一外层供给步骤，向所述下中心模冲上方的且被所述下外部模冲围绕的空间供给含有光吸收物质的外层形成粉末；内核供给步骤，向被所述下外部模冲所围绕的且在所述外层供给步骤中供给的所述外层形成粉末的上方的空间供给含有对光不稳定的药物的内核形成粉末；外层和内核成型步骤，模压在所述外层供给步骤和所述内核供给步骤中供给的所述外层形成粉末和所述内核形成粉末；第二外层供给步骤，向在所述外层和内核成型步骤中形成的所述冲模中的成型产品上及其周围空间中供给所述外层形成粉末；以及整体成型步骤，模压所述成型产品和所述外层形成粉末。
所述片剂还可以通过一种用于制造口腔崩解片剂的方法来制造，所述口腔崩解片剂包括含对光不稳定的药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，使用具有上模冲和下模冲的模压装置，所述上模冲和下模冲以垂直于冲模的方向布置，上模冲和下模冲都具有双重结构，所述双重结构包含中心模冲和围绕所述中心模冲的外周的外部模冲，并且是可滑动的并能进行压缩操作；所述方法包括：内核供给步骤，向所述下中心模冲上方的且被所述下外部模冲围绕的空间供给含有对光不稳定的药物的内核形成粉末；内核成型步骤，模压在所述内核供给步骤中供给的所述内核形成粉末；以及外层供给步骤，向在所述内核成型步骤中形成的所述冲模中的成型产品上及其周围空间中供给外层形成粉末，直到所述下中心模冲的顶端最终保持从所述下外部模冲的顶端突出的位置；以及整体成型步骤，使所述下外部模冲和所述下中心模冲的顶端彼此平齐，模压所述成型产品和所述外层形成粉末。
[专利文献6]国际公开2005/046978小册子
还可以预先将内核或外层的组分造粒，然后混合所述组分。造粒方法的实例包括挤出造粒、粉碎造粒、干压造粒、流化床造粒、滚筒造粒、翻转流化床造粒以及高速搅拌造粒。用于内核或外层的压片方法的实例包括湿法压片和直接压片。
实施例
以下，参考实施例和比较实施例更具体地解释本发明。但是，本发明不限于这些实施例。在以下的说明中，除非另作说明，“%”是指“wt%”。
[实验1]
片剂配方（mg）
Figure 463818DEST_PATH_IMAGE001
D-甘露糖醇（Roquette）
玉米淀粉（XX16）W（Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd）
硝苯地平（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.）
硬脂酸镁（Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.）
二氧化钛（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.）
黄氧化铁（Kishi Kasei Co., Ltd.）
在实施例1到3及比较实施例3和4中，依照表1的配方，干法包衣的片剂的内核和外层的各组分在各研钵中充分混合。
内核的制备
使用简易成型机（TB-20H 20-kN压片机，NPa SYSTEM CO., LTD.）以2 kN的压力将单个片剂配方用量的内核形成粉末压缩，由此获得直径6 mm的片剂。所述内核的厚度是约1 mm。
外层的制备
首先，形成外层的底部。使用压片机以2 kN的压力将50 mg的外层形成粉末压缩，由此获得直径8 mm和厚度1 mm的片剂。然后，上述制备的内核放置在制成的所述外层的底部的中心上，然后添加85 mg的外层形成粉末以形成所述外层的侧面和上部。使用压片机以10 kN的压力将冲模中的全部内容物压缩。由此，获得具有扁平的上下表面、直径8 mm、厚度3 mm的干法包衣的片剂。
在比较实施例1和2中，依照表1的配方，混合各组分，并使用压片机以10 kN的压力将185 mg的各得到的粉末压缩，由此获得直径8 mm的片剂。
测试实施例1
对实施例1到3及比较实施例1到4中获得的片剂进行光稳定性测试。
在对片剂的光照射中使用的条件显示如下。利用光稳定性测试仪（Nagano Science CO. LTD., Model： LT-120D3CJ）在3500 lux下以颜色比较和测试用D65日光-彩色灯（20-W，FLR20S-D-EDL-D65/M）对片剂照射用于，八天。
在光照射之后，通过液相色谱法（HPLC）进行片剂中的硝苯地平的分解产物（氧化物）的定量分析。
通过目视检查观察颜色的变化来检查在光照射之后片剂的外观的变化。表2显示了结果。
评价标准
（1）产生的氧化物的量
样品制备方法
为了制备样品溶液，在光照射之前的每个片剂（片剂在制造后在5℃下保藏在暗处）以及光照射后的每个片剂分别置于100 mL褐色容量瓶中。并且，作为标准溶液，将10 mg的活性药物成分（API）（硝苯地平）置于100 ml褐色容量瓶中。将20 mL水添加到每个溶液中，进行10分钟的超声处理。
将加热到40℃的在水中的50% v/v乙腈60 mL添加到每个得到的溶液中，振荡30分钟。进一步地，将在水中的50%v/v乙腈的另外的混合溶液添加到量筒中的每个溶液中直到总体积为100 mL，再次进行10分钟超声处理。将每个溶液置于2 mL Eppendorf试管中，在15000 rpm下进行离心10分钟。上清液用作HPLC用测量样品。
HPLC分析条件
柱： Supercosil LC-18-DB（150 × 4.6 mm, 3 μm）
柱温度： 25℃
波长： 270 nm
移动相： 20% 乙腈/30% 甲醇/50% 0.01 M TEAA Buffer*1）（pH值 = 5.0）
流速： 0.75 mL/min
注射速率： 50 μm
注射器洗涤溶液 ： 水/乙腈混合溶液（1：1）
*1）TEAA缓冲液（三乙胺-乙酸盐缓冲液）： 通过将乙酸添加到水中的0.01 M三乙胺中并调节pH到5.0获得。
（2）口腔崩解时间
使用光照射之前的获得的口腔崩解片剂，以三位健康男性测试受试者，通过找到从片剂置于口腔中时到片剂在口腔中崩解时的持续时间（秒）的平均值来测定口腔崩解时间。
（3）绝对硬度
使用TH-203MP片剂硬度计（Fuji-Sangyo Co. Ltd.），测定在光照射之前获得的每个口腔崩解片剂的硬度。根据以下公式得到每个片剂的绝对硬度。
绝对硬度  [N/mm2] = 硬度 [N] ÷（片剂直径 [mm] × 片剂厚度[mm]）
用片剂包装机以将多个药物安置在单个包装中的加工需要1 N/mm2或更高的绝对硬度。
[表2]
Figure 443275DEST_PATH_IMAGE002
氧化物增加率根据以下来计算：（光照射之后片剂中氧化物的面积百分比）-（光照射前片剂中氧化物的面积百分比的）。
如表2中显示的，没有进行光稳定处理的比较实施例1的一般片剂具有显著的外观变化，并且氧化物增加率非常高。相比之下，比较实施例3的片剂中氧化物增加率相对降低，其中硝苯地平仅添加到干法包衣的片剂的内核，但是增加率仍然高。在比较实施例4的片剂中，其中干法包衣的片剂的外层含有15%的二氧化钛，氧化物增加率不是完全令人满意的，尽管其显著降低。加入15%二氧化钛也具有引起崩解延迟和片剂强度降低的倾向。另一方面，在实施例1到3的制剂中，其中干法包衣的片剂的外层含有黄氧化铁，氧化物增加率几乎完全降低，更不用说外观上的变化。进一步地，由于在含有3.0%黄氧化铁的比较实施例2的一般片剂中氧化物增加率没有降低，通过目视检查其也具有外观的显著变化，这揭示了向干法包衣的片剂的外层加入黄氧化铁是重要的。此外，令人惊讶的是，通过在干法包衣的片剂的外层加入仅0.1%的黄氧化铁（实施例1），氧化物增加率几乎完全降低。这种干法包衣的片剂具有快速的口腔崩解时间，即，20秒，以及高绝对硬度，即，1 N/mm2或更高。因而，这种干法包衣的片剂适合于片剂包装机以将多个药物安置在单个包装中，并且认为其是非常高质量的口腔崩解片剂。
[实验2]
片剂配方（mg）
Figure 223012DEST_PATH_IMAGE003
食品红No.2（Taketombo Co.）
食品黄No.4（Taketombo Co.）
食品蓝No.1（Taketombo Co.）
红氧化铁（Taketombo Co.）
氧化铁黑（Taketombo Co.）
滑石（Hayashi-Kasei Co., Ltd.）
高岭土（Takehara Kagaku Kogyo Co., Ltd.）
按照与实验1相同的方式根据表3的配方生产干法包衣的片剂。按照与测试实施例1相同的方式观察光照射后得到的干法包衣的片剂的氧化物增加率，以及光照射后片剂外观的变化。表4显示了结果。
[表4]
样品 光照射后氧化物含量的增加（%） 外观的变化
实施例4 0.0 未观察到
实施例5 0.1 未观察到
实施例6 1.0 观察到轻微的改变
实施例7 0.2 未观察到
实施例8 0.1 未观察到
实施例9 0.7 未观察到
实施例10 0.1 未观察到
比较实施例5 9.4 未观察到
比较实施例6 3.5 未观察到
氧化物增加率根据以下来计算：（光照射后片剂中氧化物的面积百分比）-（光照射前片剂中氧化物的面积百分比）。
表4显示了当在干法包衣的片剂的外层加入仅0.1%的食品红No.2、食品黄No.4、食品蓝No.1、红氧化铁或氧化铁黑时，氧化物增加率几乎完全降低。特别地，通过在干法包衣的片剂的外层加入仅0.01%的红氧化铁（实施例9），氧化物增加率几乎完全降低。进一步地，无论内核中硝苯地平的量，通过在干法包衣的片剂的外层加入仅0.1%的黄氧化铁（实施例10），硝苯地平的氧化物增加率几乎完全降低。另一方面，当以10%的量将滑石和高岭土加入干法包衣的片剂的外层时，具有遮光性质的滑石和高岭土不起到减少氧化物量的增加的作用。
[实验3]
片剂配方（mg）
Figure 680538DEST_PATH_IMAGE004
根据表5的配方，按照与实验1相同的方式生产干法包衣的片剂。使用与测试实施例1相同的方法观察光照射后获得的干法包衣的片剂的氧化物增加率，以及光照射后片剂外观的变化。表6显示了结果。
每个干法包衣的片剂的外层的厚度通过调整外层形成粉末的量来调整。
[表6 ]
样品 光照射后氧化物含量的增加（%） 外观的变化
实施例11 1.1 未观察到
实施例12 0.3 未观察到
实施例13 0.9 未观察到
实施例14 0.4 未观察到
实施例15 0.1 未观察到
实施例16 0.1 未观察到
实施例17 0.2 未观察到
实施例18 0.0 未观察到
氧化物增加率根据以下来计算：（光照射后片剂中氧化物的面积百分比）-（光照射前片剂中氧化物的面积百分比）。
表6显示，不但外层的厚度和外层中黄氧化铁的浓度，而且以每内核表面积计的外层中光吸收物质的量影响硝苯地平的光稳定性。
[实验4]
片剂配方（mg）
Figure 494911DEST_PATH_IMAGE005
根据表7的配方，除了使成型干法包衣的片剂的最终压力是6 kN之外，按照与实验1相同的方式生产干法包衣的片剂。
测试实施例2
对于比较实施例7、8和实施例19到22中获得的片剂进行光稳定性测试。
在对片剂的光照射中使用的条件显示如下。使用光源（氙灯）和光稳定性试验仪（型号： LTX-01, Nagano Science Co., Ltd.）在20000 lux下对片剂照射60小时。
在光照射之后，通过液相色谱法（HPLC）进行每个片剂中药物（维生素K2（Menaquinone-4）或甲钴胺）的分解产物（相关的物质）的定量分析。
通过目视检查观察颜色的变化来检查在光照射之后片剂的外观的变化。表8显示了结果。
产生的相关物质的量如下测定。
维生素K2
制备样品的方法
标准溶液的制备
1. 精确称量约5 mg的维生素K2，并分散在10 ml的水中。
2. 将乙醇（99.5）添加到分散液中，直到总体积正好为50 mL，由此制备标准溶液（0.1 mg/mL）。
样品溶液的制备
1. 将每个片剂在研钵中粉碎并在10 mL容量瓶中称重维生素K2含量1.0 mg。
2. 添加2 mL的水，进行超声处理5分钟。
3. 在进一步添加乙醇（99.5）之后，再进行超声处理5分钟。
4. 添加乙醇（99.5）直到总体积正好为10 mL（0.1 mg/mL）。
5. 在3000rpm下进行离心10分钟。
HPLC分析条件
检测器：紫外吸收比色计
柱： L-column ODS（150 × 4.6 mm, 5 μm）
柱温度： 40℃
测定波长： 270 nm
流速： 1.0 mL/min
注射体积： 50 μL
样品冷却器 ： 25℃
保留时间：约7分钟
注射器洗涤溶液：乙醇（99.5）
移动相：甲醇
甲钴胺
制备样品的方法
标准溶液的制备
1. 精确称量约20 mg的甲钴胺。添加样品溶解溶剂（水）直到总体积精确为100 mL。
2. 精确量取5 mL得到的混合物至20 mL容量瓶中，添加样品溶解溶剂（水）到定容，由此制备标准溶液（50 μg/mL）。
样品溶液的制备
1. 每个片剂用研钵粉碎并称重至甲钴胺含量为0.25 mg。
2. 添加5mL的样品溶解溶剂，进行超声处理。
3. 处理的液体用过滤器（ADVANTEC DISMIC-25HP, PTFE 0.45 μm）过滤。丢弃4 mL的初始滤液，余量用作样品溶液（50 μg/mL）。
HPLC分析条件
检测器：紫外吸收比色计
柱： Inertsil ODS-3（150 × 4.6 mm, 3 μm）
柱温度 ： 40℃
测定波长： 220 nm
流速： 1.0 mL/min
注射体积 ： 100 μL
样品冷却器 ： 20℃
保留时间：约15分钟
注射器洗涤溶液：水
移动相：
A： 通过在0.02 mol/L磷酸/磷酸二氢钾缓冲液（pH值=2.6）和乙腈（21：4）的混合溶液中以2 mg/mL溶解1-庚烷磺酸钠而获得的溶液
B： 乙腈
[表 8]
梯度条件：高压梯度方法
Figure 317373DEST_PATH_IMAGE006
[表 9]
样品 光照射后相关物质含量的增加（%） 外观的变化
比较实施例7 10.9 观察到显著变化
比较实施例8 14.8 观察到
实施例19 0.1 未观察到
实施例20 1.4 未观察到
实施例21 0.0 未观察到
实施例22 0.1 未观察到
相关物质增加率根据以下来计算：（光照射后片剂中相关物质的面积百分比）-（光照射前片剂中相关物质的面积百分比）。
表9显示，通过在干法包衣的片剂的外层加入光吸收物质，例如黄氧化铁、红氧化铁或氧化铁黑，不仅在硝苯地平中，而且在其他对光不稳定的药物中，相关物质的增加几乎可以得到完全地抑制。
如上所述，本发明通过仅在具有内核的口腔崩解片剂的外层加入少量的光吸收物质，可以提供确保了对光不稳定的药物的改善的光稳定性的口腔崩解片剂。
在本发明的说明书中公开的文件通过引用来合并在此。
产业实用性
本发明可以提供确保了对光不稳定的药物的改善的光稳定性的口腔崩解片剂。因而，本发明改善了含有对光不稳定的药物的口腔崩解制剂的质量，并且得到的制剂可以以更简单且更容易携带的方式包装。这使得老年人或工作繁忙的人士更容易地携带片剂并且更容易地在没有水的情况下在任何地方服用对光不稳定的药物的口腔崩解制剂。

Claims (11)

1.口腔崩解片剂，其包含内核和覆盖所述内核的表面的外层，其中所述内核含有对光不稳定的药物，并且所述外层含有光吸收物质。
2.根据权利要求1的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品蓝No.1、食品蓝No.2、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、食品蓝No.1铝色淀、食品蓝No.2铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红中的至少一种。
3.根据权利要求1的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自食品红No.2、食品红No.3、食品红No.102、食品红No.104、食品红No.105、食品红No.106、食品黄No.4、食品黄No.5、食品绿No.3、食品红No.3铝色淀、食品黄No.4铝色淀、食品黄No.5铝色淀、红氧化铁、黄氧化铁、氧化铁黑、氧化铁黄、胭脂红、叶绿素铜钠盐、叶绿素铜和氧化铁红中的至少一种。
4.根据权利要求1~3的任一项的口腔崩解片剂，其中所述光吸收物质是选自红氧化铁、黄氧化铁和氧化铁黑中的至少一种。
5.根据权利要求1~4的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0.01到600μg/mm2的量的所述光吸收物质。
6.根据权利要求1～4的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0.1到150μg/mm2的量的所述光吸收物质。
7.根据权利要求1～4的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有0.2到20μg/mm2的量的所述光吸收物质。
8.根据权利要求1～4的任一项的口腔崩解片剂，其中以每单位所述内核的表面积计，所述外层含有1.5到10μg/mm2的量的所述光吸收物质。
9.用于改善口腔崩解片剂中所含的对光不稳定的药物的光稳定性的方法，
所述方法包括：
形成所述口腔崩解片剂，使得所述口腔崩解片剂包含内核和覆盖所述内核的表面的外层；
将所述药物加入到所述内核；和
将光吸收物质加入到所述外层。
10.用于改善口腔崩解片剂中所含的对光不稳定的药物的光稳定性的方法，所述口腔崩解片剂包括含有所述药物的内核和覆盖所述内核的表面的外层，所述方法包括将光吸收物质加入到所述外层。
11.用于稳定对光不稳定的药物的方法，所述方法包括用含有光吸收物质的外层将含有所述药物的片剂被覆。
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