CN105377303A - 口腔崩解片 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种口腔崩解片，其含有(a)有效成分；(b)淀粉，直链淀粉的含量为20质量％以上30质量％以下且α化度小于10％；及(c)无机赋形剂，选自由硅酸镁、硅酸钙、及合成水滑石组成的组中的一种以上。口腔崩解片是单层片、或具有内核及外层部的有核片。作为单层片的口腔崩解片中的结晶纤维素、或作为有核片的口腔崩解片的外层部中的结晶纤维素的含量为0质量％以上5质量％以下。

Description

口腔崩解片
技术领域
本发明涉及口腔崩解片。
背景技术
目前使用的剂型中，服用性及操作性特别优异的是片剂。但是，对于老年人、幼儿等吞咽功能存在问题的患者而言，片剂未必是优异的剂型。因此，作为解决该问题的剂型，发明了口腔崩解片，其有助于提高这些患者的服药依从性。
通常而言，对于口腔崩解片来说，为了实现作为其特性的口腔内的快速崩解，有时将片剂自身的结构设计为密度非常低的结构，从而能够将唾液快速地导入片剂内部。但是，该情况下的制剂非常脆，在运输时或服用时的操作等中，有时发生片剂的裂片、破损，成为问题。
另一方面，近年来，作为弥补了上述片剂较脆的缺陷的口腔崩解片，专利文献1中公开了在用具有特殊装置的压片机将湿润粉体压片后，利用干燥装置使湿润的片剂干燥而得到的速崩制剂。
作为不使用上述那样的特殊制造设备的口腔崩解片的例子，专利文献2中公开了含有活性成分、结晶纤维素及无机赋形剂，以规定的比例含有结晶纤维素和无机赋形剂的口腔速崩片。专利文献3～7中公开了用淀粉等水不溶性亲水性赋形剂对糖醇等进行造粒，并进行压缩成型而得的口腔崩解片。专利文献8中公开了含有有效成分和造粒粒子的口腔崩解片，所述造粒粒子是在两种以上的糖类的复合粒子中均匀地分散无机物及崩解剂而成的。专利文献9～10中公开了含有(1)有效成分、(2)无机赋形剂、(3)结晶纤维素、及(4)天然淀粉类的口腔崩解片。专利文献11中公开了含有(1)糖醇等、(2)淀粉等、及(3)润滑剂的口腔崩解片。专利文献12中公开了含有(1)有效成分、(2)硅酸钙15重量％以下、(3)崩解剂、及(4)糖醇或结晶纤维素等稀释剂的口腔崩解片。专利文献13中公开了含有糖醇等水溶性赋形剂及硅酸钙的直接压缩性复合材料。专利文献14中公开了含有(1)有效成分、(2)结晶纤维素等非水溶性部分、(3)表面活性剂、及(4)崩解剂的口腔崩解片。专利文献15中公开了含有(1)有效成分、(2)交联聚维酮等超级崩解剂、(3)包含硅酸钙的分散剂、及(4)糖醇等分散剂的口腔崩解片。
对于这些不使用特殊的制造设备的口腔崩解片而言，为了得到具有理想的片剂物性的口腔崩解片，大多使用结晶纤维素(水不溶性纤维素)或糖醇。并且，为了维持口腔崩解性及片剂强度，存在增加崩解剂及成型剂等赋形剂含量的趋势。
专利文献1:日本专利第4162405号公报
专利文献2:日本专利第3996626号公报
专利文献3:日本特开2010－155865号公报
专利文献4:日本专利第4446177号公报
专利文献5:日本专利第5062871号公报
专利文献6:日本专利第4551627号公报
专利文献7:日本专利第5062872号公报
专利文献8:日本特表2011－513194号公报
专利文献9:国际公开第2010/134574号
专利文献10:国际公开第2009/066773号
专利文献11:日本专利第4802436号公报
专利文献12:日本特表2010－540588号公报
专利文献13:日本特表2009－532343号公报
专利文献14:日本特表2011－506279号公报
专利文献15:日本特表2005－507397号公报
发明内容
如上所述，对于现有的口腔崩解片而言，为了兼具崩解性及片剂强度，多通过增加有效成分以外的赋形剂的含量来实现该目的。但是，如果增加有效成分的含量，则存在片剂强度及崩解性的均衡性降低的趋势。实际上，对于已经在日本市场上流通的口腔崩解片(267个品种)而言，片剂中的有效成分的平均含量低，约为7.2质量％。因此，从一个侧面而言，本发明的课题在于提供一种不易受到有效成分等的物理性质及含量影响、兼具口腔内的快速崩解性和高的片剂强度的口腔崩解片。
鉴于上述问题，本发明人进行了深入研究，结果发现，现有的口腔崩解片中主要使用的结晶纤维素易于受到有效成分的物理性质及含量的影响，难以得到期待的崩解性及片剂强度，反而会对作为口腔崩解片的片剂物性造成不良影响。因此，本发明人想到了实质上不含结晶纤维素的口腔崩解片，作为确保口腔内的快速崩解性的赋形剂，着眼于淀粉。已知的是，通常未经制剂加工的淀粉的压缩成型性不怎么良好，因此如果淀粉的含量变多，则存在片剂磨损及顶裂(capping)增加的趋势(药事日报社，修订医药品添加物手册，p603－p610，2007年(薬事日報社、改訂医薬品添加物ハンドブック、p603－p610、2007年))。但是，本发明人发现，通过组合特定的淀粉和特定的无机赋形剂，可以解决使用未经制剂加工的淀粉的情况下的问题，即使是以高含量含有有效成分的口腔崩解片，也兼具口腔内的快速崩解性和高的片剂强度，从而完成了本发明。本发明人进一步发现，对于现有的口腔崩解片中经常使用的糖醇而言，也与上述结晶纤维素同样地，会对作为口腔崩解片的片剂物性造成不良影响。
即，本发明的主要构成如下所示。
＜1＞一种口腔崩解片，其含有(a)有效成分；(b)淀粉，直链淀粉的含量为20质量％以上30质量％且α化度小于10％；及(c)无机赋形剂，选自由硅酸镁、硅酸钙、及合成水滑石组成的组中的一种以上；
该口腔崩解片是上述(a)有效成分、上述(b)淀粉及上述(c)无机赋形剂分散并混合于该口腔崩解片整体中的单层片，该口腔崩解片中的结晶纤维素的含量为该口腔崩解片整体的0质量％以上5质量％以下。
＜2＞如＜1＞所述的口腔崩解片，其中，该口腔崩解片中的糖醇的含量为该口腔崩解片整体的0质量％以上15质量％以下。
＜3＞一种口腔崩解片，其含有(a)有效成分、(b)淀粉(其中，直链淀粉的含量为20质量％以上30质量％，且α化度小于10％)、及(c)选自由硅酸镁、硅酸钙、及合成水滑石组成的组中的一种以上的无机赋形剂，
该口腔崩解片是具有内核和外层部的有核片，所述内核含有上述(a)有效成分，所述外层部被覆该内核，所述外层部含有上述(b)淀粉及上述(c)无机赋形剂，上述外层部中的结晶纤维素的含量为上述外层部整体的0质量％以上5质量％以下。
＜4＞如＜3＞所述的口腔崩解片，其中，上述外层部中的糖醇的含量为上述外层部整体的0质量％以上15质量％以下。
＜5＞如＜1＞～＜4＞中任一项所述的口腔崩解片，其中，上述(a)有效成分、上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂的含量的总量为该口腔崩解片(以下，本说明书中有时称为“制剂”。)整体的80质量％以上。
＜6＞如＜1＞～＜5＞中任一项所述的口腔崩解片，其中，上述(a)有效成分的含量为制剂整体的0.1质量％以上60质量％以下，上述(b)淀粉的含量为制剂整体的20质量％以上96质量％以下(或20质量％以上95质量％以下)，上述(c)无机赋形剂的含量为制剂整体的3质量％以上60质量％以下(或4质量％以上45质量％以下)。
＜7＞如＜6＞所述的口腔崩解片，其中，上述(a)有效成分的含量为制剂整体的2.5质量％以上55质量％以下(或20质量％以上55质量％以下)。
＜8＞如＜6＞所述的口腔崩解片，其中，上述(b)淀粉的含量为制剂整体的25质量％以上85质量％以下(或25质量％以上70质量％以下)。
＜9＞如＜6＞所述的口腔崩解片，其中，上述(c)无机赋形剂的含量为制剂整体的4质量％以上45质量％以下(或8质量％以上30质量％以下)。
＜10＞如＜1＞～＜9＞中任一项所述的口腔崩解片，其中，上述(b)淀粉包含选自由玉米淀粉、马铃薯淀粉、及小麦淀粉组成的组中的至少一种、或为选自上述组中的至少一种。
＜11＞如＜1＞～＜10＞中任一项所述的口腔崩解片，其进一步包含(d)交联聚维酮。
＜12＞如＜11＞所述的口腔崩解片，其中，上述(d)交联聚维酮的含量为制剂整体的0.1质量％以上20质量％以下。
＜13＞如＜1＞～＜12＞中任一项所述的口腔崩解片，其中，上述(a)有效成分包含水溶性的有效成分、或为水溶性的有效成分。
＜14＞如＜13＞所述的口腔崩解片，其中，上述水溶性的有效成分包含α－葡糖苷酶抑制剂、或为α－葡糖苷酶抑制剂。
＜15＞如＜14＞所述的口腔崩解片，其中，上述α－葡糖苷酶抑制剂包含米格列醇、或为米格列醇。
根据本发明，能够提供不易受到有效成分的物理性质、含量影响，兼具口腔内的快速的崩解性和高的片剂强度的口腔崩解片。特别是，即使在含有水溶性的有效成分的情况下，进而即使在其含量高的情况下，也能够得到上述的期望的片剂物性，能够提供优异的口腔崩解片。
附图说明
[图1]为表示口腔崩解片(单层片)的一个实施方式的截面图。
[图2]为表示口腔崩解片(有核片)的一个实施方式的截面图。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明的实施方式。但是，本发明并不限定于以下的实施方式。
本实施方式涉及的口腔崩解片在含有有效成分等的同时，还含有后述的特定的淀粉及特定的无机赋形剂。图1及图2分别为表示口腔崩解片的一个实施方式的截面图。图1的口腔崩解片1是含有有效成分、淀粉及无机赋形剂，且仅由单一的混合层10(其中分散混合有上述成分)构成的单层片。在该实施方式的情况下，各成分相对于口腔崩解片(制剂)1整体的含量与各成分相对于混合层10的含量一致。图2的口腔崩解片1由内核11、和被覆内核11的外层部20构成。有效成分通常主要包含在内核11中，但外层部20中有时也可以包含一部分有效成分。
本实施方式涉及的口腔崩解片1(混合层10)、或外层部20实质上不含有现有的口腔崩解片中通常使用的结晶纤维素(或水不溶性纤维素)。具体而言，结晶纤维素的含量可以为制剂或外层部整体的0质量％以上5质量％以下。换言之，以与后述的特定的淀粉及特定的无机赋形剂混合的状态被含有的结晶纤维素的含量为混合部分(混合层10或外层部20)整体的0质量％以上5质量％以下。
本实施方式涉及的口腔崩解片中可含有的(b)特定的淀粉，是指利用碘显色比色法测定时的直链淀粉的含量为20质量％以上30质量％以下、且利用葡糖淀粉酶法测定时的α化度小于10％的淀粉。这样的淀粉在水中的溶解性低，故优选。包含直链淀粉含量为20质量％以上30质量％以下的淀粉的口腔崩解片有在口腔内快速崩解的趋势。包含α化度为10％以上的淀粉的口腔崩解片有时难以得到理想的崩解性。作为直链淀粉的含量为20质量％以上30质量％以下、且α化度小于10％的淀粉，例如可以举出玉米淀粉、马铃薯淀粉、及小麦淀粉。从片剂物性的观点考虑，特别地，可以使用选自玉米淀粉及马铃薯淀粉的淀粉、或可以使用玉米淀粉。它们可以单独使用一种，也可以混合使用两种以上。
上述淀粉的含量可以为制剂整体的20质量％以上96质量％以下、25质量％以上85质量％以下、或30质量％以上75质量％以下。淀粉起到在口腔内快速崩解的作用，若淀粉的含量为20质量％以上、或在上述数值范围内，则存在口腔内的崩解性特别优异的趋势。
对于淀粉的粒径没有特别限制。但是，在淀粉中加入水/95％乙醇/甘油混合液(体积比1：1：1)、并用光学显微镜进行镜检时的淀粉的粒子直径可以为100μm以下。若淀粉的粒径过大，则存在服用时口腔内易于感到粗糙的趋势。通常认为未经制剂加工的淀粉的压缩成型性不怎么良好，但在本实施方式涉及的口腔崩解片的制造中，可以使用未实施造粒等制剂加工的淀粉。如此能够得到在口腔内的更快速的崩解性。
本实施方式涉及的口腔崩解片中可含有的(c)特定的无机赋形剂，是指选自由硅酸镁、硅酸钙、及合成水滑石组成的组中的至少一种以上的无机赋形剂。上述无机赋形剂能够赋予高的片剂强度，且在水中的溶解度低，为非吸水性。
对于无机赋形剂的粒径没有特别限制。但是，利用激光衍射散射法测定时的无机赋形剂的平均粒径可以为1～50μm。
选自由硅酸镁、硅酸钙、及合成水滑石组成的组中的至少一种以上的无机赋形剂的含量可以为制剂整体的3质量％以上60质量％以下、3质量％以上50质量％以下、4质量％以上45质量％以下、或7质量％以上40质量％以下。无机赋形剂起到赋予高的片剂强度的作用，如果制剂整体中的无机赋形剂的含量适度地大，具体而言如果在上述数值范围内，则能够更容易地改善淀粉的压缩成型性问题。
对于本实施方式涉及的口腔崩解片而言，可以进一步含有上述以外的无机赋形剂，但并不是必须含有。作为上述以外的无机赋形剂，可以使用在20±5℃的水中的溶解度为0.1g/L以下的无机赋形剂。具体而言，作为上述以外的无机赋形剂，可以举出高岭土、水合二氧化硅、水合非晶质氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、硅铝酸镁、硅酸镁铝、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、氧化钛、氧化镁、氢氧化铝镁、氢氧化铝凝胶、氢氧化铝·碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化铝·碳酸氢镁·碳酸钙共沉淀物、氢氧化镁、三代磷酸钙(tribasiccalciumphosphate)、碳酸钙、沉淀碳酸钙、碳酸镁、二氧化硅、膨润土、硅酸酐水合物、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙造粒物、磷酸一氢钙、磷酸氢钙水合物、及磷酸氢钙造粒物等。口腔崩解片进一步含有上述其他的无机赋形剂的情况下，为了得到理想的片剂强度，可以使无机赋形剂整体的至少50质量％为(c)选自由硅酸镁、硅酸钙、及合成水滑石组成的组中的至少一种以上的无机赋形剂。如果大量使用上述其他的无机赋形剂，则有向模、冲的附着性变强的可能性、及压片机磨耗、产生金属异物的可能性。
接下来，对本实施方式涉及的口腔崩解片中可使用的(a)有效成分进行说明。对有效成分的粉体物性及形状等没有特别限制，可以使用所有粉体物性及形状的有效成分。例如，可以根据目的将粉末状或结晶状的有效成分的原料直接与其他成分的一部分或全部进行混合。可以直接使用原料、或可以使用将原料过筛而调整了粒径的有效成分。
就有效成分而言，可以以其单独的形式包含在口腔崩解片中，或以含有该有效成分的粒子(含有有效成分的粒子)的形态包含在口腔崩解片中。对于含有有效成分的粒子而言，在不脱离本发明的宗旨的范围内，出于控制释放、掩盖苦味、或增溶等目的，可以使用药物中允许的添加剂、对有效成分实施造粒等制剂加工而得到。作为含有有效成分的粒子，例如可以举出造粒颗粒、微胶囊及包衣颗粒。含有有效成分的粒子除了含有有效成分之外，还可以含有与上述无机赋形剂相同或不同的赋形剂等。含有有效成分的粒子中的有效成分的含量没有特别限制，例如相对于含有有效成分的粒子整体可以为0.001质量％以上100质量％以下。含有有效成分的粒子可以使用药物中允许的溶剂或精制水等按照本领域技术人员已知的方法(例如搅拌造粒法、流化床造粒法、干式造粒法等惯用的方法)进行制造。
作为本实施方式涉及的口腔崩解片中可使用的(a)有效成分，只要是可口服给予的有效成分，则对其药效等没有特别限制。作为有效成分，例如可以举出肠胃药、化疗药、支气管扩张剂、强心剂、降血压药、血管扩张剂、血管收缩剂、血管增强药、解热镇痛消炎药、高脂血症药、抗精神病药、抗生素、抗癫痫药、抗帕金森药、抗组胺药、抗焦虑药、骨质疏松症药物、骨骼肌松弛药、催眠镇静药、止泻药、消化性溃疡药、自主神经用药、精神神经用药、抗酸药、整肠药、镇咳祛痰药、解痉药、痛风治疗药、糖尿病用药、心律不齐用药、激素药、及利尿药。作为支气管扩张剂，可以举出PDE抑制剂，作为血管扩张剂，可以举出二氢吡啶系钙拮抗剂，作为糖尿病用药，可以举出α-葡糖苷酶抑制剂。这些药物可以单独使用一种，也可以混合使用两种以上。作为有效成分，还可以使用维生素、氨基酸等补充剂(supplement)或营养成分。
这些有效成分中，在一些实施方式中，可使用水溶性的有效成分。所谓水溶性的有效成分，是指在20±5℃、用于溶解1g或1mL有效成分所需的水的量小于1,000mL的有效成分。水溶性的有效成分可以是上述水的量小于100mL、小于30mL或小于10mL的有效成分。
作为上述水的量小于10mL的有效成分，例如可以举出作为中枢神经系统用药的左乙拉西坦、盐酸氯丙嗪、洛索洛芬钠、丙戊酸钠、盐酸司来吉兰、盐酸硫必利、盐酸米那普仑、盐酸普拉克索水合物、盐酸度硫平、甲磺酸二甲替嗪、盐酸金刚烷胺、盐酸氯米帕明、盐酸丙咪嗪、乙琥胺、盐酸舒托必利、依莫法宗、他替瑞林水合物、盐酸喷他佐辛、盐酸噻拉米特、盐酸曲马多、盐酸阿米替林、盐酸他利克索、氨芬酸钠水合物、盐酸酰胺哌啶酮、盐酸氟西泮、氯氮卓二钾、盐酸哌甲酯、盐酸罗匹尼罗及盐酸纳呋拉啡；作为末梢神经用药的阿克拉胆碱萘二磺酸盐、溴化双吡己胺、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸盐、溴化丁基东莨菪碱、溴丙胺太林、溴吡斯的明、溴化新斯的明、盐酸乙哌立松、盐酸托哌酮及安贝氯铵；作为感觉器官用药的甲磺酸倍他司汀及DL-异丙肾上腺素盐酸盐；作为循环器官用药的盐酸依替福林、盐酸阿普林定、盐酸普鲁卡因胺、富马酸比索洛尔、盐酸氧烯洛尔、异山梨醇、盐酸倍他洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸替利洛尔、氯沙坦钾、乐可安、盐酸曲美他嗪、丙羟茶碱、盐酸普萘洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸丁呋心安、盐酸吡西卡尼水合物、盐酸阿普洛尔、盐酸美西律、磷酸丙吡胺、盐酸喹那普利、培哚普利、盐酸塞利洛尔、盐酸贝那普利、阿利吉仑富马酸盐、琥珀酸舒马普坦、盐酸地尔硫卓、葡聚糖硫酸酯钠硫18(DextranSulfateSodiumSulfur18)、普伐他汀钠、γ-氨基丁酸、贝前列素钠及盐酸甲氯芬酯；作为呼吸器官用药的福多司坦、L-甲基半胱氨酸盐酸盐、L-乙基半胱氨酸盐酸盐、盐酸氯哌斯汀、硫酸沙丁胺醇、柠檬酸喷托维林、硫酸特布他林、盐酸妥洛特罗；作为消化器官用药的盐酸罗沙替丁乙酸酯、氯化甲硫氨基酸、盐酸雷尼替丁、雷贝拉唑钠、匹可硫酸钠水合物、盐酸依托必利、盐酸西维美林水合物、乙哌仑钠水合物、盐酸哌仑西平无水物、盐酸四环素、盐酸雷莫司琼、溴化度米芬、盐酸格拉司琼、盐酸毛果芸香碱、盐酸吲地司琼、氯化十六烷吡啶水合物、盐酸阿扎司琼、盐酸托烷司琼；作为激素药的血管舒缓素、结合型雌激素及甲巯咪唑；作为泌尿生殖器官及肛门用药的盐酸利托君、盐酸奥昔布宁、富马酸非索罗定、琥珀酸索利那新；作为维生素类药的盐酸呋喃硫胺、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、抗坏血酸、泛酸钙、盐酸吡哆醇、盐酸地赛硫胺水合物及乙酸维生素B12；作为滋养强壮药的碘化钾、L-天冬氨酸钾、天冬氨酸钾、天冬氨酸镁、磷酸二氢钠一水合物、氯化钙水合物、L-天冬氨酸钙水合物、葡萄糖、氯化钾、干燥硫酸铁及无水磷酸氢二钠；作为血液体液用药的华法林钾、肾上腺素红单氨基胍甲磺酸盐(adrenochromemonoaminoguanidinemesilate)水合物、利马前列素阿法环糊精、柠檬酸钠、氨甲环酸及硫酸氯吡格雷；作为代谢性医药品的柠檬酸钾、左旋肉碱氯化物(levocarnitinechloride)、阿拉格列汀、盐酸沙丙蝶呤、原卟啉二钠、伏格列波糖、乳糖醇水合物、二氯乙酸二异丙胺、腺苷三磷酸二钠水合物、阿卡波糖、盐酸溶菌酶、L-精氨酸盐酸盐、L-精氨酸、异丙肌苷、盐酸芬戈莫德、柠檬酸钠水合物、维格列汀、L-半胱氨酸、盐酸二甲双胍、甘草酸一铵、谷胱甘肽、盐酸丁双胍、米格列醇、依替膦酸钠、硫普罗宁、氢溴酸替格列汀水合物、乙酸锌水合物、苯基丁酸钠、依地酸钙二钠水合物、美格鲁特、咪唑立宾、盐酸曲恩汀和青霉胺；作为肿瘤用药的甲磺酸伊马替尼、雌莫司汀磷酸钠水合物、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐水合物、羟基脲、盐酸丙卡巴肼；作为组织细胞功能医药品的甲磺司特(suplatasttosilate)、D-马来酸氯苯那敏，盐酸西替利嗪、盐酸高氯环嗪、盐酸异丙嗪；作为抗生素制剂的克拉维酸钾、盐酸头孢替安酯(cefotiamhexetilhydrochloride)、硫酸卡那霉素、粘杆菌素甲基磺酸钠、盐酸克林霉素、盐酸万古霉素、邻氯青霉素钠水合物、盐酸多西环素水合物、法罗培南钠水合物、盐酸匹美西林、盐酸林可霉素水合物及硫酸多粘菌素B；作为化疗剂的盐酸乙胺丁醇、硫酸茚地那韦乙醇合物、雷特格韦钾、异烟肼、恩曲他滨、三氮唑核苷、磷酸奥塞米韦、异烟肼甲烷磺酸钠水合物、盐酸缬更昔洛韦及盐酸伐昔洛韦；作为寄生动物用药的柠檬酸乙胺嗪；作为诊断用药的酒石酸及尿素；作为生物碱系麻醉药的盐酸可卡因、盐酸乙基吗啡水合物、盐酸羟考酮水合物、磷酸可待因水合物、磷酸双氢可待因及盐酸阿片生物碱；作为非生物碱系麻醉药的盐酸哌替啶；以及作为其他的不以治疗为主要目的的医药品的酒石酸伐尼克兰。
作为上述水的量小于30mL(10mL以上)的有效成分，例如可以举出作为中枢神经系统用药的盐酸多奈哌齐、盐酸曲唑酮、氯苯扎利二钠、加巴喷丁、盐酸美噻吨、盐酸美金刚及盐酸利马扎封水合物；作为末梢神经用药的盐酸替扎尼定；作为循环器官用药的氨茶碱水合物、盐酸卡替洛尔、盐酸吡美诺水合物、赖诺普利水合物、盐酸肼屈嗪、卡托普利、盐酸咪达普利，盐酸可乐定、盐酸米多君、苯甲酸利扎曲坦、盐酸地拉卓水合物及氟伐他汀钠；作为呼吸器官用药的氢溴酸非诺特罗、盐酸丙卡特罗水合物、盐酸克伦特罗及苯丙哌林；作为消化器官用药的盐酸苄萘酸酯β-环糊精(benexatehydrochloridebetadex)；作为激素药的乙酸去氨加压素水合物；作为泌尿生殖器官及肛门用药的盐酸丙哌维林及盐酸伐地那非水合物；作为维生素制剂的腺苷钴胺；作为滋养强壮药的葡糖酸钙水合物及甘油磷酸钙；作为血液体液用药的盐酸噻氯匹定；作为代谢性医药品的利塞膦酸钠水合物、链霉蛋白酶、磷酸西他列汀水合物、DL-蛋氨酸及牛磺酸；作为肿瘤用药的环磷酰胺水合物及去氧氟尿苷；作为抗生素制剂的环丝氨酸、盐酸巴氨西林及盐酸去甲金霉素；作为化疗剂的拉米夫定、硫酸阿巴卡韦、赛瑞特和泛昔洛韦；作为诊断用药的碳酸氢钠；作为生物碱系麻醉药的硫酸吗啡水合物及盐酸吗啡水合物；以及作为非生物碱系麻醉药的盐酸美沙酮。
作为上述水的量小于100mL(30mL以上)的有效成分，例如可以举出作为中枢神经系统用药的对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、盐酸莫沙帕明、盐酸氯卡比咪嗪水合物、四苯喹嗪、盐酸度洛西汀、盐酸托莫西汀、酒石酸唑吡坦、盐酸米安色林、马来酸氟伏沙明、盐酸匹罗海普定、盐酸去甲替林、盐酸马扎替可水合物、依匹唑、戊巴比妥钙、碳酸锂、普瑞巴林及草酸依地普仑；作为末梢神经用药的噻哌溴铵、盐酸哌立度酯、甲磺酸普立地诺及美索巴莫；作为感觉器官用药的盐酸地芬尼多；作为循环器官用药的琥珀酸西苯唑啉、乙酸氟卡胺、盐酸莫扎伐普坦、盐酸拉贝洛尔、盐酸地拉普利、马来酸依那普利、盐酸特拉唑嗪水合物、盐酸氨磺洛尔、尼可地尔、盐酸维拉帕米及甲硫酸阿美齐铵；作为呼吸器官用药的薁磺酸钠水合物、氢溴酸右美沙芬水合物、磷酸二甲啡烷、盐酸氨溴索、盐酸特美奎诺水合物、盐酸氯苯胺丙醇及盐酸依普拉酮；作为消化器官用药的尼扎替丁及盐酸西曲酸酯；作为泌尿生殖器官及肛门用药的盐酸坦索罗辛及酒石酸托特罗定；作为维生素制剂的维生素B12、硝酸硫胺、烟酸及甲钴胺；作为血液体液用药的卡巴克络磺酸钠水合物；作为代谢性医药品的甲磺酸卡莫司他、阿仑膦酸钠水合物、秋水仙碱、苯甲酸阿格列汀、吡非尼酮及亚叶酸钙；作为肿瘤用药的氟尿嘧啶及卡培他滨；作为组织细胞功能医药品的盐酸奥洛他定及苯磺酸贝他斯汀；作为抗生素制剂的头孢氨苄、头孢克洛、氨苄青霉素水合物及盐酸米诺环素；作为化疗剂的氟胞嘧啶、齐多夫定、利奈唑胺、盐酸环丙沙星、富马酸替诺福韦酯及地达诺新；以及作为诊断用药的美替拉酮。
作为上述水的量小于1,000mL(100mL以上)的有效成分，例如可以举出作为中枢神经系统用药的盐酸苯海索、盐酸比哌立登、阿克他利、左旋多巴、卡比多巴水合物、富马酸喹硫平、盐酸马普替林、盐酸舍曲林、马来酸三甲丙咪嗪、柠檬酸坦度螺酮、马来酸司普替林、盐酸卡匹帕明水合物、托吡酯、屈昔多巴、盐酸普罗吩胺、盐酸帕罗西汀水合物、马来酸奋乃静、马来酸氟奋乃静、甲磺酸培高利特及盐酸哌罗匹隆；作为末梢神经用药的溴化甲哌佐酯、奥沙碘铵、巴氯芬、噻托溴铵、氯苯甘油氨酯及替喹溴铵；作为感觉器官用药的茶苯海明；作为循环器官用药的盐酸阿罗洛尔、阿替洛尔、丙吡胺、盐酸普罗帕酮、纳多洛尔、盐酸苄普地尔水合物、苯磺酸氨氯地平、阿拉普利、甲基多巴水合物、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸尼卡地平、西拉普利水合物、盐酸贝凡洛尔、西拉普利、盐酸布那唑嗪、盐酸巴尼地平、乙酸胍那苄、甲磺酸二氢麦角胺、氢溴酸依来曲普坦、盐酸异克舒令、瑞舒伐他汀钙、酒石酸艾芬地尔、甲磺酸二氢麦角碱、盐酸洛美利嗪及柠檬酸西地那非；作为呼吸器官用药的茶碱及盐酸溴己新；作为消化器官用药的盐酸洛哌丁胺、曲昔匹特、西咪替丁、依卡倍特钠水合物、克菌定、马来酸曲美布汀及美沙拉嗪；作为激素药的柠檬酸氯米芬；作为泌尿生殖器官及肛门用药的盐酸黄酮哌酯及马来酸甲麦角新碱；作为维生素制剂的苯磷硫胺及磷酸吡哆醛水合物；作为滋养强壮药的柠檬酸亚铁钠；作为血液体液用药的阿司匹林、盐酸沙格雷酯及甲苯磺酸依度沙班水合物(Edoxabantosilatehydrate)；作为代谢性医药品的米格列奈钙水合物、丙帕锗、盐酸西那卡塞；作为肿瘤用药的美法仑、苹果酸舒尼替尼、柠檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、磷酸氟达拉滨酯、乌苯美司和尿嘧啶；作为组织细胞功能医药品的盐酸氮卓斯汀、盐酸非索非那定、富马酸酮替芬、盐酸赛庚啶水合物和布西拉明；作为抗生素制剂的利福平、阿莫西林水合物、头孢沙定水合物、氯霉素、盐酸头孢卡品酯水合物、磷霉素钙水合物及利福布汀；作为化疗剂的阿昔洛韦、盐酸莫西沙星、氧氟沙星、盐酸特比萘芬、甲磺酸加雷沙星水合物、氟康唑、恩替卡韦水合物、吡嗪酰胺、硫酸阿扎那韦、左氧氟沙星水合物及盐酸洛美沙星；作为寄生动物用药的灭滴灵及盐酸甲氟喹；以及作为生物碱系麻醉药的oximethebanol。
通常认为，有效成分为水溶性的情况下，难以设计出兼具口腔内的快速崩解性和高的片剂强度的口腔崩解片。因此，一直以来存在下述趋势：通过降低每个制剂中水溶性有效成分的含有率、并大量配合崩解剂及成型剂等赋形剂，由此得到显示出理想的物性值的口腔崩解片。根据本实施方式，即使在有效成分为水溶性、且有效成分的含量大的情况下，也能够得到兼具快速的崩解性和强的片剂强度的口腔崩解片。即使在使用被认为是难以进行口腔崩解片的设计的有效成分的情况下也显示出理想的物性值，这意味着在使用容易进行制剂设计的有效成分的情况下能够显示出更理想的物性值。
上述(a)有效成分、或含有有效成分的粒子的含量取决于其粉体特性，但可以为制剂整体的0.1质量％以上60质量％以下、2.5质量％以上55质量％以下、或5质量％以上50质量％以下。根据本实施方式的口腔崩解片，即使在有效成分或含有有效成分的粒子的含量高的情况下，也能得到作为口腔崩解片的优异的特性。因此，有效成分或含有有效成分的粒子的含量即使较高例如为20质量％以上60质量％以下、或25质量％以上60质量％以下，也能得到优异的口腔崩解片。口腔崩解片包含含有有效成分的粒子和单独地分散于口腔崩解片中的有效成分的情况下，可以使含有有效成分的粒子和单独地分散的有效成分的总含量在上述数值范围内。
(a)有效成分、(b)特定的淀粉及(c)特定的无机赋形剂的总含量可以为制剂整体的80质量％以上。如果大量含有上述以外的赋形剂等成分，则存在难以得到具有口腔内的快速崩解性及高的片剂强度的口腔崩解片的趋势。
口腔崩解片或外层部中的结晶纤维素的含量可以为口腔崩解片或外层部整体的5质量％以下、3质量％以下、1质量％以下、或0.1质量％以下。结晶纤维素虽然常常用于现有的口腔崩解片中，但在本实施方式的口腔崩解片中，不仅徒增所含有的赋形剂的量，而且根据情况还存在产生使片剂强度降低这样的问题的可能性。因此，口腔崩解片或外层部中可以实质上不含有结晶纤维素，也可以在不显著损害口腔崩解片的片剂特性的范围内设定结晶纤维素的含量。具体而言，可以使结晶纤维素的含量大致为制剂或外层部整体的5质量％以下、或上述上限值以下。
口腔崩解片可以实质上不含包含上述结晶纤维素在内的水不溶性纤维素类，口腔崩解片或外层部中的水不溶性纤维素类的含量也可以为口腔崩解片或外层部整体的5质量％以下、3质量％以下、1质量％以下、或0.1质量％以下。作为水不溶性纤维素类，可以举出乙基纤维素、乙基纤维素水分散液、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、结晶纤维素(微粒)、结晶纤维素(粒)、合成硅酸铝·羟丙基淀粉·结晶纤维素、乙酸纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖·结晶纤维素球状颗粒、微晶纤维素、乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯、粉末纤维素等。水不溶性纤维素由于其结构上具有一定的吸水能力，因此大量配合水不溶性纤维素时，存在口腔内的唾液被过量吸收，由此导致在口腔内感到粗糙等服用性下降的趋势。
口腔崩解片中，可以实质上不含有水溶性赋形剂，或者，口腔崩解片或外层部中的水溶性赋形剂的含量为制剂或外层部整体的15质量％以下、10质量％以下、5质量％以下、或1质量％以下。在所有的赋形剂均为水不溶性且低吸水性的赋形剂的情况下，与有效成分等的物理性质无关，具有易于得到口腔内的良好的崩解性的优点。需要说明的是，作为水溶性赋形剂，可以举出糖类及糖醇等。
水溶性赋形剂中，对于糖醇而言，在口腔崩解片或外层部中的含量可以为口腔崩解片或外层部整体的0质量％以上15质量％以下、10质量％以下、5质量％以下、或1质量％以下。作为糖醇，例如可以举出赤藓糖醇、D‐甘露糖醇、D‐山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、无水麦芽糖、含水麦芽糖、无水乳糖醇、含水乳糖醇、及还原麦芽糖淀粉糖浆。糖醇具有水溶性高、且成型性低的性质。特别是将这些糖醇在不实施造粒等已知的制剂加工的情况下配合时，存在难以得到理想的片剂强度、或难以进行适当地制片的趋势。口腔崩解片中的糖醇的可允许的含量可以为上述上限值以下，但还考虑其他成分的含量的影响等，也可以设定为超过上限值的值。
糖类也与糖醇相同。口腔崩解片或外层部中的糖类及糖醇的含量的总计可以为口腔崩解片或外层部整体的0质量％以上15质量％以下、10质量％以下、5质量％以下、或1质量％以下。作为糖类，可以举出葡萄糖、木糖、乳糖、蔗糖及麦芽糖等水溶性的单糖类及二糖类。对于口腔崩解片含有糖及/或糖醇作为甜味剂等而言，只要在不脱离本发明的宗旨的范围(例如上述的数值范围)内则是可以的。
口腔崩解片可以实质上不含水溶性纤维素类，口腔崩解片或外层部中的水溶性纤维素类的含量也可以为口腔崩解片或外层部整体的5质量％以下、或3质量％以下。作为水溶性纤维素类，可以举出羟丙基纤维素及羟丙甲纤维素等。
以上说明了本实施方式的口腔崩解片可实质上不含有的结晶纤维素等成分，但对于任意成分而言，也可以在对口腔崩解片的片剂物性(崩解性及片剂强度)不造成显著影响的范围内使用。这些成分的允许含量可以是在与上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂混合的状态下相对于混合层或外层部整体而言的含量。这是因为，结晶纤维素等成分在与上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂混合时，对片剂特性造成影响。例如，在为由内核及被覆内核的外层部构成的有核型的口腔崩解片(有核片)的情况下，如果外层含有(b)淀粉及(c)无机赋形剂，内核含有结晶纤维素等成分，则即使结晶纤维素等成分的含量较多，也不易对片剂物性造成影响。在该有核型的形态下，所谓混合部分整体，是指外层部整体。在单层片(普通片)的情况下，所谓混合部分整体，是指片剂整体(制剂整体、口腔崩解片整体)。因此，对结晶纤维素进行叙述时可以是，以与上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂混合的状态被含有的结晶纤维素相对于混合部分(外层部)整体而言的含量为0质量％以上5质量％以下。同样地可以是，以与上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂混合的状态被含有的糖醇相对于混合部分(外层部)整体而言的含量为0质量％以上15质量％以下。
有核型的口腔崩解片例如可以按照WO01/98067中记载的有核片的制造方法(特别是图1的制造方法)进行制造。基于WO01/98067的有核片的制造方法的有核型速溶崩解性成型品也记载于WO03/028706中，但WO03/028706的有核型速溶崩解性成型品是外层含有成型性高及崩解性高的成分、内核含有有效成分等成型性低的成分的有核型速溶崩解性成型品。同样的有核型口腔崩解片在WO2010/134540及WO2011/071139中也有记载。
对于本实施方式的口腔崩解片而言，通过上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂可以得到充分的成型性，所以即使在上述(a)有效成分的成型性低的情况下，例如通过使用WO01/98067的有核片的制造方法，也能够得到具有内核(其含有上述(a)有效成分)的有核片。在这样的本实施方式的有核型口腔崩解片中，只要内核含有上述(a)有效成分、外层部含有上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂即可，可以使上述(a)有效成分仅含在内核中，即，内核可以含有全部量的上述(a)有效成分。另外，上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂可以仅含在外层部中，为了调整内核的崩解性，也可以使内核在含有上述(a)有效成分的同时还含有上述(b)淀粉及/或(c)无机赋形剂的一部分。
在有核片的口腔崩解片中，对于内核的大小、外层部的厚度没有特别限定。例如在有效成分仅含在内核中、内核的成型性不足的情况下，为了通过外层部(其主要含有上述(b)淀粉及(c)无机赋形剂)来保持成型性，只要如下进行设定即可，即，基于上述(a)有效成分的含量确定内核的大小，使外层部的厚度为能够维持成型品整体的成型性、即片剂强度那样的厚度。从这些观点考虑，例如，内核的最大径可以为1mm以上11mm以下，外层部的厚度可以为0.3mm以上10.5mm以下。内核与外层部的比率也是任意的，但口腔崩解片整体中的内核的比率例如可以为1～90质量％。
本实施方式的口腔崩解片根据需要可以进一步含有(d)交联聚维酮。进一步配合有交联聚维酮的口腔崩解片存在下述趋势，即在不损害口腔内的快速崩解性的情况下片剂强度进一步提高。从该效果的观点考虑，交联聚维酮的含量相对于制剂整体可以为0.1质量％以上20质量％以下、或5质量％以上15质量％以下。
对于有核片的口腔崩解片而言，为了提高强度及崩解性，上述(d)交联聚维酮可以包含在外层部、内核中的任意部分中。
本实施方式的口腔崩解片，除了上述成分以外，可以含有作为医药品添加剂通常可使用的添加剂。作为这些添加剂，例如可以举出上述其他的无机赋形剂、甜味剂、矫味剂、香料、润滑剂、流化剂、着色剂、稳定剂、抗氧化剂、助溶剂、崩解剂、除臭剂、抗静电剂、吸附剂、防腐剂、湿润剂、及pH调节剂等。这些添加剂的含量相对于制剂整体可以为0质量％以上20质量％以下、或0质量％以上10质量％以下。
有效成分如果为对光不稳定的成分，则通过使有核片的外层部含有各种色素等的光吸收物质，可以改善有效成分的光稳定性。作为可在外层部中含有的光吸收物质，例如可以举出食用红色2号、食用红色3号、食用黄色4号、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、及黑氧化铁等。关于该内容，在WO2010/087462中进行了详述，因此可参照该文献。
本实施方式的口腔崩解片兼具口腔内的快速崩解性和高的片剂强度。所谓“口腔内的快速崩解性”，是指在口腔内的崩解时间(在健康成人的口腔内，在口中不含水的情况下，从将片剂放入口腔内开始至片剂完全崩解或溶解为止的时间)短。口腔内崩解时间通常为5～60秒，可以为5～45秒、或5～30秒左右。
所谓“高的片剂强度”，是指在运输时、用配药房等中的自动分包机进行一包化等的配药时、或患者服用时等，可进行与通常的片剂同等程度的操作的强度。片剂强度可用作上述那样的操作时的指标，可由片剂硬度和片剂的破裂面积算出。已经报道了片剂强度为1～2N/mm2时，是能够经得起PTP包装的片剂强度，为2N/mm2以上时，可进行与普通片相同的操作(落合康，新氨氯地平(Amlodipine)OD片的开发，p51－57，新药与临床，Vol.58(2009)(落合康，新アムロジンOD錠の開発，p51－57，新薬と臨床，Vol.58(2009)))。例如，破裂面积为20.0mm2的片剂的片剂强度为0.5、1.0、1.5、2.0N/mm2时，片剂硬度分别约为10.0N、20.0N、30.0N、40.0N，作为片剂强度产生0.5N/mm2的差时，作为片剂硬度，产生约10N的差。
关于片剂的大小，对于圆形片而言，认为直径为7～9mm易于服用，易于操作。在一个方案中，即使制剂整体的有效成分等的含量较多，也能够提供直径为7～9mm的口腔崩解片。例如，在为有效成分等的1次施用量较多、利用通常的方法进行制剂化时片剂直径大于9mm那样的制剂的情况下，可以减少赋形剂含量，提高每1片的有效成分等的含有比率。因此，能够减少片剂质量，使片剂直径为9mm以下。结果，能够减轻患者等在服用时的负担。
本实施方式的口腔崩解片例如可以通过包括以下工序的方法来制造。一个实施方式涉及的口腔崩解片的制造方法包括下述工序：至少将上述(a)有效成分等、上述(b)特定的淀粉及上述(c)特定的无机赋形剂进行混合(根据需要以干燥状态进行混合)、得到混合物的工序；和之后将该(干燥)混合物进行压缩成型的工序。在得到混合物的工序中，根据需要，也可以进一步混合(d)交联聚维酮或上述其他的添加剂。在压缩成型的工序中，可以将混合物进行压缩成型使其成为期望的制剂密度。
在得到混合物的工序中，可以至少将上述(b)淀粉及上述(c)无机赋形剂在不实施造粒等已知的制剂加工的情况下直接进行混合。若是那样，则能够利用简略化的制造工序制造兼具口腔内的快速崩解性和高的片剂强度的口腔崩解片。混合时可以使用W型混合机、V型混合机、容器式混合机(ContainerMixer)等。压缩成型时，可以使用单冲压片机、旋转式压片机等，可以将混合物直接压缩成型(直接压片)。
所谓制剂密度，是相对于每1片片剂的体积而言的质量。口腔崩解片的制剂密度可以为0.5～2.0mg/mm3、1.0～1.5mg/mm3、或1.1～1.3mg/mm3。为了得到这样的制剂密度，本领域技术人员可以在压片压力为3.0～20.0kN的范围内适当设定。根据本实施方式的配方，特别是在上述制剂密度的范围内，能够提供兼具口腔内的快速崩解性和高的片剂强度的口腔崩解片。
实施例
以下，给出实施例、比较例及参考例对本发明进行详细的说明，但这些并不对本发明造成任何限定。针对通过实施例、比较例及参考例得到的片剂，通过下述(1)～(3)的试验法进行崩解时间、片剂强度及制剂密度的确认。
(1)崩解性(崩解时间)
基于日本药局方第十六改正版崩解试验法，测定6片片剂的崩解时间，算出其平均值。将崩解时间的基准设定为120秒以内，更优选为90秒以内。
(2)片剂强度
对10片片剂分别使用片剂硬度计(PC－30、冈田精工株式会社制)测定片剂硬度，使用测厚仪(SM－528、TECLOCKCorporation制)测定片剂直径及片剂厚度。由其平均值利用以下的计算式算出片剂强度。将片剂强度的基准设定为1.8N/mm2以上，更优选为2.0N/mm2以上。
片剂强度(N/mm2)＝平均硬度(N)/破裂面积(mm2)
(3)制剂密度
对10片片剂分别使用电子天平(XS－204、METTLERTOLEDO制)测定片剂质量，使用测厚仪(SM－528、TECLOCKCorporation制)测定片剂直径及片剂厚度。由其平均值利用以下的计算式算出片剂密度。
制剂密度(mg/mm3)＝平均质量(mg)/平均片剂体积(mm3)
(4)口腔内崩解试验
对于健康的成年男性，在口中不含水的情况下测定从将片剂放入口腔内开始至片剂完全崩解或溶解为止的时间，算出其平均值。将口腔内崩解时间的基准设定为45秒以内。
表1
对于实施例及比较例的片剂而言，利用以下方法，通过压片压力等的调整，制成了制剂密度为1.1～1.3mg/mm3的片剂。
(实施例1)
按照表1的含量称取各成分，利用筛子过筛后，用V型混合机(德寿工作所制)进行混合，使用压片机(VIRG、株式会社菊水制作所制)制成每1片为200mg的片剂。此时，使用为圆形形状、直径为8.5mm的冲。片剂的形状与冲的形状相对应。需要说明的是，使用米格列醇作为有效成分。米格列醇是通常难以设计成兼具口腔内的快速崩解性和高的片剂强度的口腔崩解片的、水溶性的药物。用于溶解1g米格列醇所需要的水的量小于10mL。如后所述，实施例1中使用的玉米淀粉的直链淀粉含量为25～30质量％，其α化度小于10％。
(实施例2)
对于实施例2的片剂而言，除使用实施例1的无机赋形剂(合成水滑石)之外还使用其他赋形剂(交联聚维酮)，按照表1的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。
(比较例1)
对于比较例1的片剂而言，将实施例1的无机赋形剂替换为其他赋形剂(交联聚维酮)，按照表1的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。
(比较例2)
对于比较例2的片剂而言，从实施例1中除去了无机赋形剂，按照表1的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。
(比较例3)
对于比较例3的片剂而言，将实施例1的淀粉替换为无机赋形剂及其他赋形剂(交联聚维酮)，按照表1的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。
(比较例4～6)
对于比较例4～6的片剂而言，将实施例2的淀粉替换为糖醇，按照表1的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。
(比较例7～8)
对于比较例7～8的片剂而言，采用在本发明配方中加入有结晶纤维素(其在现有技术中经常被使用)的配方，按照表1的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。
(比较例9～10)
对于比较例9～10的片剂而言，采用在本发明配方中加入有糖醇(其在现有技术中经常被使用)的配方，按照表1的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。
表2
实施例1～2及比较例1～10的片剂评价结果示于表2。由有效成分、特定的淀粉、及特定的无机赋形剂构成的实施例1，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，为良好。即使在进一步加入有交联聚维酮的实施例2中，也与实施例1同样，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，为良好。在从实施例1的配方中将合成水滑石或玉米淀粉除去而替换为交联聚维酮的比较例1及比较例3中，虽然片剂强度良好，为2.0N/mm2以上，但确认到崩解时间延长。在从实施例1的配方中除去了合成水滑石的比较例2中，虽然崩解时间良好，但片剂强度低，为0.64N/mm2。在将实施例2的配方的淀粉替换为糖醇的比较例4～6中，在压片工序中确认到了显著的压片问题(顶裂)，比较例6中难以进行片剂的制造。另外，比较例4～5中，片剂强度低，为1.7N/mm2左右。另一方面，结晶纤维素的含量为10质量％的比较例7～8中，未能得到期待的片剂强度。
由以上结果可知，在口腔崩解片中，上述(b)特定的淀粉及上述(c)特定的无机赋形剂的组合是特别重要的，与将其任一者替换为其他赋形剂的情况相比，能够得到优异的物性值。另外，可知在这样的组合中过度地加入结晶纤维素时，会对作为口腔崩解片的片剂物性造成不利影响。需要说明的是，由于结晶纤维素的含量为0质量％的实施例中能够得到高的片剂强度，因此可以认为如果结晶纤维素的含量大致为5质量％以下左右，则不会对作为口腔崩解片的片剂物性造成实质性的影响。
(淀粉的研究1)
研究了由淀粉的直链淀粉含量造成的效果差异。
表3
(实施例3)
按照表3的含量称取各成分，利用与实施例1相同的条件制备实施例3的片剂。
(实施例4)
对于实施例4的片剂而言，将实施例3的玉米淀粉替换为马铃薯淀粉，按照表3的含量，利用与实施例3同样的条件进行制备。
(比较例11)
对于比较例11的片剂而言，将实施例3的玉米淀粉替换为大米淀粉，按照表3的含量，利用与实施例3同样的条件进行制备。
表4
实施例3～4及比较例11的片剂评价结果示于表4。在使用了直链淀粉的含量为20～30质量％的淀粉的实施例3～4中，片剂强度均为1.8N/mm2以上，崩解时间均为90秒以内，均良好。在使用了直链淀粉含量为15～20质量％的淀粉的比较例11中，虽然片剂强度良好，但崩解时间显著延迟。由此确认，如果是直链淀粉的含量为20～30质量％的淀粉，则能够得到高的片剂强度和快速的崩解性。
(淀粉的研究2)
研究了由淀粉的α化度造成的效果差异。
表5
(实施例5)
对于实施例5的片剂而言，按照表5的含量称取各成分，利用与实施例1同样的条件进行制备。
(比较例12～13)
对于比较例12～13的片剂而言，将实施例5的玉米淀粉替换为部分α化淀粉或α化淀粉，按照表5的含量，利用与实施例5同样的条件进行制备。
表6
实施例5及比较例12～13的片剂评价结果示于表6。确认到随着淀粉的α化度升高，崩解时间显著延长。另外，确认到，如果淀粉的α化度升高，则尽管在相同的条件下进行压片，在压片工序中压力也显著上升。由此确认，如果为α化度小于10％的淀粉，则能够得到口腔内的快速崩解性。
(无机赋形剂的研究1)
研究了由无机赋形剂的种类造成的效果差异。
表7
(实施例6)
对于实施例6的片剂而言，按照表7的含量称取各成分，利用与实施例1同样的条件进行制备。
(实施例7)
对于实施例7的片剂而言，将实施例6的作为无机赋形剂的合成水滑石替换为硅酸镁，按照表7的含量，利用与实施例6同样的条件进行制备。
(实施例8)
对于实施例8的片剂而言，将实施例6的作为无机赋形剂的合成水滑石替换为硅酸钙，按照表7的含量，利用与实施例6同样的条件进行制备。
(比较例14)
对于比较例14的片剂而言，将实施例6的作为无机赋形剂的合成水滑石替换为无水磷酸氢钙，按照表7的含量，利用与实施例6同样的条件进行制备。
表8
实施例6～8及比较例14的片剂评价结果示于表8。在作为无机赋形剂使用了合成水滑石、硅酸镁或硅酸钙的实施例6～8中，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，片剂特性良好。在作为无机赋形剂使用了无水磷酸氢钙的比较例14中，虽然崩解性良好，但片剂强度低，为1.45N/mm2。由此可知，无机赋形剂中，合成水滑石、硅酸镁及硅酸钙为特别优选的无机赋形剂。
(无机赋形剂的研究2)
研究了由无机赋形剂的含量造成的效果差异。
表9
(实施例5)
如上所述，按照表9的含量称取各成分，利用与实施例1同样的条件制备实施例5的片剂。
(实施例9～10)
对于实施例9～10的片剂而言，改变实施例5中的无机赋形剂的含量，按照表9的含量，利用与实施例5同样的条件进行制备。
(参考例1～2)
将实施例5中的活性成分和合成水滑石的一部分替换为玉米淀粉，按照表9的含量，利用与实施例5同样的条件制备参考例1～2的片剂。该参考例1～2是为了尽量排除有效成分的影响，探究合成水滑石的下限值，而使有效成分的含量较小的例子，可以看作是有效成分的含量为微量情况下的实施例。
表10
片剂评价结果示于表10。在无机赋形剂的含量为15～40质量％的实施例5、9～10中，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，片剂物性良好。另外，在无机赋形剂的含量为5质量％及10质量％的参考例1及2中，也与实施例1同样，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，片剂物性良好。由此可知，若无机赋形剂的含量大致为3质量％以上，则能够得到期待的片剂物性。
对无机赋形剂的含量的范围进行讨论时，虽然实施例10中的无机赋形剂的含量为40质量％，但认为即使从该实施例10中除去作为有效成分的米格列醇，仍不会丧失作为口腔崩解片的特性。因此，无机赋形剂的含量如果大致为60质量％以下、55质量％以下、或50质量％以下，则能够得到特别优异的片剂物性。需要说明的是，由参考例1及2的结果可知，为了得到作为口腔崩解片的特性，有效成分并不是必需的。因此可知，即使是由内核(其含有有效成分)和外层部(其含有特定的淀粉及特定的无机赋形剂)构成的有核型的口腔崩解片，也能够具有良好的片剂物性。
(淀粉及有效成分的研究)
研究了由淀粉及有效成分的含量造成的效果差异。
表11
(实施例2)
如上所述，按照表11的含量称取各成分，利用与实施例1同样的条件制备实施例2的片剂。
(实施例11～12)
对于实施例11～12的片剂而言，改变实施例2中的有效成分和淀粉的含量，按照表11的含量，利用与实施例2同样的条件进行制备。
(参考例1)
如上所述，按照表11的含量，利用与实施例2同样的条件制备参考例1的片剂。这可以认为是将实施例2中的活性成分、交联聚维酮、及合成水滑石的一部分替换为玉米淀粉。
表12
实施例2、11～12及参考例1的片剂评价结果示于表12。在有效成分的含量为5～25质量％、淀粉的含量为49～69质量％的实施例2及实施例11中，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，为良好。在有效成分的含量为50质量％、淀粉的含量为24质量％的实施例12中，片剂强度为2.0N/mm2以上，为良好，崩解时间也在120秒以内，在允许范围内。在有效成分的含量为0质量％、淀粉的含量为94质量％的参考例1中，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，为良好。由此可知，对于口腔崩解片而言，有效成分含量为制剂整体的60质量％以下、且进一步根据有效成分含量使淀粉的含量为20～95质量％时，显示出特别良好的物性值。
(其他有效成分的确认)
变更有效成分的种类进行了研究。
表13
(实施例13)
对于实施例13的片剂而言，将有效成分替换为茶碱，按照表13的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。用于溶解1g茶碱所需的水的量小于1,000mL。
(实施例14)
对于实施例14的片剂而言，将有效成分替换为硝苯地平，按照表13的含量，利用与实施例1同样的条件进行制备。用于溶解1g硝苯地平所需的水的量为10,000mL以上。
(实施例15)
对于作为核粒子的结晶纤维素粒(商品名：CelphereCP－203，AsahiKaseiChemicalsCorporation制)26.3质量％，利用流化床造粒干燥包衣机FLO－5(FreundCorporation制)将由柠檬酸三乙酯(商品名：CITROFLEX、森村商事株式会社制)5.3质量％、滑石(商品名：日本药局方滑石、松村产业株式会社制)15.8质量％、及甲基丙烯酸共聚物LD(商品名：EudragitL30D－55，EVONICINDUSTRIES制)52.6质量％(以固态成分计)形成的包衣液进行喷雾。之后，进行干燥，使用所得的包衣颗粒、按照表13的含量，利用与实施例1同样的条件制备实施例15的片剂。实施例15的片剂虽然不含有效成分，但包衣颗粒可以看作是为了对作为假想的有效成分的结晶纤维素粒进行控制释放及掩盖苦味等而实施制剂加工所得到的含有有效成分的粒子。
表14
实施例13～15的片剂评价结果示于表14。在作为有效成分使用了茶碱或硝苯地平的实施例13～14中，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，片剂物性良好。作为含有有效成分的粒子的例子，在使用了实施了包衣的结晶纤维素粒(包衣颗粒)的实施例15中，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，片剂物性良好。由上述结果可知，特定的淀粉和特定的无机赋形剂的组合，不仅在含有水溶性有效成分(通常认为其难以进行作为口腔崩解片的设计)的情况下显示出理想的物性，在含有水不溶性的有效成分的情况下也显示出更加理想的物性。因此，认为就本发明的口腔崩解片而言，不管有效成分或含有有效成分的颗粒的性质如何，均显示出良好的物性。
(有核型口腔崩解片的研究)
基于上述参考例1及2的讨论，研究了实际上是否能将口腔崩解片制成有核型口腔崩解片。
表15
(实施例16)
按照表16的含量称取内核成分后进行混合，得到内核用粉粒体。另外，按照表16的含量称取外层成分后进行混合，得到外层部用粉粒体。接着，使用内径为6.0mm、外径为8.0mm的具有双重结构的可挤压的圆形冲，利用WO01/98067的图1中记载的有核片的制造方法，以第一外层部为20质量％、内核为12.5质量％、第二外层部为67.5质量％的比例设置各粉末，然后，进行临时压缩，最终使用自动绘图仪(Autograph)(AG-1，岛津制作所制)在约10kN/片的压缩压力下进行压片，制备每1片为200mg的有核型口腔崩解片。需要说明的是，关于内核和外层部的比率，相对于内核12.5质量％，外层部为87.5质量％。
(实施例17)
对于实施例17的片剂而言，将实施例16的外层成分中的无机赋形剂替换为硅酸钙，按照表16的含量，利用与实施例16同样的条件进行制备。
(实施例18)
对于实施例18的片剂而言，将实施例16的外层成分中的淀粉的一部分替换为其他赋形剂(交联聚维酮)，按照表16的含量，利用与实施例16同样的条件进行制备。
表16
实施例16～18的片剂评价结果示于表17。对于由有效成分、淀粉及无机赋形剂构成的实施例16～18的作为有核片的口腔崩解片而言，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，为良好。进而，即使在将外层部的成分中的淀粉的一部分替换为交联聚维酮的实施例18中，也与实施例16及17同样，片剂强度为2.0N/mm2以上，崩解时间为90秒以内，片剂物性良好。由上述结果可知，本发明的口腔崩解片中，通过特定的淀粉和特定的无机赋形剂的组合，能够得到作为口腔崩解片的特性，因此即使在具有外层(其由特定的淀粉和特定的无机赋形剂构成)和内核(其含有全部量的有效成分或全部量的含有有效成分的粒子)的有核片的情况下，也能够得到作为口腔崩解片的理想物性。需要说明的是，实施例16～18的无水咖啡因、玉米淀粉和硬脂酸镁的混合物(其为内核用粉粒体)是成型性极低的粉粒体，这些实施例实际上是记载于WO03/028706、WO2010/134540及WO2011/071139等中的、内核由不完全成型物形成的有核型口腔崩解片、或内核为成型性低的粉粒体的有核型口腔崩解片。
(日本药局方第十六改正版崩解试验法与口腔内崩解试验的相关性)
关于上述实施例及比较例的一部分，是对6名健康的成年男性(25岁～39岁)实施口腔内的崩解时间的测定而进行的。
表17
实施例1 实施例2 实施例11 实施例12 比较例1 比较例2 比较例3
崩解时间(秒) 42 88 45 105 134 65 128
口腔内崩解时间(秒) 24.0 24.0 8.5 43.0 50.5 18.5 47.3
实施例1、2、11、12及比较例1～3的评价结果示于表15。在利用日本药局方第十六改正版崩解试验法测得的崩解时间为120秒以内的实施例1、2、11、12及比较例2中，口腔内崩解时间为45秒以内，为良好的结果。另一方面，在利用相同方法测得的崩解时间为120秒以上的比较例1及3中，口腔内崩解时间为45秒以上。由此可知，存在下述相关性：若利用日本药局方第十六改正版崩解试验法测得的崩解时间为120秒以内，则口腔内崩解时间为45秒以内。
附图标记说明
1…口腔崩解片，10…混合层，11…内核，20…外层部。

Claims (15)

1.一种口腔崩解片，其含有：
(a)有效成分；
(b)淀粉，直链淀粉的含量为20质量％以上30质量％以下且α化度小于10％；及
(c)无机赋形剂，选自由硅酸镁、硅酸钙、及合成水滑石组成的组中的一种以上；
所述口腔崩解片是所述(a)有效成分、所述(b)淀粉及所述(c)无机赋形剂分散并混合于所述口腔崩解片整体中的单层片，
所述口腔崩解片中的结晶纤维素的含量为所述口腔崩解片整体的0质量％以上5质量％以下。
2.如权利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片中的糖醇的含量为所述口腔崩解片整体的0质量％以上15质量％以下。
3.一种口腔崩解片，其含有：
(a)有效成分；
(b)淀粉，直链淀粉的含量为20质量％以上30质量％以下且α化度小于10％；及
(c)无机赋形剂，选自由硅酸镁、硅酸钙、及合成水滑石组成的组中的一种以上；
所述口腔崩解片是具有内核和外层部的有核片，所述内核含有所述(a)有效成分，所述外层部被覆所述内核，所述外层部含有所述(b)淀粉及所述(c)无机赋形剂，所述外层部中的结晶纤维素的含量为所述外层部整体的0质量％以上5质量％以下。
4.如权利要求3所述的口腔崩解片，其中，所述外层部中的糖醇的含量为所述外层部整体的0质量％以上15质量％以下。
5.如权利要求1～4中任一项所述的口腔崩解片，其中，所述(a)有效成分、所述(b)淀粉及所述(c)无机赋形剂的含量的总量为所述口腔崩解片整体的80质量％以上。
6.如权利要求1～5中任一项所述的口腔崩解片，其中，
所述(a)有效成分的含量为所述口腔崩解片整体的0.1质量％以上60质量％以下，
所述(b)淀粉的含量为所述口腔崩解片整体的20质量％以上96质量％以下，
所述(c)无机赋形剂的含量为所述口腔崩解片整体的3质量％以上60质量％以下。
7.如权利要求6所述的口腔崩解片，其中，所述(a)有效成分的含量为所述口腔崩解片整体的2.5质量％以上55质量％以下。
8.如权利要求6所述的口腔崩解片，其中，所述(b)淀粉的含量为所述口腔崩解片整体的25质量％以上85质量％以下。
9.如权利要求6所述的口腔崩解片，其中，所述(c)无机赋形剂的含量为所述口腔崩解片整体的4质量％以上45质量％以下。
10.如权利要求1～9中任一项所述的口腔崩解片，其中，所述(b)淀粉包含选自由玉米淀粉、马铃薯淀粉、及小麦淀粉组成的组中的至少一种。
11.如权利要求1～10中任一项所述的口腔崩解片，其进一步包含(d)交联聚维酮。
12.如权利要求11所述的口腔崩解片，其中，所述(d)交联聚维酮的含量为所述口腔崩解片整体的0.1质量％以上20质量％以下。
13.如权利要求1～12中任一项所述的口腔崩解片，其中，所述(a)有效成分包含水溶性的有效成分。
14.如权利要求13所述的口腔崩解片，其中，所述水溶性的有效成分包含α－葡糖苷酶抑制剂。
15.如权利要求14所述的口腔崩解片，其中，所述α－葡糖苷酶抑制剂包含米格列醇。
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