JP2017014151A - 光安定性を向上した、シロドシンを含有する有核錠 - Google Patents

Abstract

【課題】シロドシンを含有する錠剤について、シロドシンの光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制すること。
【解決手段】
シロドシンが内核錠のみに含有される、有核錠を提供する。前記の有核錠は口腔内崩壊錠であることが望ましく、有核錠の外層部の厚みとしては０．１ｍｍ〜５．０ｍｍであることが望ましい。外層には遮光剤を含有させることが可能であり、遮光剤は酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等より選ばれる。
【選択図】図１

Description

本発明は、原薬として１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン−７−カルボキサミド、すなわちシロドシン（日本医薬品一般名称）を含有する錠剤に関する。

シロドシンは、下部尿路組織である前立腺、尿道、膀胱三角部のα_１Ａ受容体サブタイプに選択的に結合し、尿道内圧の上昇を抑制する作用機構をもち、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬に用いられる化合物（原薬）である（非特許文献１参照）。シロドシンと薬理学的に関連するα_１遮断薬としては、プラゾシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩水和物、ウラジピルなどが挙げられる。

シロドシンは錠剤に含有された形態で医療現場に上記の治療薬として提供されている。シロドシンを含有する錠剤に関しては、シロドシンが光に対する化学的な安定性が不十分であり、分解物（類縁体）を生じやすいことが特許文献１で報告されている。そのため、シロドシンを含有する錠剤については今までに、その安定性を改善する錠剤の製造方法が、幾つかの先行技術文献で報告されてきた。特許文献１では、シロドシンを含有する錠剤が酸化チタンを含有するフィルムコーティング層で覆われた技術が報告され、その技術によって光に対する化学的な安定性が向上している。また、特許文献２では、光及び温度に対する保存条件下での安定性の向上を目的とした、シロドシンを含有する錠剤に塩基性コポリマーを含有させる技術が報告されている。これら上記の先行技術に従うことで、光に対するシロドシンの化学的な安定性を或る程度まで向上させることは可能であると思われる。

しかし上記の先行技術だけでは、光に対する錠剤中のシロドシンの化学的な安定性を十分に満足できる程度まで改善することは困難であると本発明者は考えた。そこで本発明者はシロドシンを含有する錠剤の光安定性を向上させることを目的として、シロドシンを含有する錠剤の処方及び製造方法に関する検討を開始した。

特許４８０５２３４号公報 特表２０１３−５３２６５１号公報 特開２０１５−１７１３４号公報

医薬品インタビューフォーム「ユリーフ（登録商標）錠２ｍｇ、ユリーフ（登録商標）錠４ｍｇ」、２０１３年１１月（改訂第４版）

本発明の主な課題は、シロドシンを含有する錠剤について、シロドシンの光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制することである。

本発明者は、シロドシンを含有する錠剤の安定性を改善するため、その処方や形態、製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、シロドシンを含有する有核錠では、シロドシンの光に対する化学的な安定性が向上し、原薬由来の類縁体の発生量が顕著に抑えられることを発見した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。

本発明の具体的な構成は、下記（１）〜（９）によって記述されているものである。
（１）シロドシンが内核錠のみに含有される、有核錠。
（２）口腔内崩壊錠である、前記（１）に記載の有核錠。
（３）外層に遮光剤が含有される、前記（１）又は（２）に記載の有核錠。
（４）遮光剤が酸化チタン、タルク、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号より選ばれる、前記（３）に記載の有核錠。
（５）遮光剤が酸化チタンである、前記（３）に記載の有核錠。
（６）遮光剤の含有量が錠剤全重量に対して、０．１〜４０．０重量％である、前記（３）〜（５）のいずれかに記載の有核錠。
（７）遮光剤の含有量が錠剤全重量に対して、１．０〜１５．０重量％である、前記（３）〜（５）のいずれかに記載の有核錠。
（８）シロドシンの含有量が錠剤全重量に対して、０．５〜１０．０重量％である、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の有核錠。
（９）前記（１）〜（８）のいずれかに記載の有核錠が、フィルムコーティング層で覆われた錠剤。

本発明の有核錠によれば、シロドシンを含有する錠剤について、シロドシンの光に対する化学的な安定性を向上させ、原薬由来の分解産物（類縁体）の発生量を抑制する効果が期待される。

図１は、実施例１〜４の錠剤及び比較例１〜６の錠剤について、光を照射する試験を行った前後で、それぞれが含有する類縁体（デヒドロ体及び総類縁体量）の量（面積百分率）をＨＰＬＣ法で測定した結果を示したものである。

以下で本発明のシロドシンを含有する錠剤の処方及び製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。

本発明のシロドシンを含有する錠剤は、核となる内核錠（中心錠と同義）の周囲が粉粒体を圧縮成形した外層（外殻と同義）によって覆われる、有核錠である。本発明の有核錠は普通錠又は口腔内崩壊錠であるが、好ましくは口腔内崩壊錠である。

本発明において使用されるシロドシンの平均粒子径（光散乱法による測定値）は２０．０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは５．０〜２０．０μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。本発明の錠剤において、シロドシンは錠剤全重量に対して０．５〜１０．０重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で含有される。シロドシンの結晶形はα、β、γ型、非晶質形態が挙げられるが、好ましくはγ型である。シロドシンは内核錠の部分のみに含有されていることが好ましい。

本発明のシロドシンを含有する錠剤を製造するために使用可能な添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤等を挙げることができる。

具体的な賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等を挙げる事ができる。賦形剤は、錠剤全重量に対して５０．０〜９５．０重量％の範囲で含有されていることが好ましい。

具体的な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができる。結合剤は、錠剤全重量に対して０．１〜５．０重量％の範囲で含有されていることが好ましい。

具体的な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末、部分α化デンプン等を挙げる事ができる。崩壊剤は、錠剤全重量に対して１０．０〜４０．０重量％の範囲で含有されていることが好ましい。

具体的な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができる。滑沢剤は、錠剤全重量に対して０．５〜５．０重量％の範囲で含有されていることが好ましい。

具体的な矯味剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、錠剤全重量に対して０．５〜２．０重量％の範囲で含有されていることが好ましい。

本発明のシロドシンを含有する錠剤は、光に対する原薬の化学的な安定性をより向上させるために遮光剤を含有することが好ましい。具体的な遮光剤としては、酸化チタン、タルク、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタンである。遮光剤は、錠剤全重量に対して０．１〜４０．０重量％の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１．０〜１５．０重量％の範囲で含有される。遮光剤は光に対する原薬の化学的な安定性をより高めるために、有核錠の外層の部分において含まれていることが好ましい。

本発明のシロドシンを含有する錠剤（有核錠）において、内核錠の重量は錠剤全重量に対して１０．０〜７０．０重量％であることが好ましく、より好ましくは２０．０〜５０．０重量％である。有核錠の外層の重量は錠剤全重量に対して３０．０〜９０．０重量％であることが好ましく、より好ましくは５０．０〜８０．０重量％である。有核錠の外層部の厚み［“有核錠の外層部の厚み”とは、「内核錠の表面上の任意の一点と有核錠の表面上の点を結ぶ直線が有することが可能な長さの中で最も短いもの」、と確認的に定義する。有核錠の外層部の厚みは、単一の直線上での有核錠の厚みから内核錠の厚みを差し引いた値を２等分した値、及び単一の直線上での有核錠の径｛直径（円形錠の場合）、長径又は短径（異形錠の場合）のいずれかより選ばれる｝から内核錠において対応する種類の径を差し引いた値を２等分した値として先ず推定される。但し、有核錠の外層部の厚みの実測値がある場合に関しては、其の実測値が有核錠の外層部の厚みとして一義的に決定される。］の範囲としては０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．２ｍｍ〜１．５ｍｍである。単一の直線上における内核錠の上下又は左右の各外層部の実際の厚みは、上記で推定された外層部の厚みの５０〜１５０％の範囲であることが好ましく、さらには８０〜１２０％の範囲であることがより好ましい。

また、本発明の錠剤は、必要に応じてフィルムコーティング錠剤とすることが可能である。その際のフィルムコーティング層に用いることが出来る添加剤として、好ましくはヒプロメロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。

本発明の有核錠に係る内核錠の製造方法の具体的な例として、湿製法、セミ直打法、造粒物圧縮法が挙げられるが、好ましくは湿式造粒物圧縮法ある。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の内核錠を製造することができる。例えば湿式造粒物圧縮法では、原薬と医薬添加物の混合物を流動層造粒機中で結合剤を含有する液を添加して造粒した造粒物を打錠機で打錠する、一般的な方法で行われる。尚、シロドシンを含有する内核錠は、原薬（シロドシン）の特性上の問題で直接打錠法（直打法）による製造は打錠障害が生じやすいために極めて困難であり、製造工程中に高温高湿条件にさらされうる工程（造粒工程など）を含む製造方法（湿製法、セミ直打法、造粒物圧縮法）によって製造される必要がある。さらに内核錠は、賦形剤等の医薬添加物で覆われるように充填された上で打錠機で打錠されることで、有核錠とすることが可能である。尚、本発明の有核錠の製造方法は、上記で例示された方法のみで必ずしも行う必要はなく、それ以外の適当な公知の方法を用いて行ってもよい。また、本発明に係る内核錠又は有核錠の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、内核錠及び有核錠が共に円形錠であることが好ましい。

シロドシン（γ型）４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール３００．０ｇ及び部分α化デンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇを精製水１９５．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品５４．５ｇにステアリン酸マグネシウム０．５４ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径５．５ｍｍ厚み１．４５（最薄部）〜２．５４（最厚部）ｍｍの円形Ｒ錠に打圧３００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が５５．０４ｍｇの下記組成の内核錠を得た。次いで、Ｄ−マンニトール１０６．５ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ２０．０ｇ、結晶セルロース１５．０ｇ、スクラロース２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを、ポリエチレン製の袋にて混合した（外層部）。次いで、この混合物を上記内核錠を中心に覆うようにして卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍ厚み３．４７ｍｍの円形平錠に打圧５００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠｛外層部の厚み：０．４７〜１．２５ｍｍ（小数点以下第３位は四捨五入）｝を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・内核錠
シロドシン（γ型） ４．０
Ｄ−マンニトール ３０．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５４
・外層部
Ｄ−マンニトール １０６．５
ヒドロキシプロピルスターチ ２０．０
結晶セルロース １５．０
スクラロース ２．０
ステアリン酸マグネシウム １．５

シロドシン（γ型）４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール３００．０ｇ及び部分α化デンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇを精製水１９５．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品５４．５ｇにステアリン酸マグネシウム０．５４ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径５．５ｍｍ厚み１．４５（最薄部）〜２．５４（最厚部）ｍｍの円形Ｒ錠に打圧３００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が５５．０４ｍｇの下記組成の内核錠を得た。次いで、Ｄ−マンニトール９９．０ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ２０．０ｇ、結晶セルロース１５．０ｇ、酸化チタン７．５ｇ、スクラロース２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを、ポリエチレン製の袋にて混合した（外層部）。次いで、この混合物を上記内核錠を覆うようにして卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍ厚み３．４ｍｍの円形平錠に打圧５００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠｛外層部の厚み：０．４３〜１．２５ｍｍ（小数点以下第３位は四捨五入）｝を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・内核錠
シロドシン（γ型） ４．０
Ｄ−マンニトール ３０．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５４
・外層部
Ｄ−マンニトール ９９．０
ヒドロキシプロピルスターチ ２０．０
結晶セルロース １５．０
酸化チタン ７．５
スクラロース ２．０
ステアリン酸マグネシウム １．５

シロドシン（γ型）４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール３００．０ｇ及び部分α化デンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇを精製水１９５．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品５４．５ｇにステアリン酸マグネシウム０．５４ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径５．５ｍｍ厚み１．４５（最薄部）〜２．５４（最厚部）ｍｍの円形Ｒ錠に打圧３００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が５５．０４ｍｇの下記組成の内核錠を得た。次いで、Ｄ−マンニトール９１．５ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ２０．０ｇ、結晶セルロース１５．０ｇ、酸化チタン１５．０ｇ、スクラロース２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを、ポリエチレン製の袋にて混合した（外層部）。次いで、この混合物を上記内核錠を覆うようにして卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍ厚み３．３４ｍｍの円形平錠に打圧５００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠｛外層部の厚み：０．４０〜１．２５ｍｍ（小数点以下第３位は四捨五入）｝を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・内核錠
シロドシン（γ型） ４．０
Ｄ−マンニトール ３０．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５４
・外層部
Ｄ−マンニトール ９１．５
ヒドロキシプロピルスターチ ２０．０
結晶セルロース １５．０
酸化チタン １５．０
スクラロース ２．０
ステアリン酸マグネシウム １．５

シロドシン（γ型）４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール３００．０ｇ及び部分α化デンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース５．０ｇを精製水１９５．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品５４．５ｇにステアリン酸マグネシウム０．５４ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径５．５ｍｍ厚み１．４５（最薄部）〜２．５４（最厚部）ｍｍの円形Ｒ錠に打圧３００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が５５．０４ｍｇの下記組成の内核錠を得た。次いで、Ｄ−マンニトール８４．５ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ２０．０ｇ、結晶セルロース１５．０ｇ、酸化チタン２２．０ｇ、スクラロース２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを、ポリエチレン製の袋にて混合した（外層部）。次いで、この混合物を上記内核錠を覆うようにして卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍ厚み３．２５ｍｍの円形平錠に打圧５００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠｛外層部の厚み：０．３６〜１．２５ｍｍ（小数点以下第３位は四捨五入）｝を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・内核錠
シロドシン（γ型） ４．０
Ｄ−マンニトール ３０．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ０．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５４
・外層部
Ｄ−マンニトール ８４．５
ヒドロキシプロピルスターチ ２０．０
結晶セルロース １５．０
酸化チタン ２２．０
スクラロース ２．０
ステアリン酸マグネシウム １．５

〔比較例１〕
シロドシン４．０ｇ、Ｄ−マンニトール１６４．０ｇ及び部分α化デンプン１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース８．０ｇを精製水１３２．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物は乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品の内１９６．０ｇにタルク２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて長径１１．０ｍｍ、短径６．０ｍｍに圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の素錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
シロドシン ４．０
Ｄ−マンニトール １６４．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０

〔比較例２〕
比較例１で得られた錠剤（素錠）を、コーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース６．０ｇ、酸化チタン１．６ｇ、タルク０．４ｇを精製水１３２．０に加え、均一分散させた液を噴霧して乾燥し、１錠質量２０８．０ｍｇになるまでフィルムコーティング層を形成してフィルムコーティング錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・素錠
シロドシン ４．０
Ｄ−マンニトール １６４．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース ８．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
・フィルムコーティング層
ヒプロメロース ６．０
酸化チタン １．６
タルク ０．４

〔比較例３〕
シロドシン（γ型）１６．０ｇ、Ｄ−マンニトール３３２．０ｇ及び部分α化デンプン４０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４．０ｇを精製水１３３．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品１０．８ｇにＤ−マンニトール８．６ｇ、スクラロース０．２ｇ、タルク０．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍに圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・造粒部
シロドシン（γ型） ４．０
Ｄ−マンニトール ８３．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース １．０
・外添加部
Ｄ−マンニトール ８６．０
スクラロース ２．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０

〔比較例４〕
シロドシン（γ型）１６．０ｇ、Ｄ−マンニトール３３２．０ｇ及び部分α化デンプン４０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４．０ｇ、酸化チタン４．０ｇを精製水１３３．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品１０．９ｇにＤ−マンニトール８．５ｇ、スクラロース０．２ｇ、タルク０．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍに圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・造粒部
シロドシン（γ型） ４．０
Ｄ−マンニトール ８３．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース １．０
酸化チタン １．０
・外添加部
Ｄ−マンニトール ８５．０
スクラロース ２．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０

〔比較例５〕
シロドシン（γ型）１６．０ｇ、Ｄ−マンニトール３３２．０ｇ及び部分α化デンプン４０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４．０ｇ、黄色三二酸化鉄４．０ｇを精製水１３３．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品１０．９ｇにＤ−マンニトール８．５ｇ、スクラロース０．２ｇ、タルク０．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍに圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・造粒部
シロドシン（γ型） ４．０
Ｄ−マンニトール ８３．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース １．０
黄色三二酸化鉄 １．０
・外添加部
Ｄ−マンニトール ８５．０
スクラロース ２．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０

〔比較例６〕
シロドシン（γ型）１６．０ｇ、Ｄ−マンニトール３３２．０ｇ及び部分α化デンプン４０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４．０ｇ、三二酸化鉄４．０ｇを精製水１３３．０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して、シロドシンを含有する造粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過して整粒品を得た。得られた整粒品１０．９ｇにＤ−マンニトール８．５ｇ、スクラロース０．２ｇ、タルク０．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を卓上型単発式打錠機を用いて直径８．０ｍｍに圧縮成型し、１錠質量が２００．０ｍｇの下記組成の口腔内崩壊錠を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
・造粒部
シロドシン（γ型） ４．０
Ｄ−マンニトール ８３．０
部分α化デンプン １０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース １．０
三二酸化鉄 １．０
・外添加部
Ｄ−マンニトール ８５．０
スクラロース ２．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０

〔試験例１〕光照射前後の類縁物質測定試験
実施例１〜４及び比較例１〜６で得た各錠剤について、白熱光３０００ｌｘを４００時間、合計１２０万ｌｘ・ｈｒ照射した前後のシロドシンの類縁体の含量をＨＰＬＣ法（定量方法は面積百分率法を使用した）で測定し、その結果を図１に示した。図１では類縁体の含量として、デヒドロ体の含量及び、各種類縁体（総類縁体）の総量を示している。

図１において、本発明に係る実施例１〜４の有核錠は光照射前後のシロドシン由来の類縁体（デヒドロ体及び総類縁体）の増加量が顕著に低いことが観察されたが、比較例１〜６の非有核錠では光照射前後のシロドシンの類縁体の増加量が顕著に大きいことが観察された。よって、本発明により得られる有核錠は、光に対するシロドシンの化学的な安定性が極めて優れていることが判った。また特に驚くべきことは、実施例１（酸化チタン非含有）と、実施例２〜４（酸化チタン含有）又は比較例１〜６（各種遮光剤含有）の図１の結果の比較より、錠剤の形態を有核錠にすることで遮光剤に依存せずとも光に対するシロドシンの化学的な安定性を十分に獲得することが可能であり、その効果は遮光剤による効果よりも格段に優れていることが示唆されたことである。

本発明によれば、保存条件下でのシロドシンの光に対する化学的な安定性を向上させ、分解産物（類縁体）の発生量を抑制すると共に、さらには光による錠剤の色調変化を防止する効果をもった、シロドシンを含有する有核錠を医療現場に提供することが可能となる。

Claims (9)

1. シロドシンが内核錠のみに含有される、有核錠。
2. 口腔内崩壊錠である、請求項１に記載の有核錠。
3. 外層に遮光剤が含有される、請求項１又は２に記載の有核錠。
4. 遮光剤が酸化チタン、タルク、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号より選ばれる、請求項３に記載の有核錠。
5. 遮光剤が酸化チタンである、請求項３に記載の有核錠。
6. 遮光剤の含有量が錠剤全重量に対して、０．１〜４０．０重量％である、請求項３〜５のいずれかに記載の有核錠。
7. 遮光剤の含有量が錠剤全重量に対して、１．０〜１５．０重量％である、請求項３〜５のいずれかに記載の有核錠。
8. シロドシンの含有量が錠剤全重量に対して、０．５〜１０．０重量％である、請求項１〜７のいずれかに記載の有核錠。
9. 請求項１〜８のいずれかに記載の有核錠が、フィルムコーティング層で覆われた錠剤。
   
   
   
   

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