JP6188183B1 - 薬物高含有圧縮錠剤の安定な製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】薬物高含有錠剤を工業的に安定製造するために、其の錠剤の摩損度を顕著に改善する有用な技術的手段を提供すること。【解決手段】素錠全重量に対して８５．０〜９５．０重量％の、アセトアミノフェン及びトラマドール塩酸塩である薬物を含有し、さらに素錠全重量に対して０．５〜５．０重量％の、ポリビニルアルコールである結合剤を含有する錠剤を提供する。さらに、素錠全重量に対して２．０〜１０．０重量％のカルメロースカルシウムである崩壊剤を含有することが好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は薬物の含有率が高い錠剤（特にアセトアミノフェンとトラマドール塩酸塩を薬物として含有するもの）の成型性を改善しつつ、溶出性に優れた錠剤を生産するための詳細な方法を提示するものである。

アセトアミノフェン（一般名）は、化学名がｐ−ヒドロキシアセトアニリドと記されるアニリン系解熱鎮痛剤である。また、トラマドール塩酸塩（一般名）は、化学名が(１Ｒ，２Ｒ)−２−[(ジメチルアミノ)メチル] −１−(３−メトキシフェニル)シクロヘキサノール・塩酸塩と記されるオピオイド系鎮痛剤である。アセトアミノフェン／トラマドール塩酸塩の配合錠は、有用な慢性疼痛／抜歯後疼痛治療剤として医療現場で広く提供されている（非特許文献１等参考）。

アセトアミノフェン／トラマドール塩酸塩の配合錠については、以下の先行特許文献１、２等で製剤処方及び製造方法が紹介されている。
特許文献１の実施例６及び比較例６では、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用いて造粒した、アセトアミノフェンとトラマドール塩酸塩を含有する造粒物を含む圧縮錠剤が記載され、部分アルファー化デンプンや無水リン酸水素カルシウム等を含む実施例の錠剤は打錠障害の発生が抑制されることが示されている。特許文献２では、アセトアミノフェンとトラマドール塩酸塩を含有する二層組成物の錠剤が記載され、其の錠剤は持続的な放出性をもつことが示されている。
しかし、アセトアミノフェン／トラマドール塩酸塩の配合錠について其の摩損度を改善する技術は、先行文献において十分な情報が開示されていない。錠剤摩損度の改善は、高品質な錠剤を安定に工業生産する上で重要な課題である。
そこで本発明者は、薬物高含有錠剤の摩損度を顕著に改善する新たな技術的手段の開発を目指した。

特開２０１５−６３５２１号公報 特許第５４５３２８０号公報

「トラムセット（登録商標）配合錠」医薬品インタビューフォーム ２０１５年７月改訂（第７版）

本発明は、薬物高含有錠剤を工業的に安定製造するために、其の錠剤の摩損度を顕著に改善する有用な技術的手段を提供するものである。

本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、薬物高含有錠剤であるアセトアミノフェン／トラマドール塩酸塩の配合錠において結合剤であるポリビニルアルコールを含有した場合には、其の錠剤の摩損度及び硬度が有意に改善されることを見出した。
本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、高含有率の薬物とポリビニルアルコールを含む錠剤に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（６）において記述されるものである。
（１）素錠全重量に対して８５．０〜９５．０重量％の、アセトアミノフェン及びトラマドール塩酸塩である薬物を含有し、さらにポリビニルアルコールである結合剤を含有する素錠。
（２）素錠全重量に対して０．５〜５．０重量％の、結合剤を含有する、前記（１）に記載の素錠。
（３）素錠全重量に対して２．０〜２０．０重量％の、カルメロースカルシウムである崩壊剤を含有する、前記（１）又は（２）に記載の素錠。
（４）素錠の重量が３８０〜４２０ｍｇであり、素錠全重量に対して薬物を含有する造粒物が８０．０重量％以上含まれる、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の素錠。
（５）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の素錠がフィルムコーティング層で覆われた錠剤。
（６）薬物を含有する造粒物を湿式造粒法によって製造し、９５０〜１３００ｋｇｆの打圧による打錠で素錠を製造する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の素錠、を製造する方法。

本発明の薬物高含有錠剤は、摩損度が顕著に改善された効果をもつため、工業的な安定製造が可能であり、また医療現場に高品質な錠剤を提供することを可能にする。

以下で本発明の、高含有率の薬物とポリビニルアルコールを含む錠剤の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。

＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤は主に圧縮錠剤であり、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）又は素錠をフィルムコーティング層で被覆した錠剤（フィルムコーティング錠）等の剤形を有するものである。素錠の重量は、３８０〜４２０ｍｇの範囲内にあることが好ましい。
本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、異形錠であることが好ましい。

＜薬物の物性＞
本発明の錠剤は、薬物の含有率が高いことを特徴とする、薬物高含有錠剤である。含有される薬物としてアセトアミノフェン、トラマドール塩酸塩等が挙げられるが、好ましくはアセトアミノフェン及びトラマドール塩酸塩である。本発明の錠剤に含有される薬物は素錠の全重量に対して８５．０重量％以上、好ましくは８５．０〜９５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜ポリビニルアルコール＞
本発明に係る錠剤はポリビニルアルコールを含有しており、ポリビニルアルコールは結合剤として用いることが可能である。ポリビニルアルコールは素錠の全重量に対して０．１重量％以上、好ましくは０．５〜５．０重量％、より好ましくは０．８〜４．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜錠剤の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明に係る錠剤の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、流動化剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤、コーティング剤等が使用できる。

＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等から選ばれ、好ましくは結晶セルロースである。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは１０．０重量％以下の範囲で素錠中に含有される。

＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸等から選ばれ、好ましくはカルメロースカルシウムである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜２０．０重量％、より好ましくは４．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は素錠の全重量に対して０．１〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜コーティング剤＞
本発明に係るコーティング剤は、ヒプロメロース、エチルセルロース、エチルセルロース分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ジメチルアミノメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等から選ばれる。コーティング剤は錠剤の全重量に対して０．０５〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有されることが好ましい。

＜造粒物＞
本発明の錠剤は薬物を含有する造粒物を含むことが好ましく、其の造粒物はポリビニルアルコールを含有する溶液を用いて攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の湿式造粒法によって製造することが可能である。前記造粒物は素錠の全重量に対して８５．０重量％以上、より好ましくは９０．０〜９９．９重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。造粒物はコーティング剤で被覆した被覆造粒物とすることが可能である。

＜錠剤の製造方法＞
本発明の錠剤である圧縮錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、原薬、賦形剤、崩壊剤等を混合した粉末に水に溶解したポリビニルアルコールを加えて流動層造粒を行って造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒（乾式解砕等）した後に、滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。さらに所望によって、得られた素錠にフィルムコーティング層を施すことが可能である。
本発明の素錠を打錠して製造する際の打圧は４００ｋｇｆ以上、好ましくは８００ｋｇｆ以上、より好ましくは９５０〜１５００ｋｇｆ、さらにより好ましくは９５０〜１３００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

アセトアミノフェン（岩城製薬社製）３９０．０ｇ、トラマドール塩酸塩（ｐｅｒｒｉｇｏ社製）４５．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−８０２／旭化成社製）１９．８ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（ＧＬＹＣＯＬＹＳ／ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）９．６ｇをビニール袋内で混合した粉体を、流動層造粒機（パウレック社製／ＭＰ−０１型）内にてポリビニルアルコール（ＥＧ−０５ＰＷ／日本合成化学社製）１９．２ｇを精製水５００ｇに溶解した液を噴霧・乾燥して造粒した。得られた造粒物は、整粒機（パウレック社製／コーミル）にて乾式解砕した後に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）２．４ｇと共にビニール袋で１分間混合し、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１０６０ｋｇｆで打錠して１錠質量４０５．０ｍｇの異形錠（長径１６．０ｍｍ、短径７．８ｍｍ、厚さ４．２ｍｍ）を得た。

［比較例１］
実施例１のポリビニルアルコールをポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（Ｔｙｐｅ−Ｆ／日新化成社製）に置き換え、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１１５３ｋｇｆで打錠する点以外は実施例１と同様の処方・製造方法で錠剤を製造した。

［比較例２］
実施例１のポリビニルアルコールをヒドロキシプロピルセルロース（ＳＬ／日本曹達社製）に置き換え、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１０３９ｋｇｆで打錠する点以外は実施例１と同様の処方・製造方法で錠剤を製造した。

［比較例３］
実施例１のポリビニルアルコールをアルファー化デンプン（アミコールＣ／日澱化学社製）に置き換え、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１１００ｋｇｆで打錠する点以外は実施例１と同様の処方・製造方法で錠剤を製造した。

［比較例４］
実施例１のポリビニルアルコールをヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｍ／信越化学社製）に置き換え、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１１６７ｋｇｆで打錠する点以外は実施例１と同様の処方・製造方法で錠剤を製造した。

実施例１及び比較例１〜４で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す。

アセトアミノフェン（岩城製薬社製）３９０．０ｇ、トラマドール塩酸塩（ｐｅｒｒｉｇｏ社製）４５．０ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ５０５／五徳薬品社製）２３．４ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１／フロイント産業社製）４．８ｇをビニール袋内で混合した粉体を、流動層造粒機（パウレック社製／ＭＰ−０１型）内にてポリビニルアルコール（ＥＧ−０５ＰＷ／日本合成化学社製）１４．４ｇを精製水４００ｇに溶解した液を噴霧・乾燥して造粒した。得られた造粒物は、整粒機（パウレック社製／コーミル）にて乾式解砕した後に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）２．４ｇと共にビニール袋で１分間混合し、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１０６０ｋｇｆで打錠して１錠質量４００．０ｍｇの異形錠（長径１６．０ｍｍ、短径７．８ｍｍ、厚さ４．０ｍｍ）を得た。

［比較例５］
実施例２のカルメロースカルシウムをカルメロース（ＮＳ３００／五徳薬品社製）に置き換え、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１２００ｋｇｆで打錠する点以外は実施例２と同様の処方・製造方法で錠剤を製造した。

［比較例６］
実施例２のカルメロースカルシウムをクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２００／ニチリン化学工業社製）に置き換え、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１２２０ｋｇｆで打錠する点以外は実施例２と同様の処方・製造方法で錠剤を製造した。

［比較例７］
実施例２のカルメロースカルシウムを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＮＢＤ−０２１／信越化学工業社製）に置き換え、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１０９２ｋｇｆで打錠する点以外は実施例２と同様の処方・製造方法で錠剤を製造した。

［比較例８］
実施例２のカルメロースカルシウムをクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０／ＡＳＨＬＡＮＤ社製）に置き換え、錠剤密度が１．１０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１３３０ｋｇｆで打錠する点以外は実施例２と同様の処方・製造方法で錠剤を製造した。

実施例２及び比較例５〜８で得られた各々の錠剤の処方を下記の表２に一覧して示す。

アセトアミノフェン（岩城製薬社製）３９，０００ｇ、トラマドール塩酸塩（ｐｅｒｒｉｇｏ社製）４，５００ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ５０５／五徳薬品社製）５，１００ｇ及び軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１／フロイント産業社製）４８０．０ｇからなる粉体を流動層造粒機（パウレック社製／ＦＤ−ＷＳＧ−６０型）内にて流動化させて混和し、これにポリビニルアルコール（ＥＧ−０５ＰＷ／日本合成化学社製）４８０．０ｇを精製水１１，０００ｇに溶解した液を噴霧・乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物は、整粒機（パウレック社製／コーミル）にて乾式解砕した後に、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）２４０．０ｇと共に混合機（寿工業社製／ＭＣ８００型）で５分間混合し、錠剤密度が１．３０ｍｇ／ｍｍ^３となるように打圧１２６０ｋｇｆで打錠して１錠質量４１５．０ｍｇの異形錠（直径１５．０ｍｍ、短径６．３ｍｍ、厚さ５．０５ｍｍ）を得た。
尚、本実施例３の製造において、アセトアミノフェンは事前にＪＩＳ１５０メッシュの篩にて篩過したものを使用し、トラマドール塩酸塩は事前にピンミル粉砕（２０Ｈｚ）したものを使用した。

実施例３で得られた異形錠をコーティング機（パウレック社製：ＰＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース（ＴＣ−５Ｍ／信越化学工業社製）１１２８．０ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業社製）１２０．０ｇ、タルク（クラウンタルク／松村産業社製）５７６．０ｇ及び酸化チタン（酸化チタンＡ−ＨＲ／フロイント産業社製）９６．０ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）４．８ｇ、三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３６ｇを精製水２７，０００ｇに加えて均一分散させた液を噴霧・乾燥し、１錠質量４３１．０ｍｇのコーティング錠を得た。

実施例３、４で得られた各々の錠剤の処方を下記の表３に一覧して示す。

（試験例１）
実施例１、２、３及び比較例１〜８で得られた各々の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の錠剤の摩損度試験法により摩損度を、錠剤の硬度試験法により硬度を測定した。実施例１及び比較例１〜４の測定結果は下記の表４に示し、実施例２及び比較例５〜８の測定結果は下記の表５に示し、実施例３の測定結果は下記の表６に示している。尚、比較例３，４の摩損度は、摩損度試験中に錠剤が割れてしまったことにより、その値を測定することが出来なかった。

表４において、ポリビニルアルコールである結合剤を含有する実施例１の錠剤はポリビニルアルコール以外の結合剤を含有する比較例１、２の錠剤と比較して、摩損度がより有意に低いことがみられた。よって、本発明のポリビニルアルコールを含む薬物高含有錠剤は摩損度がより顕著に低い効果をもつことが示された。尚、実施例１の錠剤は比較例３、４と比較して硬度も充分に高く、本発明の薬物高含有錠剤は実用に耐える充分な品質を備えていることが示された。

表５において、錠剤中に含有される崩壊剤の種類が異なる実施例２及び比較例５〜８の錠剤のいずれも摩損度は低く、硬度も十分に高いことがみられた。また、カルメロースカルシウムである崩壊剤を含有する実施例２の錠剤は、薬物の溶出性や崩壊性においても良好であることが本発明者によって別に確認されている。

表６において、錠剤全重量に対して約１重量％含まれる結合剤がポリビニルアルコールである実施例３の錠剤は、摩損度が低く、硬度も十分に高いことがみられた。よって、結合剤としてポリビニルアルコールを含有する本発明の錠剤は、錠剤中に含まれる結合剤の量がより低い場合においても摩損度が顕著に低い効果等をもつことが示された。
尚、実施例３の錠剤において、錠剤全重量に対する結合剤の量を約１重量％とより低くした目的は薬物の溶出性をより改善することである。

本発明によれば、摩損度が顕著に改善された効果をもつ高品質な薬物高含有錠剤を工業的に安定製造し、医療現場に提供することが可能になる。

Claims (5)

1. 素錠全重量に対して８５．０〜９５．０重量％の、アセトアミノフェン及びトラマドール塩酸塩である薬物を含有し、さらにポリビニルアルコールである結合剤を含有する素錠であって、素錠全重量に対して２．０〜１５．０重量％の、カルメロースカルシウムである崩壊剤を含有する素錠。
2. 素錠全重量に対して０．５〜５．０重量％の、結合剤を含有する、請求項１に記載の素錠。
3. 素錠の重量が３８０〜４２０ｍｇであり、素錠全重量に対して薬物を含有する造粒物が８５．０重量％以上含まれる、請求項１又は２に記載の素錠。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の素錠がフィルムコーティング層で覆われた錠剤。
5. 薬物を含有する造粒物を湿式造粒法によって製造し、９５０〜１３００ｋｇｆの打圧による打錠で素錠を製造する、請求項１〜３のいずれかに記載の素錠、を製造する方法。