CN108853097B - 噻唑烷二酮拟似物k145在制备治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以及高脂血症药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噻唑烷二酮拟似物K145在制备治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以及高脂血症药物的用途，主要活性成分为人工合成的化合物K145，实验证实该化合物可以明显抑制高脂膳食诱导的非酒精性脂肪肝，显著降低小鼠体重，改善肝脏脂代谢调节并显著降低血脂。此外，K145对瘦素以及瘦素受体基因突变造成小鼠体重增加、脂肪肝以及脂代谢紊乱和血脂增高具有明显的治疗和改善作用。

Description

噻唑烷二酮拟似物K145在制备治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以 及高脂血症药物的用途
技术领域
本发明属于医药制剂领域，尤其涉及噻唑烷二酮拟似物K145在制备治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以及高脂血症的药物的用途。
背景技术
随着人们生活水平的不断提高以及生活方式的转变，肥胖、脂肪肝以及高脂血症为特点的代谢紊乱疾病已成为常见的代谢性疾病。肥胖主要是由于热量摄入超过身体消耗所导致的体内脂肪堆积、体重增加的一种非健康状态。脂肪肝是指由于各种原因所造成的肝脏内甘油三酯堆积过多的病变，并伴随糖尿病，心血管疾病等多种并发症。血液脂蛋白的主要成分是胆固醇和甘油三酯，高脂血症是血液中脂蛋白异常增加的一种症状，它与动脉硬化以及心肌梗塞密切相关。目前无论是在发达国家还是发展中国家，肥胖、脂肪肝以及高脂血症相关的代谢紊乱性疾病都迅速增加，并呈低龄化趋势，已成为全球性严重影响人们健康的流行病。因此防治肥胖、脂肪肝以及高脂血症相关的代谢性疾病具有重要的临床意义。
K145是一种噻唑烷二酮类拟似物，对于含有噻唑环的药物来说，得到最广反应用的就是噻唑酮类，如罗格列酮，它属于新一代的抗糖尿病药物即噻唑烷二酮类药品，于1999年在美国上市，在2002年就已经超越人工胰岛素成为全球销售第一的降糖产品。作为噻唑烷二酮类拟似物，K145被发现能够明显抑制鞘氨醇激酶2(sphingosine kinase 2,SphK2)并具有潜在的抗癌效果，而其在治疗肥胖、脂肪肝以及高脂血症方面的作用未见报道。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种噻唑烷二酮拟似物K145在制备治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以及高脂血症的药物的用途，克服现有技术中K145只应用于抗癌药的局限性问题。
本发明的技术方案是：一种噻唑烷二酮拟似物K145在制备治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以及高脂血症药物的用途，该化合物结构式为：
Figure BDA0001775474040000011
一种治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以及高脂血症的药物，其活性成分为噻唑烷二酮拟似物 K145，加入药学可接受的辅料按常规方法制成口服或静脉给药剂型。
使用剂量按K145计为口服5-20mg/kg体重，静脉10-20mg/kg体重。
本发明的有益效果为：本发明通过小鼠和细胞实验发现K145能够显著减轻小鼠体重，改善高脂血症，并减少肝脏内脂滴的堆积从而缓解脂肪肝，其作用机制与调节了肝细胞的脂代谢相关基因的表达，抑制了甘油三酯的生成同时促进了甘油三酯的降解以及β氧化有关。
附图说明
图1为K145给药7天对ob/ob小鼠体重以及肝重的影响图；
图2为K145给药7天对ob/ob小鼠血浆以及肝脏组织中TG和NEFA的影响图；
图3为K145给药7天对ob/ob小鼠肝脏组织中脂滴堆积的影响图；
图4为K145给药7天对ob/ob小鼠肝脏组织中脂代谢调节因子mRNA表达的影响图；
图5为K145给药30天对db/db小鼠体重以及肝重的影响图；
图6为K145给药30天对db/db小鼠血浆以及肝脏组织中TG和NEFA的影响图；
图7为K145给药30天对db/db小鼠肝脏组织中脂滴堆积的影响图；
图8为图7分别采用HE染色、BODIPY以及尼罗红染色后检测小鼠肝脏组织中脂滴堆积的情况图；
图9为K145给药30天对db/db小鼠肝脏组织中脂代谢调节因子mRNA表达的影响图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进一步详细的说明。
实施例1
2,4-噻唑烷二酮类化合物K145加入药学可接收的辅料按常规方法制成口服或静脉给药剂型，如各种规格的液体注射剂，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂等。
为了证明本实验发明的技术手段、目的以及实验效果，下面结合具体实验例，进一步阐述本发明。
K145灌胃以及腹腔注射液的制备
称取K145加入DMSO溶解为50mg/ml,采用DMSO和生理盐水(1:1)稀释K145储液，腹腔注射按每只小鼠15mg/Kg/天计算注射量后进行注射，对照组为等量的DMSO注射，注射7天。另取K145采用2％DMSO溶解后与羟甲基纤维素制备成悬浊液，灌胃给药剂量为每只小鼠30mg/kg/天连续给药30天。
实验例1 K145对ob/ob小鼠的影响
1.1实验材料
ob/ob小鼠，雄性6-7周龄，体重35-40g，购自南京生物医药研究院。甘油三酯和游离脂肪酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所，货号分别为A110-1、A042-2。逆转录试剂盒购自Invitrogen。脂代谢相关因子引物序列由北京奥科鼎盛生物科技有限公司合成。
1.2实验方法和结果
6-7周龄糖尿病ob/ob小鼠，雄性，体重35-40g(由南京大学南京生物医药研究院提供)，自由饮水进食，随机分为DMSO干预对照组和K145干预造模组，给药剂量15mg/kg，每天1次，腹腔注射连续给药7d后称量体重，取肝脏测量肝重，取血以及肝脏组织匀浆采用甘油三酯(TG)以及游离脂肪酸(NEFA)检测试剂盒(南京建成)测量血浆以及肝脏组织中甘油三酯以及游离脂肪酸含量。取肝脏组织石蜡包埋切片和HE染色后进行组织学观察。取肝脏组织提取RNA，采用逆转录试剂盒(Invitrogen公司)逆转后进行荧光定量PCR检测组织内脂代谢相关因子mRNA含量。比较给药组和对照组的差异，组间进行t检验。
图1 K145给药7天对ob/ob小鼠体重以及肝重的影响；*，p＜0.05，与对照组比较；结果表明K145能够明显降低ob/ob小鼠体重和肝重。
图2 K145给药7天对ob/ob小鼠血浆以及肝脏组织中TG和NEFA的影响；*，p＜0.05，与对照组比较；结果表明，K145给药7天明显降低小鼠肝脏和血浆中的甘油三酯和游离脂肪酸含量，表明其改善脂肪肝和血脂效果显著。
图3 K145给药7天对ob/ob小鼠肝脏组织中脂滴堆积的影响；图中白色空泡样结构为脂滴，左侧上下两张图为400×图片，右侧上下两张为100×图片；结果表明K145能够明显减少ob/ob小鼠肝脏组织中脂滴的堆积。
图4 K145给药7天对ob/ob小鼠肝脏组织中脂代谢调节因子mRNA表达的影响； *，p＜0.05，与对照组比较；结果表明K145能够有效抑制调节脂生成相关基因Srebp1c、ACC、Fas的mRNA表达同时促进脂肪酸β氧化相关的调节因子包括ppar-α、CPT1-a、Mcd以及 LCAD的mRNA水平，表明K145能够抑制脂肪酸合成同时促进脂肪酸的β氧化，减少肝脏脂滴堆积。
实验例2 K145对db/db小鼠的影响
2.1实验材料
db/db小鼠，雄性6-7周龄，体重35-40g，购自南京生物医药研究院。甘油三酯和游离脂肪酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所，货号分别为A110-1、A042-2。逆转录试剂盒购自Invitrogen，BODIPI染料购自于SIGMA公司，尼罗红染料购自于MCE公司，脂代谢相关因子引物序列由北京奥科鼎盛生物科技有限公司合成。
1.3 2.2实验方法和结果
6-7周龄糖尿病db/db小鼠，雄性，体重34-37g(由南京大学南京生物医药研究院提供)，自由饮水进食，随机分为DMSO干预对照组和K145干预造模组，药物溶解方法为，2％DMSO 溶解后，与羟甲基纤维素制备成悬浊液)，给药剂量为30mg/kg/天，连续灌胃给药30天后称量体重，取肝脏测量肝重，取血以及肝脏组织匀浆采用甘油三酯(TG)以及游离脂肪酸(NEFA) 检测试剂盒(南京建成)测量血浆以及肝脏组织中甘油三酯以及游离脂肪酸含量。取肝脏组织石蜡包埋切片和HE染色后进行组织学观察。并将肝组织做冰冻切片后进行BODIPY和尼罗红染色处理，荧光显微镜下观察脂滴。取肝脏组织提取RNA，采用逆转录试剂盒(Invitrogen 公司)逆转后进行荧光定量PCR检测组织内脂代谢相关因子mRNA含量。比较给药组和对照组的差异，组间进行t检验。
图5 K145给药30天对db/db小鼠体重以及肝重的影响；*，p＜0.05，与对照组比较；结果表明K145能够明显降低db/db小鼠体重和肝重。
图6 K145给药30天对db/db小鼠血浆以及肝脏组织中TG和NEFA的影响；*，p＜0.05，与对照组比较；结果表明，K145给30天明显降低db/db小鼠肝脏和血浆中的甘油三酯和游离脂肪酸含量，表明其改善脂肪肝和血脂效果显著。
图7和图8分别采用HE染色、BODIPY以及尼罗红染色后检测小鼠肝脏组织中脂滴堆积的情况；图7中白色空泡样结构为脂滴，左侧上下两张图为400×图片，右侧上下两张为100×图片，结果表明K145处理能够明显减少db/db小鼠肝脏组织中脂滴的堆积；图8中BODIPY染色结果右侧上下两张中白色点状结构为脂滴染色如图中箭头所指，可发现对照组中有大量密集的白色点状脂滴堆积，而处理组仅仅表现为少量散在的白色点状脂滴；尼罗红染色结果右侧上下两张中白色点状结构为脂滴染色如图中箭头所指，同样发现在对照组中呈现大量密集的白色点状脂滴堆积，而处理组则表现为少量散在分布的脂滴堆积。这些结果表明K145能够有效治疗脂肪肝。
图9 K145给药30天对db/db小鼠肝脏组织中脂代谢调节因子mRNA表达的影响；*，p＜0.05，与对照组比较；结果表明K145能够有效抑制db/db小鼠肝脏组织中调节脂生成相关基因Srebp1c、ACC、Fas的mRNA表达同时促进脂肪酸β氧化相关的调节因子包括ppar-α、CPT1-a、Mcd以及LCAD的mRNA水平，表明K145能够抑制脂肪酸合成同时促进脂肪酸的β氧化，减少肝脏脂滴堆积。
尽管上面结合附图对本发明进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，并不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可以做出很多形式，这些均属于本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种噻唑烷二酮拟似物K145在制备治疗非酒精性脂肪肝以及高脂血症药物的用途，其特征在于，该化合物结构式为：
Figure FDA0002930173940000011
。
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