CN101006995A

CN101006995A - 异甜菊醇在制药中的应用

Info

Publication number: CN101006995A
Application number: CN 200610161591
Authority: CN
Inventors: 许德义; 孙晔; 徐向阳; 田丽娟; 徐民; 谢俊; 陈伟奇; 张惠; 张庆晓; 万辉
Original assignee: JINTING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JINTING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2006-12-29
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2007-08-01

Abstract

本发明公开了异甜菊醇在制药中的应用。该应用是异甜菊醇在制备调节血脂药物中的应用以及异甜菊醇在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。该应用表明异甜菊醇可作为新的调血脂药物和抗动脉粥样硬化药物，这对预防冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中有积极意义。

Description

异甜菊醇在制药中的应用

技术领域

本发明属于制药领域，涉及异甜菊醇在制药中的应用。

背景技术

异甜菊醇(Isosteviol)化学名ent-16-oxobeyeran-19-oic acid是甜菊苷(stevioside)的酸水解产物，属于双萜类化合物，结构式如下：

现有技术中对异甜菊醇的药理作用作了大量的研究，主要表现在如下方面：

1.抗心肌缺血保护作用：离体灌注豚鼠离体心脏，缺血30分钟复灌90分钟可引起豚鼠心脏出现心收缩和舒张功能的降低。在缺血复灌前用异甜菊醇(1～10μmol/L)预处理可剂量依赖地改善因缺血复灌引起的损伤；降低因心肌因缺血复灌引起的MDA水平升高和SOD水平降低，组织病理学证实：异甜菊醇预处理后的豚鼠心脏心肌组织因缺血复灌引起炎性改变得到明显减轻；电镜观察证实心肌纤维基本完整，线粒体结构得到很好保护^[1]。

家兔在戊巴比妥麻醉下结扎兔冠状动脉左前降支30分钟后，再连续灌注60分钟，造成心肌缺血再灌注损伤模型，动态观察血流动力学指标。在家兔心脏缺血复灌前静脉给予异甜菊醇25～100μg/kg可剂量依赖地减轻因缺血复灌引起的左心室功能损伤，而心率和血压无明显改变^[2]。

麻醉SD大鼠，冠脉左前降支结扎30分钟，复灌90分钟造成心肌缺血损伤模型。异甜菊醇0.5～2mg/kg静脉预处理有效减轻因缺血复灌引起的心功能、心组织学损伤，心率和血压无明显变化；心肌梗塞范围、缺血复灌期VF和VT发生率、复灌末血清LDH和CK活性异甜菊醇预处理大鼠有意义低于模型对照组；心肌匀浆MDA含量有意义低于，SOD和GSH-PX活性则有意义高于模型对照组。心肌细胞光镜及电镜观察表明：异甜菊醇组心肌组织形态学及超微结构损伤轻于缺血/复灌组，并显示与异甜菊醇剂量相关^[3，4]。

异甜菊醇抗心肌缺血保护作用可能与心肌细胞线粒体ATP敏感钾通道开放有关。

2.抗脑局部缺血复灌损伤作用：大鼠大脑中动脉内栓线阻断法制作脑缺血再灌注模型，以行为学、脑梗死体积、脑匀浆丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)的活力和海马神经元的病理学等指标评价异甜菊醇的抗脑局部缺血复灌损伤作用。结果表明：大鼠静脉注射异甜菊醇5～20mg/kg剂量依赖性地降低脑局灶性缺血再灌注引起的梗死体积，降低脑MDA的含量，增加SOD活力，减轻海马CA1区神经元损伤；高剂量组行为学损伤明显减轻。该作用与其减少炎性介质的产生有关^[5]。

3.抗高血压作用：台湾Ju-Chi Liu等在用尾套法证实清醒自发性高血压大鼠(SHR)腹腔注射异甜菊醇25mg/kg后60min动脉压降低12mmHg^[6]。在离体大鼠主动脉条，异甜菊醇浓度(10^-8～10^-5mol/l)依赖地松弛10^-8mol/L加压素(vasopressin)引起的血管条收缩，而对10^-8mol/L苯肾上腺素引起的收缩和无钙时加压素的收缩无影响，提示异甜菊醇的作用是通过抑制外钙内流发挥的，与内皮素和NO无关^[6]。抗大鼠离体血管紧张素II(Ang II)的促主动脉平滑肌细胞增殖作用：大鼠主动脉平滑肌细胞用异甜菊醇10^-6～10^-4mol/L预处理，可抑制Ang II诱导的DNA合成和内皮素-1分泌，该作用是通过抑制细胞内ROS的产生发挥，异甜菊醇和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)可逆转Ang II对细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化的诱导特性^[7]。

4.抗ET-1引起的心肌肥厚^[8]：用内皮素-1(ET-1)刺激培养的新生大鼠心肌细胞，检查[3H]亮氨酸掺入和肌球蛋白重链增强剂活性，观察异甜菊醇对ET-1引起细胞内活性氧(ROS)的产生。结果表明异甜菊醇浓度依赖地抑制ET-1引起的亮氨酸掺入，也抑制ET-1抑制心肌细胞肌球蛋白重链增强剂活性，浓度依赖地抑制ET-1的增加细胞内活性氧水平，异甜菊醇降低ET-1引起细胞外信号调节激酶磷酸化。所上这些作用说明异甜菊醇通过其抗氧化作用抑制ET-1引起的心肌细胞肥大。

5.抗炎抗肿瘤作用：异甜菊醇(ent-16-ketobeyeran-19-oic acid)及其一些与其结构相关的衍生物抑制DNA代谢酶和人肿瘤细胞生长，在12种成分中仅异甜菊醇很强地抑制哺乳类DNA多聚酶(IC₅₀为64μM)和人DNA拓朴酶II的活性。该成分对人拓朴酶I，DNA代谢酶，如telomerase，T7 RNA多聚酶无抑制作用。异甜菊醇可抑制人肿瘤细胞生长。IC₅₀值为84～167μM，该成分500μg抑制TPA(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)引起的炎症(53％)^[9]。

6.抗糖尿病作用：正常大鼠异甜菊醇灌胃(0.2，1.0和5.0mg/kg/d，ig，7d)不影响其空腹血糖(FBG)，但降低静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)5～120min各时间点血糖值，减少IVGTT(AUC_glucose)_5-120min和增加(AUC_insulin)_5-120min，且5～60min更为明显。一次性静脉注射异甜菊醇(0.2，1.0，5.0mg/kg)不影响FBG值，但可降低IVGTT30～120min各时间点血糖值，减少IVGTT(AUC_glucose)_5-120min，增加(AUC_insulin)_5-120min，且30～120min更为明显。Zucker fa/fa大鼠，急性静脉给药(1.0，5.0，10mg/kg)可降低IVGTT5～120min各时间点血糖值，减少IVGTT(AUC_glucose)_5-120min，增加(AUC_insulin)_5-120min，且5～60min更为明显。以上结果提示异甜菊醇的抗高血糖作用，依赖于血糖水平，可能与促进高血糖状态下胰岛素分泌有关。长期给药可能与改善外周组织胰岛素敏感性、增加外周组织利用葡萄糖有关。

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是心及脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。

目前认为动脉粥样硬化的形成实际上是血脂异常引起的有多个前炎因子参与血管局部的炎症反应。影响动脉粥样硬化形成的因素很多，机制也非常复杂，但血脂异常，特别甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高与动脉粥样硬化的形成密切有关。

血脂是血浆/血清中所含的脂类，包括胆固醇(cholesterol，Ch)、三酰甘油(triglyceride，TG)、磷脂(phospholipid，PL)和游离脂肪酸。血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白后才能溶于血浆，并进行转运和代谢。血中胆固醇以脂蛋白形式存在，用超速离心方法可区分为乳糜微粒(Chylomicron，CM)、极低密度脂蛋白(Very low densitylipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(Highdensity Lipoprotein，HDL)。其中任何类型升高均可导致高胆固醇血症，引起总胆固醇(Total cholesterol，TC)增高。总胆固醇是LDL-C，VLDL-C，HDL-C总和。其中以LDL-C所占比例最高，故总胆固醇与LDL-C相关性大。两者均为冠心病的危险因素。在35-37岁男性中冠心病发生率随总胆固醇增加而升高，TC≥200mg/dL时冠心病相对危险性是TC＜200mg/dl时的3倍，而TC＜187mg/dl群体，流行病学无动脉粥样硬化发生。

流行病学资料已确定总胆固醇或LDL水平升高肯定是动脉粥样硬化的前兆，但总胆固醇达到何种水平才是与冠心病有联系的、不可接受的危险程度，存在地区差异。NCEP(美国胆固醇培训方案)统计到，即使TC＜140mg/dl，与动脉粥样硬化仍有程度上联系。

LDL分为三个亚组分，一部分为小、密LDL(Small dense，sLDL)，一部分为大、轻LDL，介于两者之间为中间LDL。Gardner等从1979到1990年对5个横断面调查的人群中发现，sLDL是判别冠心病最好指标。Lamarche等7对2103名男性随访5年，分析结果表明颗粒直径小的LDL致缺血性心脏病的危险性比颗粒性直径大的高3.6倍。但多数研究认为，sLDL的生成与总胆固醇水平有非常密切的因果关系，高TG血症、低HDL，sLDL增多常同时存在，代谢上紧密相联系。

LDL-C为促动脉粥样硬化或冠心病因子，家族性明显高胆固醇血症的杂合子和纯合子患者易冠心病得到证实。在成纤维细胞膜上LDL受体缺陷患者血清LDL-C常达400-800mg/dl，出生后20年便可能发生冠心病，30岁以前就发生心肌梗塞。在有损伤倾向的动脉壁内LDL-C增加双倍，主动脉内皮不平整，弹性膜肿胀。用免疫荧光技术可证实动脉壁LDL-C来自血浆。离体试验证明，主动脉组织培养于分离的LDL-C溶液中，细胞生长及³H-TdR掺入DNA均较对照组增高数倍。Ross等认为，LDL-C致动脉粥样硬化作用是通过其它化学变化来实现，体内免疫组织化学研究可见动脉粥样硬化灶内脂质过氧化物存在，该物质是易损动脉壁胆固醇酯堆积重要因素。因此它比自然LDL-C更能刺激动脉粥样硬化灶内胆固醇的酯化，且它易被巨噬细胞清除感受器识别，引起趋化作用。巨噬细胞俘获LDL-C的过氧化物后，在局部游走被抑制，细胞膜内流动性发生改变，LDL-C以酯形式累积，形成泡沫细胞，而泡沫细胞正是动脉粥样硬化的标志。

极低密度脂蛋白(VLDL)与LDL共称为致动脉粥样硬化脂蛋白，在刺激平滑肌增殖及动脉壁基质反应有类似作用。在高VLDL存在时，血浆-内皮细胞界面上VLDL分解产物及sLDL浓度增加，TG释出游离脂肪酸提高内皮通透性，使sLDL极易通过内皮进人内膜下，在其中沉积，伴随高VLDL的高TG血症，血液凝固性增高，凝血因子V，VII，VIII，IX，X及血小板反应性增加，血管内皮细胞、肝细胞分泌纤维蛋白酶原激活剂抑制(PAI-I)增多，促进冠状动脉血栓形成，引起相应症状和碎死。临床观察VLDL升高的N型高脂血症患者，冠心病及周围动脉粥样硬化疾病常见，一系列试验观察到在同一LDL-C或HDL-C水平的亚组中，冠脉事件均随TG水平升高而增加。

HDL-C作为冠心病危险预测因子是明确的。调查资料证实HDL-C尤是HDL2C降低与冠心病发生相关性大，并独立于其它易患者因素。HDL-C可直接影响动脉粥样硬化产生和发展，如促进胆固醇逆运转及防止LPL聚集在动脉壁。临床上半数冠心病患者血TC、LDL、VLDL并不高，仅有TG升高。这类冠心病患者HDL-C降低，对LDL进人细胞内抑制减弱，VLDL不能分解而在血管壁堆积，刺激平滑肌细胞移行、增殖及合成，产生动脉粥样硬化。HDL-C水平降低易患冠心病。

流行病学调查表明动脉粥样硬化是一种多因素疾病，遗传、男性、高血压、吸烟、肥胖超重、糖尿病等都可能与之相关，但不是直接致动脉粥样硬化因子，均被视为依赖TG或LDL-C增高或HDL-C下降的危险因素。高血压与高血脂同为冠心病发生因素，但两者并无联系。高血压患者动脉粥样硬化机率高，但有效降压治疗未能减少动脉粥样硬化。

目前的文献没有异甜菊醇对血脂影响的报导，也没有异甜菊醇对动脉粥样硬化影响的报导。

发明内容

本发明的目的是提供异甜菊醇在制药中的应用。

本发明的目的是通过下列技术措施实现的：

发明人对异甜菊醇进行药理研究发现，异甜菊醇可以降低血总胆固醇(TC)与甘油三酯(TG)含量，降低低密度脂蛋白(LDL)含量，提高高密度脂蛋白(HDL)含量，可以用于制备调节血脂含量的药物，因此，发明人提出异甜菊醇在制备调节血脂药物中的应用。

另外，发明人在研究中还发现，异甜菊醇具有抗动脉粥样硬化的作用，可用于制备抗动脉粥样硬化药物，因此，发明人提出异甜菊醇在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。

本发明的有益效果：

本发明提供了异甜菊醇在制备调脂药和抗动脉粥样硬化药物中的应用，可用于制备调脂药和抗动脉粥样硬化药物。异甜菊醇可作为为化学结构完全不同于噻唑烷二酮类(如罗格列酮)和苯氧酸(fibric acids)类的新的调血脂药物和抗动脉粥样硬化药物，这对预防冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中有积极意义。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。

实施例1：异甜菊醇对高脂肪食物大鼠血脂水平的影响

一、实验方法

1、动物：SD雄性大鼠，150～200g，8周龄，由南京江宁青龙山动物繁殖场提供，动物合格证号：苏动质SCXK2002-0017。动物饲料和垫料也有该公司提供。

2、高脂模型制备^[10-14]：SD大鼠正常进普通高饲料和水，高脂模型大鼠每日增加一次高脂液体(高脂乳剂)灌胃。

2.1高脂液体组成：

猪油(市售)，胆固醇(中国惠兴生化试剂有限公司上海，批号20031125)，

丙基硫氧嘧啶(广东华南药业有限公司，批号051101)，

猪胆盐(国药集团化学试剂有限公司，批号F20050916)，

甘油(国药集团化学试剂有限公司)。

400g猪油，胆固醇50g，丙基硫氧嘧啶10g，猪胆盐20g，甘油100mL，加蒸馏水至1000mL，将上述成分充分混合后，在磁力搅拌器上加热溶，冷却后备用，每次灌胃前均稍加热，待凝固的猪油化成液态后，从10:00-10:30am用粗灌胃针给予模型组大鼠每日一次灌胃(10mL/kg/d)。正常组灌生理盐水。连续10天。测各鼠给予高脂液体前和10天后血清总胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)值。灌注高脂液体前值为基础值，灌注高脂液体10天值为药前值。

2.2标准：凡胆固醇值高于正常2倍，甘油三酯值高于正常1倍，LDL值有意义高于正常值(p＜0.01)的鼠留做实验用。

3.给药：异甜菊醇由南京金陵药业有限公司提供，纯度99.5％。

用0.1％CMC制成不同浓度的混悬液，给药体积10ml/kg；给药剂量：5.0mg/kg，1.0mg/kg，0.2mg/kg三个剂量组，每日16:00～17:00给药一次，从高脂液体灌胃第11天开始连续10天到高脂灌胃20天结束。停药日测血脂水平。

4.测定药后血脂水平的方法

血清总胆固醇、甘油三酯、LDL和HDL水平测定均采用测试盒(上海科华东菱诊断用品有限公司和浙江东瓯生物工程有限公司提供)。操作按供应商提供的使用说明书进行。

三、结果

1.异甜菊醇对大鼠总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)水平的影响的结果见表1。

表1异甜菊醇(isosteviol)灌胃对高脂饮食大鼠血总胆固醇和甘油三酯的影响

	总胆固醇(TC)mmol/L			甘油三脂(TG)mmol/L
	总胆固醇(TC)mmol/L			甘油三脂(TG)mmol/L			给药前	给药10天值	变化值	给药前	给药10天	变化值
	正常饲料组	1.0±0.08	1.29±0.1	0.29±0.12	0.4±0.13	0.47±0.14	给药前	给药10天值	变化值	给药前	给药10天	变化值	0.07±0.13
模型对照组	正常饲料组	1.0±0.08	1.29±0.1	0.29±0.12	0.4±0.13	0.47±0.14	3.33±0.10	3.48±0.06	0.15±0.08	0.99±0.06	1.31±0.07	0.32±0.06	0.07±0.13

异甜菊醇
异甜菊醇							0.2mg/kg/d	3.31±0.07	3.09±0.10	-0.22±0.08^**	1.12±0.12	0.74±0.13	-0.38±0.12^*
1.0mg/kg/d	3.57±0.21	3.11±0.18	-0.47±0.20^*	0.85±0.17	0.54±0.14	-0.31±0.15^*	0.2mg/kg/d	3.31±0.07	3.09±0.10	-0.22±0.08^**	1.12±0.12	0.74±0.13	-0.38±0.12^*
1.0mg/kg/d	3.57±0.21	3.11±0.18	-0.47±0.20^*	0.85±0.17	0.54±0.14	-0.31±0.15^*	5.0mg/kg/d	3.66±0.23	3.26±0.13	-0.31±0.2^*	1.25±0.28	0.71±0.16	-0.54±0.23^*
罗格列酮							5.0mg/kg/d	3.66±0.23	3.26±0.13	-0.31±0.2^*	1.25±0.28	0.71±0.16	-0.54±0.23^*
罗格列酮							10mg/kg/d	3.70±0.18	2.94±0.23	-0.74±0.21^*	1.51±0.24	0.51±0.25	-1.0±0.25^**

^*p＜0.05，^**P＜0.01与模型对照组比较，差异有显著性意义

高脂灌胃大鼠给予异甜菊醇前(给药前)总胆固醇和甘油三酯水平有意义高于正常饲料组大鼠(p＜0.01)。模型对照组大鼠高脂乳液继续灌胃后血总胆固醇与甘油三酯水平继续升高，给药期间继续升高，而异甜菊醇给药组不仅不继续升高反而下降，与模型对照组比较，差异有显著性意义。罗格列酮也有相似作用。

2.异甜菊醇(isosteviol)灌胃对高脂食大鼠血低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平影响的结果见表2。

表2异甜菊醇灌胃对高脂饮食大鼠血低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平的影响

	低密度脂蛋白(LDL)mmol/L		高密度脂蛋白(HDL)mmol/L
	低密度脂蛋白(LDL)mmol/L		高密度脂蛋白(HDL)mmol/L		给药前	给药10天值	给药前	给药10天值
	正常饲料组	0.8±0.12	0.9±0.23	0.92±0.09	给药前	给药10天值	给药前	给药10天值	0.81±0.10
模型对照	正常饲料组	0.8±0.12	0.9±0.23	0.92±0.09	0.81±0.18	1.34±0.21	1.18±0.12	0.75±0.24	0.81±0.10
模型对照	异甜菊醇					1.34±0.21	1.18±0.12	0.75±0.24
0.2mg/kg/d	异甜菊醇					0.78±0.17	0.53±0.09^*	0.77±0.07	0.94±0.12^*
0.2mg/kg/d	1.0mg/kg/d	0.63±0.18	0.62±0.13	0.66±0.08	0.83±0.07^*	0.78±0.17	0.53±0.09^*	0.77±0.07	0.94±0.12^*
5.0mg/kg/d	1.0mg/kg/d	0.63±0.18	0.62±0.13	0.66±0.08	0.83±0.07^*	0.71±0.13	0.47±0.08^*	0.34±0.18	0.76±0.18^**
5.0mg/kg/d	罗格列酮	0.89±0.23	1.19±0.19	0.32±0.14	0.66±0.20^*	0.71±0.13	0.47±0.08^*	0.34±0.18	0.76±0.18^**

^*p＜0.05与模型对照组比较，差异有显著性意义，罗格列酮的剂量为10mg/kg/d，ig

由表2可知，异甜菊醇灌胃10天可降低高脂液体灌胃大鼠的低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白的水平，即有调节血脂作用。

实施例2：家兔异甜菊醇调血脂和抗动脉粥样硬化作用

一、实验方法

1、实验动物健康雌雄各半新西兰兔40只，体重2.0～2.4kg，由东南大学医学实验动物中心提供，合格证(SYXK(苏)2002-0012)。正常对照兔用普通标准饲料喂养，高脂模型兔用高脂饲料喂养。室温(18-22℃)，自由摄食和饮水。

2、高脂模型制备

家兔在实验室内先适应饲养三天。向普通标准饲料中加入占全部组分总重量1.5％的胆固醇和3％的猪油，混匀后加工成形，制备成高脂饲料，每周加工一次。暗冷处贮存。除正常饲料组外，高脂模型组动物用高脂饲料喂养12周，以形成高脂模型。

3、实验分组

兔随机分5组，每组8只，雌雄各半。(1)正常饲料对照组：8只，普通标准饲料喂养，耳缘静脉给予生理盐水，1次/日；(2)高脂饲料模型对照组(高脂饲料+生理盐水)；(3)异甜菊醇低剂量(高脂饲料+异甜菊醇1mg/kg/d，iv)组；(4)异甜菊醇高剂量(高脂饲料+异甜菊醇5mg/kg/d，iv)组；(5)阳性对照为氟伐他汀(高脂饲料+氟伐他汀10mg/kg/d，iv)组。给药体积1.0ml/kg/d。(2)～(5)组家兔用高脂饲料喂6周后开始给药，持续6周(实验12周)。

4、检测指标

给药结束后次日，在戊巴比妥钠麻醉下，切开颈部皮肤，分离颈总动脉，插管从颈总动脉放血，离心得血清，测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，试剂盒和检测方法同前。

动物放血处死后，剪取从主动脉弓至腹主动脉髂前分叉处的主动脉血管，纵向剖开主动脉，生理盐水冲洗3遍后，用苏丹IV染色，拍照后计算斑块面积，各组取主动脉处横切面，10％甲醛液固定，石蜡包埋，连续切片，HE染色进行组织病理学观察。

二、实验结果

1.对血清TC、LDL-C、HDL-C和TG的影响结果见表3。

高脂饲料模型对照组与正常饲料对照组值比较，甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)均有意义升高(p＜0.01)。异甜菊醇1mg/kg/d和5mg/kg/d连续6周静脉注射可降低高脂饲料喂养的家兔血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和LDL-C的浓度，与模型对照组比较差异有统计学意义。

表3异甜菊醇对家兔血清TC，LDL-C、HDL-C和TG的影响

组别	甘油三酯(TG)	总胆固醇(TC)	LDL-C	HDL-C
组别	甘油三酯(TG)	总胆固醇(TC)	LDL-C	HDL-C	正常饲料对照组	0.74±0.24	1.01±0.17	0.67±0.25	0.32±0.17

高脂饲料模型对照组	4.26±0.33Δ	7.84±1.23Δ	11.4±1.35Δ	3.21±0.87Δ
高脂饲料模型对照组	4.26±0.33Δ	7.84±1.23Δ	11.4±1.35Δ	3.21±0.87Δ	异甜菊醇高剂量组5mg/kg/d	1.45±0.32^**	3.57±1.28^**	3.96±1.04^**	5.36±0.19^**
异甜菊醇低剂量组1.0mg/kg/d	2.67±0.88^**	4.56±1.35^**	5.69±1.43^**	4.68±0.54^*	异甜菊醇高剂量组5mg/kg/d	1.45±0.32^**	3.57±1.28^**	3.96±1.04^**	5.36±0.19^**
异甜菊醇低剂量组1.0mg/kg/d	2.67±0.88^**	4.56±1.35^**	5.69±1.43^**	4.68±0.54^*	氟伐他汀10mg/kg/d	1.84±0.45^**	2.18±0.74^**	4.32±1.15^**	3.27±0.61^**

Δp＜0.01与正常饲料对照组比较；^*p＜0.05，^**p＜0.01与高脂饲料模型对照组比较

2.病理学观察

组织学观察表明：正常饲料对照组主动脉内膜光滑，与中膜分界清楚，薄而连续，内膜与中膜细胞排列整齐有序。高脂饲料模型对照组内膜显著增厚，有多个大斑块形成，呈点状，条索状，有的融合成块，有较多的纤维结缔组织，斑块内可见大量泡沫细胞，胞浆透明，斑块肩部可见巨噬细胞和淋巴细胞浸润，靠内膜的中膜平滑肌细胞排列紊乱。异甜菊醇各组斑块少而薄，内膜损伤和中膜病变明显轻于高脂饲料模型对照组。各处理组对主动脉粥样斑块面积的影响结果见表4。

表4家兔异甜菊醇静注6周对主动脉粥样斑块面积的影响

组别	斑块/内膜面积比
组别	斑块/内膜面积比	正常饲料对照组	-
高脂饲料模型对照组	0.613±0.025	正常饲料对照组	-
高脂饲料模型对照组	0.613±0.025	异甜菊醇高剂量组5mg/kg/d	0.145±0.029^**
异甜菊醇低剂量组1.0mg/kg/d	0.345±0.026^**	异甜菊醇高剂量组5mg/kg/d	0.145±0.029^**

^**p＜0.01与高脂饲料模型对照组比较

结果表明：家兔高脂饲料喂养6周后开始给予异甜菊醇1mg/kg/d和5mg/kg/d，连续6周，有降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇和抑制家兔主动脉粥样斑块形成作用。

实施例3

取异甜菊醇1.0g，加入适量糊精、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，混匀，干燥，制备成异甜菊醇胶囊1000粒，每粒胶囊中含异甜菊醇1mg。

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Claims

1、异甜菊醇在制备调节血脂药物中的应用。

2、异甜菊醇在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。