CN102266388B - 一种用于2型糖尿病及并发症预防和治疗的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于治疗糖尿病及防治糖尿病并发症的药物组合物及其药剂学应用。本发明的药物组合物由一种化学药物和一种中药提取物组成，具体的说，由盐酸二甲双胍和肉桂提取物组成。本发明的药物组合物治疗糖尿病的效果良好，有效控制糖尿病并发症的发生，不良反应低，比单纯使用化学药物更安全可靠，并且可以降低盐酸二甲双胍的用量。
Description
技术领域
本发明涉及包含二甲双胍和一种中药提取物的药物组合物，本发明还涉及此药物组合物的药剂学应用，以及在治疗糖尿病及防治糖尿病并发症方面的应用。本发明属于医药技术领域。
背景技术
糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。自1980年我国开展第一次糖尿病流行病学调查至今，糖尿病患病率已由当时的不足1％增加到10％左右，成为继肿瘤、心血管病后的第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。我国糖尿病流行状况的特点之一是以2型糖尿病为主，2型糖尿病占93.7％，1型糖尿病占5.6％，其他类型糖尿病占0.7％。2型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，至以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，其短期目标是控制血糖，长期目标是预防相关并发症。
糖尿病若久治不愈，病情控制不好容易发生急、慢性并发症，波及全身各个器官、组织，危害极大。糖尿病急性并发症有低血糖、糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、糖尿病乳酸酸中毒。糖尿病慢性并发症主要是大血管及微血管病变，其中心血管疾病、肾病、糖尿病足、糖尿病眼病、多种感染、微循环障碍等是糖尿病的常见并发症，严重威胁着糖尿病患者的生命安全。有关调查数据显示：在糖尿病患者中，并发心脑血管病的几率是26％，外周神经疾病的几率是17.8％，眼部疾病是14.8％，肾脏病的几率是10.6％。
心脑血管病是2型糖尿病最主要的并发症和合并症，“2型糖尿病是冠心病的等危症”已在国内外达成广泛的共识。糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病患者的主要心脏并发症之一，发病率高，危害性大。糖尿病心肌病是糖尿病引起心脏微血管病变和心肌代谢紊乱所致的心肌广泛局灶性坏死，出现亚临床的新功能异常，最终进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者甚至猝死。糖尿病心肌病的发生机制有心肌细胞代谢紊乱、心肌细胞钙运转缺陷、心肌间质纤维化、冠状动脉微血管病变和心脏自主神经病变等。
糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病在神经系统发生的多种病变的总称，临床上最常累及的有股神经、坐骨神经、桡神经、尺神经、腓肠神经及股外侧皮神经等。其发病机理近年普遍认为与多种因素有关，如代谢紊乱、血管障碍及神经营养因子减少等，尤以微血管病变及组织缺氧为主要发病机制。有研究表明，高血糖可致血黏度及凝血因子增高，红细胞变形能力减低和血小板功能亢进，使血流失畅而影响微循环灌 注。本病发病程度与血糖的控制密切相关。
糖尿病眼病是当今人类致盲的主要原因，分为糖尿病视网膜病变(DR)和非视网膜眼部并发症。DR是最常见的严重糖尿病眼病，常造成视力减退或失明。DR的病理改变与多元醇代谢通路激活、蛋白激酶C(PKC)活性的增加、终末糖化产物(AGE)增加、氨基己糖(己糖胺)途径激活等有害糖代谢途径激活，血管内皮细胞生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子21(IGF21)、血小板生长因子(PDGF)等新生血管生成的相关细胞因子异常以及高血糖记忆等相关。
糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见而难治的微血管并发症，也是糖尿病致死的重要原因之一。早期多出现肾血流动力学异常，造成糖尿病性蛋白尿，病情持续发展，最终导致肾小球硬化，肾功能不全。其基本病理特征为肾小球基底膜均匀肥厚伴有肾小球系膜细胞间质增加、肾小球囊和肾小球系膜细胞呈结节性肥厚及渗透性增加。DN发生与高血糖密切相关，血糖控制不佳可加速糖尿病肾病的发生发展，高血糖及糖基化终产物生成增多后引起系膜细胞增生，细胞外基质增多，系膜扩张，肾小球基底增厚等。
双胍类药物可改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，减少肠道对葡萄糖的吸收，抑制肝脏糖原异生，增加外周组织利用葡萄糖，因此特别适用于肥胖的2型糖尿病患者。双胍类药物包括苯乙双胍、二甲双胍和丁双胍。苯乙双胍因其乳酸酸中毒发生率较高，在欧美国家已停止使用，我国已趋于淘汰。丁双胍国内极少应用。而二甲双胍已经成为应用最广泛的降糖药物之一。盐酸二甲双胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍不刺激胰岛素分泌，主要作用于胰岛外周组织，增加外周组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的摄取和利用，抑制肠壁对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖。它还可抑制肝糖元旦产生和输出，利于控制空腹血糖。盐酸二甲双胍是超重或肥胖的2型糖尿病患者的首选药物，而且被美国食品和药品管理局和欧盟批准用于治疗青少年2型糖尿病。盐酸二甲双胍的不良反应有胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、腹胀、消化不良、胃灼热，以及头晕、头痛、流感样症状、味觉异常、肌肉疼痛、低血压、心悸、潮红、寒战、胸部不适、皮疹、乏力、疲倦等。罕见贫血、血管炎和肺炎。
虽然化学药物的降糖效果明显，但目前尚无根治糖尿病的药物，而糖尿病久治不愈易诱发多种并发症。近年来多项研究表明，中药在控制血糖及防治糖尿病并发症的出现及加重方面具有积极的作用。临床采用化学药物与中药结合治疗，一方面可以迅速起效，另一方面可减少化学药物的用量，降低其的副作用，而且在防治糖尿病并发症方面往往能够取得更加良好的效果。
肉桂为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥树皮，最早记载源于《神农本草经》， 其性味辛、甘、大热，归肾、脾、心、肝经。在我国至少有2000年的药用史，有补火助阳、引火归源、散寒止痛等功效，多产于我国云南、广西、广东、福建等省。肉桂是我国卫生部公布的药食兼用的植物材料，既在民间作为食用香料广泛使用，又在中医临床上作为药品使用。肉桂所含化学成分有肉桂油、多酚、有机酸、鞣质、多糖、肉桂苷、桂皮苷、甾体、木质素等。
国外一些科学家经过大量的实验和研究发现肉桂提取物治疗糖尿病的效果显著，在小鼠和人体身上均取得了成功，而且国外患者多用肉桂粉或者肉桂提取物作为辅助降糖药物服用，取得很好的效果。多项试验结果表明中药肉桂在降血糖的同时还能降低血脂，提示肉桂对糖尿病及其并发症的防治具有一定的作用，其药理学机制主要有以下几种形式：1.通过保护、刺激胰岛B细胞而增加血清胰岛素的含量；2.增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；3.清除自由基，抗脂质过氧化；4.促进胰岛素分泌，增加血清胰岛素的含量。
本发明将治疗剂量的盐酸二甲双胍和肉桂提取物按一定比例制备成复方药物组合物，经过药理学研究表明，该药物组合物降糖效果明显，对糖尿病并发症如糖尿病心肌病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等有明显的防治作用。并且在研究过程中发现，这种药物组合可有效减少盐酸二甲双胍的用量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二甲双胍和中药提取物的药物组合物。
本发明的药物组合物通过如下步骤实现：以重量计，盐酸二甲双胍40-95份，肉桂提取物5-60份，分别过60～120目筛，混合均匀。
其中中药提取物为肉桂提取物，其多酚含量不低于30％，原花青素含量不低于15％。优选多酚含量不低于50％，原花青素不低于25％。
本发明的一个目的在于提供上述药物组合物在制备治疗2型糖尿病和防治糖尿病并发症方面的药物中的用途。
可将上述组合物与药学上可接受的辅料混合制备成临床上可接受的剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液体制剂、水丸、滴丸和缓释制剂。
上述糖尿病并发症包括糖尿病心血管病、糖尿病周围神经病变、糖尿病眼病、糖尿病肾病。
具体实施方式
药理作用研究
本发明药用组合物的主要药效学研究证实了其具有降糖作用，对糖尿病并发症如糖尿病心肌病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等有明显的防治作用。
本发明的实验研究中肉桂提取物多酚含量为55.62％，原花青素含量为38.25％。
1.盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物的降糖作用
复制糖尿病大鼠模型：健康SD大鼠随机选取10只编号作为正常对照组(I)，其余为模型组。模型组给予高热量饲料4周后，一次性腹腔注射小剂量35mg/kg链脲佐菌素(STZ，用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH4.0)配制成2％浓度溶液)，48h后形成2型糖尿病模型。正常对照组常规饲料喂养，仅注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
将糖尿病大鼠编号后随机分为6组，每组10只，分别编号为II、III、IV、V、VI、VII。给予不同剂量的盐酸二甲双胍、肉桂提取物以及组合物，给药时间固定为每天上午9:00，连续4周。禁食10h后测定尾失血糖。
表1的实验结果表明：盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物具有明显的降糖作用，比单独使用更有效，并且通过和肉桂提取物联合使用，可以降低盐酸二甲双胍的用量。
表1盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物及单用的降糖作用
2、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物下调高糖培养心肌成纤维细胞转化生长因子-β1(TGF-β1)表达
转化生长因子-β1(TGF-β1)的异常分泌和结缔组织生长因子(CTGF)的异常表达均是心肌纤维化病变中最重要的促诱发因子之一。高血糖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗等代谢紊 乱均可刺激转化生长因子-β1(TGF-β1)分泌。TGF-β1通过受体刺激心脏成纤维细胞合成I、III型胶原及纤维连接蛋白，下调蛋白水解酶活性，抑制纤溶酶原、胶原酶原、基质酶原等酶原激活物的产生，减少胶原降解，增加心肌组织细胞外基质的含量，最终使细胞外基质在细胞间沉积，使心肌变僵硬，舒张功能障碍，最终出现心力衰竭。
分离1～3d SD乳鼠心肌成纤维细胞并培养，传代至第二代时用于实验。将所有细胞分为5组，以正常糖DMEM培养基为对照，其余组分别在DMEM培养基中加入正常剂量和高剂量的葡萄糖、盐酸二甲双胍、肉桂提取物或组合物，用量见表2。各组细胞均刺激24h，用胰酶消化，抽提总RNA、反转录cDNA，以反转录cDNA为模板扩增各组细胞I型、III型胶原mRNA。
表2的实验结果显示II组的I型、III型胶原mRNA表达比I组显著升高，III组比高糖组显著下降，且比IV组或V组作用更明显，即盐酸二甲双胍和肉桂提取物联合使用更有效。
表2盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物下调高糖培养心肌成纤维细胞转化生长因子-β1(TGF-β1)表达
3、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物降低糖尿病心肌病变大鼠心肌细胞内Ca2+超载作用
糖尿病心肌病的心肌细胞Ca2+超载是心肌功能受损的直接原因。
复制糖尿病心肌病大鼠模型：健康SD大鼠，随机选取10只作为正常对照组(I)，其余为模型组。模型组采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ，用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液配制，pH4.2)的方法诱发大鼠糖尿病，连续注射5周后形成2型糖尿病模型，喂养10周后形成糖尿病心肌病变模型。正常对照组仅腹腔注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
将造模成功的大鼠随机分为4组，分别为糖尿病心肌病模型组(II)、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物治疗组(III)、盐酸二甲双胍治疗组(IV)和肉桂提取物治疗组(V)。治疗4周后，采用Ca2+荧光指示剂Fura-2，测定激发波长340/380nm的荧光值，以F340/F380比值反映大鼠心肌细胞内钙浓度。
表3实验结果显示，盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物可降低糖尿病心肌病变大鼠心肌细胞内Ca2+超载作用，比两者单用效果更好。
表3盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物降低2型糖尿病心肌病变大鼠心肌细胞内Ca2+超载作用
4、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物对大鼠糖尿病周围神经病变的治疗作用
周围神经传导速度(NVC)减慢是糖尿病周围神经病变的一个可靠的指标。运动神经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度(SNCV)的检测对早期诊断有重要价值，而糖尿病周围神经病变的治疗效果取决于早期诊断。
建立糖尿病周围神经病变大鼠模型：健康SD大鼠，随机选取10只作为正常对照组(I)，其余为模型组。模型组采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ，用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液配制，pH4.2)的方法诱发大鼠糖尿病，连续注射5周后形成2型糖尿病模型，喂养8周后形成糖尿病心肌病变模型。正常对照组仅腹腔注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
将造模成功的大鼠随机分为4组，分别为糖尿病周围神经病变模型组(II)、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物治疗组(III)、盐酸二甲双胍治疗组(IV)和肉桂提取物治疗组(V)。治疗4周后，采用电极刺入法测定运动及感觉神经传导速度。
表4实验结果显示，盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物可加快糖尿病神经病变大鼠的神经传导速度，比两者单用效果更好。
表4盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物对糖尿病神经病变大鼠神经传导速度的影响
5、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物对大鼠糖尿病视网膜病变的保护作用
糖尿病视网膜病变表现为视网膜微血管面积密度增加、视网膜组织型纤溶酶原激活物(Tissue-typeplaminogenactivator，TPA)和血管内皮生长因子(Vascular Endothelial GrowthFactor，VEGF)水平均显著升高。
建立糖尿病视网膜病变模型：健康SD大鼠，随机选取10只作为正常对照组(I)，其余为模型组。模型组采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ，用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液配制，pH4.2)的方法诱发大鼠糖尿病，连续注射5周后形成2型糖尿病模型，喂养12周后形成糖尿病视网膜病变模型。正常对照组仅腹腔注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
将造模成功的大鼠随机分为4组，分别为糖尿病视网膜病变模型组(II)、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物治疗组(III)、盐酸二甲双胍治疗组(IV)和肉桂提取物治疗组(V)。治疗4周后，检测大鼠微血管密度以及VEGF和TPA的表达。
表5实验结果表明盐酸二甲双胍和肉桂提取物药物组合物对2型糖尿病大鼠视网膜病变有较好的保护作用，比单独使用更有效。
表5盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物对2型糖尿病大鼠视网膜病变的保护作用
6、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物对药物组合物对大鼠糖尿病肾病的治疗作用
2型糖尿病肾病(DN)以肾小球系膜区增宽、细基质积聚、基底膜增厚及肾小球硬化为病理特征。
建立糖尿病肾病模型：健康SD大鼠，随机选取10只作为正常对照组(I)，其余为模型组。模型组采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ，用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液配制，pH4.2)的方法诱发大鼠糖尿病，连续注射5周后形成2型糖尿病模型，喂养12周后形成糖尿病肾病变模型。正常对照组仅腹腔注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
将造模成功的大鼠随机分为4组，分别为糖尿病肾病模型组(II)、盐酸二甲双胍和肉桂提取物的药物组合物治疗组(III，单次给药)、盐酸二甲双胍治疗组(IV)和肉桂提取物治疗组(V)。治疗4周后，取24h尿液标本测定尿蛋白，同时眼眶后静脉丛取血测定血肌酐、尿素氮(禁食不禁水12h)。
表6实验结果盐酸二甲双胍和肉桂提取物联合应用对2型糖尿病大鼠的肾功能有较好的改善作用，比单独应用效果更好。
表6盐酸二甲双胍和肉桂提取物的组合物对2型糖尿病大鼠肾病的治疗作用
药剂学试验
实施例1、可按照常规方式生产含有下列组份的片剂：
其中药物组合物为盐酸二甲双胍和肉桂提取物以重量比62.5∶37.5组成。
实施例2、可按照常规方式生产含有下列组份的胶囊：
其中药物组合物为盐酸二甲双胍和肉桂提取物以重量比80∶20组成。
实施例3、可按照常规方式生产含有下列组份的水丸：
其中药物组合物为盐酸二甲双胍和肉桂提取物以重量比50∶50组成。
Claims (4)
1.一种用于治疗糖尿病及糖尿病并发症的药物组合物，其特征在于：由一种40-95重量份的盐酸二甲双胍和5-60重量份的肉桂提取物组成；其中肉桂提取物多酚含量不低于30％，原花青素含量不低于15％。
2.根据权利要求书1所述的药物组合物，其特征在于：其中肉桂提取物多酚含量不低于50％，原花青素含量不低于25％。
3.根据权利要求书1所述的药物组合物，其特征在于与药学上可接受的辅料混合制备成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液体制剂、水丸、滴丸或其他临床上可接受的剂型。
4.根据权利要求1-3中任一所述的药物组合物，其特征该药物组合物用于治疗2型糖尿病和防治糖尿病并发症。
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