CN101711793A - 一种具有治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种具有治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101711793A CN101711793A CN200910243531A CN200910243531A CN101711793A CN 101711793 A CN101711793 A CN 101711793A CN 200910243531 A CN200910243531 A CN 200910243531A CN 200910243531 A CN200910243531 A CN 200910243531A CN 101711793 A CN101711793 A CN 101711793A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- extract
- salviae miltiorrhizae
- radix salviae
- preparation
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 112
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 25
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 claims abstract description 22
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 62
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 44
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 27
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 26
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 22
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 claims description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- 235000017276 Salvia Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 12
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 8
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 8
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 7
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 17
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 8
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 3
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- WTPPRJKFRFIQKT-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-8,9-dihydronaphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione;1-methyl-6-methylidene-8,9-dihydro-7h-naphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione Chemical compound O=C1C(=O)C2=C3CCCC(=C)C3=CC=C2C2=C1C(C)=CO2.O=C1C(=O)C2=C3CCC=C(C)C3=CC=C2C2=C1C(C)=CO2 WTPPRJKFRFIQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 244000132619 red sage Species 0.000 abstract 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 42
- AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N Tanshinone I Chemical compound C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2C(C)=CO1 AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 229930183118 Tanshinone Natural products 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]carbonyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl]prop-2-enoyloxy]-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=2OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(C(=O)OC(CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)C=2C=1C=CC(=O)OC(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N Lithospermic acid B Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=2[C@H](C(=O)O[C@H](CC=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)=O)[C@H](OC=2C(O)=CC=1)C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SNKFFCBZYFGCQN-VWUOOIFGSA-N 0.000 description 10
- STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N salvianolic acid B Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=O)C=Cc2cc(O)c(O)c3OC(C(C(=O)OC(Cc4ccc(O)c(O)c4)C(=O)O)c23)c5ccc(O)c(O)c5 STCJJTBMWHMRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 9
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930182494 ginsenoside Natural products 0.000 description 7
- 229940089161 ginsenoside Drugs 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 5
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 5
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 5
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 5
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 4
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 4
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 4
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 235000005412 red sage Nutrition 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000009724 Salvia extract Substances 0.000 description 3
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 3
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 101100433727 Caenorhabditis elegans got-1.2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 241000237970 Conus <genus> Species 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061245 Internal injury Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YGULWPYYGQCFMP-CEAXSRTFSA-N Metoprolol tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 YGULWPYYGQCFMP-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N Salvianolic acid A Chemical class C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C(=C(O)C(O)=CC=1)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YMGFTDKNIWPMGF-UCPJVGPRSA-N 0.000 description 1
- 241000630329 Scomberesox saurus saurus Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000007230 Sorghum bicolor Nutrition 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 102100036859 Troponin I, cardiac muscle Human genes 0.000 description 1
- 101710128251 Troponin I, cardiac muscle Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000001709 ictal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 238000002796 luminescence method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000023482 precordial pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物是由丹参和西洋参按照一定比例混合制备而成，在制备过程中先提取得到丹参脂溶性提取物，再制备得到复方组合物，最后将提取纯化物加入常规辅料，按照常规工艺制备成常规剂型。本发明药物组合物可有效抵抗急性心肌梗死大鼠梗死心肌缺血损伤，减小心梗面积，提高心肌耐缺氧能力，改善血管内皮功能，抗心脑血管动脉血栓形成。经过协同实验表明本发明药物组合物原料药西洋参与丹参二者配伍具有协同增效作用，比单用西洋参或丹参的效果大大提高，且毒性低，安全性高，稳定性好。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
冠心病心绞痛是一种由心肌暂时缺血缺氧所引起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。心绞痛常发生于劳力、情绪激动或其它因素使心肌耗氧量增加时，疼痛常可放射至左肩、颈咽或下颌部，休息或含硝酸甘油几分钟内缓解。心绞痛发作时心电图常可见暂时性ST段改变或伴有T波变化，冠脉造影可见冠状动脉管腔狭窄。
冠心病心绞痛是临床常见病、多发病。冠心病心绞痛药物治疗的目的为终止和预防心绞痛发作。药物治疗的途径：(1)增加心肌血流量，包括扩张冠状动脉，促进侧支循环，减慢心率而延长舒张时间使冠状动脉灌注时间增加。(2)减低心肌耗氧量，包括减低心肌收缩力，降低心率，降低收缩的前后负荷。冠状动脉固定狭窄和心肌耗氧量增加为主要原因引发的心绞痛，治疗以减少心肌耗氧量为主；冠状动脉痉挛基础上发生的心绞痛，治疗则以增加冠脉血流量为主。目前临床用于治疗心绞痛应用最广泛的三大类药物有，硝酸酯类、β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙离子拮抗剂。另外，抗血小板聚集药在心绞痛治疗中占重要地位，对心绞痛疗效肯定，对心肌梗死有预防作用；肝素通过抗凝血酶，对不稳定性心绞痛有明显疗效，适用于住院治疗的病人。引起心绞痛的原因是多方面的，故临床预防和治疗心绞痛多采用专科医师指导下的联合用药。
上世纪80年代，冠心病介入治疗的开展及普及成为冠心病治疗史上里程碑式的发展。但新近大规模临床研究表明，介入治疗并未减少患者因症状复发而再住院的发生率，也未能降低长期心脏终点事件的发生。对于II、III级稳定型心绞痛及低危不稳定心绞痛患者，药物治疗与介入治疗相比，在减少心源性死亡、非致死性心梗等长期终点事件发生率方面并无显著差异，且药物治疗更为经济。
冠心病心绞痛属于中医“胸痹”、“心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等范畴。本病多因中老年脏腑功能渐衰，高粱厚味损伤脾胃，或七情内伤所致气滞、血瘀、痰浊内生，使脉络不通，不通则痛而发病。通过分型辨证选用适宜的中成药，对于改善上述症状、控制病情有较好的疗效。
中医药治疗冠心病心绞痛，在缓解心绞痛和改善生活质量等方面具有一定优势，显示了良好应用前景。如何发挥中医优势，进一步提高临床疗效，改善长期预后，是中医或中西医结合防治心血管病领域面对的重大问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，本发明的目的还在于公开该药物组合物的制备方法。
本发明目的是通过如下方案实现的。
本发明药物组合物的原料药组成以西洋参为1重量份计为：
西洋参 1重量份 丹参1～7重量份。
本发明药物组合物的原料药组成以西洋参为1重量份优选计为：
西洋参 1重量份 丹参3重量份。
本发明药物组合物的原料药组成以西洋参为1重量份优选计为：
西洋参 1重量份 丹参2重量份。
本发明药物组合物的原料药组成以西洋参为1重量份优选计为：
西洋参 1重量份 丹参5重量份。
本发明药物组合物的原料药组成以西洋参为1重量份优选计为：
西洋参 1重量份 丹参6重量份。
取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、口服液体制剂或注射剂。
本发明药物组合物的制备方法包括如下步骤：
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入5-10重量倍的70-90％乙醇于50-80℃下回流提取1-2小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每体积份相当于1.0-3.0重量份原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入5-15重量倍纯化水，加热提取2-4次，每次0.5-2小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每体积份相当于1.0-3.0重量份原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为2-6ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的70-90％乙醇洗脱，收集70-90％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、口服液体制剂或注射剂。
本发明药物组合物的制备方法优选包括如下步骤：
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入8重量倍的80％乙醇于65℃下回流提取1.5小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每体积份相当于2.0重量份原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每体积份相当于2.0重量份原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为4ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、口服液体制剂或注射剂。
其中所述的重量份/体积份为克/毫升的关系。
附图说明：
图1：心肌缺血HE染色光镜图——假手术组
图2：心肌缺血HE染色光镜图——模型组
图3：心肌缺血HE染色光镜图——阳性药组
图4：心肌缺血HE染色光镜图——本发明药物组合物组
图5：大鼠颈总动脉病理切片图——假手术组(HE染色，×200)
图6：大鼠颈总动脉病理切片图——模型组(HE染色，×200)
图7：大鼠颈总动脉病理切片图——阳性药组(HE染色，×200)
图8：大鼠颈总动脉病理切片图——本发明药物组合物组(HE染色，×200)
本发明药物组合物可有效抵抗急性心肌梗死大鼠梗死心肌缺血损伤，减小心梗面积，提高心肌耐缺氧能力，改善血管内皮功能，抗动脉血栓形成。经过协同实验表明本发明药物组合物原料药西洋参与丹参二者配伍具有协同增效作用，比单用西洋参或丹参的效果大大提高，且毒性低，安全性高，稳定性好。
下述实验例和实施例均用于说明但不限于本发明。
实验例1本发明药物组合物抗心肌细胞缺氧损伤作用的药效学研究(体外实验)
1、实验方法
①心肌细胞培养及缺氧模型的建立：乳鼠无菌操作取出心脏，磷酸缓冲液(PBS)洗去血液，去心房，将心室肌用PBS冲洗三遍，并以眼科剪剪成1mm的3小块，加入10ml 0.125％胰蛋白酶溶液于37℃下消化10min，自然沉淀后去上清液，同样方法再消化5次，至组织块完全消化为止。收集上清液，加冷PBS终止消化。以1500r/min离心5min，细胞沉淀用20％胎牛血清的DMEM培养基制成细胞悬液，并以1×109个/L的浓度接种到培养瓶中，于5％CO2，37℃条件下培养1～2h，吸出细胞悬液，再接种至培养瓶中继续培养，每2～3天换液，培养出的心肌细胞以透射电镜观察其肌小节结构作为鉴定。实验前24h按1×1010个/L的浓度接种至培养瓶中更换成无血清培养基，24h后将培养瓶转至厌氧培养箱中，抽真空至0.1MPa，以95％N2和5％CO2填充，培养3h后制成缺氧模型，并移至CO2培养箱中常规继续培养1h。缺氧损伤前8h进行药物干预。
②分组：正常对照组仅在CO2培养箱中培养，不经缺氧处理或药物干预；缺氧损伤组细胞经缺氧处理，不予药物干预；药物干预组细胞用“本发明实施例1制备的药物组合物”干预后，再予缺氧处理。
③指标测定：取各组样本细胞培养上清液，按照试剂盒操作说明书，在340nm处测定乳酸脱氢酶(LDH)含量。收集接种于24孔板的心肌细胞，取各组样本细胞裂解液，用黄嘌呤氧化酶法测定细胞内超氧化物歧化酶(SOD)活性，用硫代巴比妥酸比色法测定细胞内丙二醛(MDA)含量，实验操作按试剂盒说明书进行。接种于24孔板爬片培养的心肌细胞，用细胞凋亡试剂盒染色，于37℃下孵育5min，PBS清洗2次，在荧光倒置显微镜下观察，计数1000个细胞，计算细胞凋亡率。
2、统计方法
采用SPSS13.0软件进行统计分析，所有数据用均数±标准差(x±s)表示，计量资料用单因素方差分析，组间比较用q检验，P＜0.05认为有统计学意义。
3、实验结果
见表1。缺氧后心肌细胞受到损伤，与缺血损伤组比较，LDH、SOD及MDA在正常对照组、药物干预组明显降低(P＜0.05，P＜0.01)；细胞凋亡率方面，缺血损伤组与正常对照组、药物干预组比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。
表1组合物抗心肌细胞缺氧损伤的实验结果比较(x±s)
注：与缺血损伤组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
实验例2本发明药物组合物抗大鼠心肌缺血损伤作用的药效学研究
1.实验方法
①冠状动脉结扎法致大鼠心肌缺血模型的建立和实验分组
健康清洁级SD大鼠80只，体重180±20g，雄性。(中国科学院遗传研究所动物中心提供)，随机分为4组：假手术组、模型对照组、阳性药对照组(给与倍他乐克)和本发明实施例1制备的药物组合物(按成人剂量换算成大鼠剂量后给药)，每组20只。按如下方法造模：腹腔注射20％乌拉坦麻醉，5mL·kg-1。钝性分离肌肉，打开胸腔，轻挤出心脏，在肺动脉圆锥与左心耳交界处下1～2mm用无创手术线结扎左冠状动脉前降支，以结扎部位下心肌组织变白和体表心电图肢体II导联出现ST段弓背向上抬高，持续半小时以上作为模型成功的标志。假手术组开胸后，在造模对等位置只穿线不结扎。(造模过程中出现一定死亡率，造模后n＝18)
造模8h后开始灌胃，假手术组、模型对照组给与等量生理盐水，用药组给与本发明药物组合物和阳性药物，连续给药14d后，处死。各组大鼠麻醉后，腹主动脉采血3ml注入含0.2ml的20g/L EDTA-Na2的塑料管内，于1h内以3000r/min离心10min，取血浆分装于EP管内，-80℃保存备用。取出心脏，用0.9％盐水进行心脏灌注，至肉眼下流出清液为止，截取缺血部位心肌组织分装后，于-80℃下保存备用。
②心肌缺血面积测定：每组取8只动物，采用定量组织学硝基四氮唑蓝(NBT)染色法测定心肌缺血面积，SONY P72型数码照相机逐层摄片保存，经Image Pro Plus 4.0图像分析系统分别检测计算心肌梗死面积、心肌梗死区占心室及心脏面积的百分率。
③心肌病理形态学观察：每组取2只动物，麻醉后处死，立即取出心脏，置于10％甲醛溶液中固定，脱水，石蜡包埋，常规切片，苏木精-伊红染色后在光镜下观察梗死及缺血心肌病理改变情况。
④心肌酶、心肌损伤标志物的检测：应用化学发光法试剂盒检测血清肌钙蛋白I(cTnI)、免疫法试剂盒检测磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量，严格按照试剂盒说明书操作。
⑤心肌组织内皮活性物质的检测：血清降钙素基因相关肽(CGRP)及内皮素-1(ET-1)的含量，应用放射免疫试剂盒检测。
⑥心肌组织氧化、抗氧化指标的检测：从心脏取组织块0.2-1.0g，冷盐水冲洗，除去血液，滤纸拭干，称质量，放入10ml小烧杯内，按1∶10加冷盐水，置于冰上尽快剪碎，用内切式匀浆器制成10％的匀浆，3000r/min离10min，取上清液，收集组织匀浆。应用生化试剂盒检测心肌组织匀浆的超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽-S转移酶(GST)活性及丙二醛(MDA)的含量。
2.统计方法
采用SPSS13.0软件进行统计分析，所有数据用均数±标准差(x±s)表示，计量资料用单因素方差分析，组间比较用q检验，P＜0.05认为有统计学意义。
3.实验结果
①心肌缺血面积
见表2。假手术组大鼠心肌染成暗蓝色，梗死区心肌不着色；模型组大鼠梗死严重；阳性药组、本发明药物组合物组大鼠梗死面积明显缩小，梗死区/心室(心脏)百分率降低，与模型组比较差异有显著性(P＜0.05)，SMI高、低剂量组比较无显著性差异。
表2大鼠心肌NBT染色结果比较(x±s)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
②病理形态学观察
HE染色光镜观察见：假手术大鼠心肌细胞排列整齐，着色均匀，胞膜完整，无变性、坏死等改变；模型组大鼠梗死区心肌细胞排列紊乱，着色不均匀，部分区域心肌细胞浊肿，心肌纤维横纹不清或消失，核裂解消失；阳性药组、组合物组梗死区亦有心肌细胞变性、坏死改变，但程度较轻，着色相对均匀，水肿变性减轻，心肌坏死范围较小。见图1：
③心肌酶、心肌损伤标志物
见表3。与模型组比较，组合物能显著降低梗死后大鼠血清、心肌损伤标志物cTnI、心肌酶CK、CK-MB的含量(P＜0.05，P＜0.01)。
表3大鼠血清心肌酶、心肌损伤标志物结果比较(x±s)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
④心肌组织内皮活性物质
见表4。与模型组比较，组合物能显著降低内皮活性物质ET-1水平(P＜0.05，P＜0.01)，但对于C6RP只有促使其降低的趋势。
表4大鼠心肌组织内皮活性物质检测结果比较(x±s)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
⑤心肌组织氧化、抗氧化指标
见表5。与模型组比较，组合物能显著升高梗死后大鼠心肌T-SOD和GSH-Px活性，降低MDA和GST含量(P＜0.05，P＜0.01)。
表5大鼠心肌氧化、抗氧化指标结果比较(x±s)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
4.结论
综合上述结果，本发明药物组合物可有效抵抗急性心肌梗死大鼠梗死心肌缺血损伤，减小心梗面积，提高心肌耐缺氧能力，改善血管内皮功能。
实验例3本发明药物组合物抗大鼠血栓形成作用的药效学研究
1.实验方法
①大鼠颈总动脉血栓模型的建立和实验分组
健康清洁级Wistar大鼠40只，体重180±20g，雄性。(中国科学院遗传研究所动物中心提供)，随机分为4组：假手术组、模型对照组、阳性药对照组(给与倍他乐克)和本发明实施例1制备的药物组合物(按成人剂量换算成大鼠剂量后给药)，每组10只，分别给予相应药物，每天1次，连续2周。末次给药后1小时，20％乌拉坦溶液腹腔内注射，全麻大鼠，剂量按体重0.6ml/100g。大鼠仰置手术台上，固定头部，伸展并绑扎四肢，充分暴露颈部。右侧颈部剃毛，75％酒精局部皮肤消毒，切皮，参照Kurz法(KurzKD，Main BW，Sandusky GE.Rat model of arterial thrombosis induced by ferricchloride.Thromb Res.1990；60(4)：269-280.)改良制作颈总动脉血栓模型，分离右侧颈总动脉约2cm，其下置小片塑料薄膜(4cm*1.8cm)，用于保护血管周围组织，将吸有20μL 70％Fecl3溶液的小片滤纸(1cm*1cm)敷于右侧颈总动脉上，假手术组敷等量生理盐水滤纸片，敷纸片后30min去除纸片，生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，回笼饲养。24小时后各组大鼠分别于腹主动脉采血4ml，注入红色生化促凝管中静置30分钟后，2000rpm离心15min，收集血浆，-20℃冰箱保存待测。每组大鼠随机抽取2只，取造模侧颈总动脉约1.5cm，10％甲醛固定以备后续病理切片检查。
②颈动脉病理形态学观察：每组取2只动物，麻醉后处死，取造模侧颈总动脉约1.5cm，，置于10％甲醛溶液中固定，脱水，石蜡包埋，常规切片，苏木精-伊红染色后在光镜下观察病理改变情况。
③血栓形成相关指标测定：采用ELISA法检测血清血小板α-颗粒膜蛋白140(GMP-140)、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)含量。
2.统计方法
采用SPSS13.0软件进行统计分析，所有数据用均数±标准差(x±s)表示，计量资料用单因素方差分析，组间比较用q检验，P＜0.05认为有统计学意义。
3.实验结果
①各组大鼠颈总动脉病理切片：假手术组组织结构清晰完整，排列整齐，血管内膜完整平滑，中膜和外膜结构正常，血管腔无异物。其他各组血管壁薄，管腔内均形成条索状混合血栓，堵塞血管腔，血栓内有成片的均质红染区域(主要由血小板和纤维蛋白构成)，并有少量血浆，局部形成较多的裂缝。
②血栓形成相关指标：见表6。与假手术组比较，模型组血清GMP-140水平升高，t-PA水平降低(P＜0.01，P＜0.05)。阳性对照组、本发明药物组合物组血清GMP-140水平较模型组降低，t-PA水平较模型组升高，组间比较有显著性差异(P＜0.05)。
表6血清GMP-140和t-PA水平变化(pg/ml，x±s)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
4.结论
综合上述结果，本发明药物组合物可有效抵抗颈动脉血栓模型大鼠的血栓形成，改善血小板活化状态，发挥防治心脑血管疾病血栓的作用。
实验例4本发明药物组合物原料药的协同实验
1.样品的制备
①复方组合物的制备(按实施例1所述方法制得)
取丹参药材300g，加入8重量倍的80％乙醇于65℃下回流提取1.5小时，滤过，滤液低温减压回收乙醇，浓缩至每体积份相当于2.0重量份原生药，即得丹参脂溶性提取物；药渣加西洋参药材100g，混匀，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每体积份相当于2.0重量份原生药，即得复方水提取物；将丹参脂溶性提取物和复方的水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为4ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物。
②丹参药材提取物的制备
取丹参药材400g，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩，干燥，得丹参药材提取物。
③西洋参药材提取物的制备
取西洋参药材提取物400g，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩，干燥，得西洋参药材提取物。
2.药效作用研究
采用大鼠对本发明药物组合物和其原料药的药效作用进行了比较。实验分组：假手术组、模型组、阳性药组、本发明药物组合物组、丹参药材提取物组和西洋参药材提取物组。观测指标：
表7药效比较结果
实验结果说明，本发明药物组合物组的药效作用明显优于丹参、西洋参单独用药组。
实验例5本发明药物制剂工艺的筛选试验
一、复方中药材配比筛选
取按选定比例1∶1、1∶2、1∶3、1∶5和1∶7混合的西洋参和丹参的药材混合物1kg，加入10倍量纯化水加热提取2h，滤过，提取液浓缩至2g(原生药)/ml，按原生药日用量40g计算大鼠给药剂量为18g(原生药)/kg。以大鼠的心肌坏死标志物TnI含量、心肌梗死面积为考察指标，比较各不同比例提取物的药效作用，结果见表6。确定西洋参与丹参药材组方的最佳剂量比为1∶3。
表6不同比例的西洋参与丹参的药效差异比较
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
二、提取工艺筛选
基于文献报道，西洋参中的心血管活性成分西洋参皂苷多采用水煎煮提取；丹参中心血管活性物质主要包括脂溶性的丹参酮类和水溶性的丹酚酸类两部分，水溶性成分多采用水加热提取，而脂溶性的丹参酮采用水加热提取时提取率非常低，且丹参酮类成分热稳定性差，在加热过程中易分解，文献对丹参酮类的提取多采用高浓度(95％)的乙醇回流提取。在文献研究的基础上，制定西洋参和丹参配伍复方的提取工艺分两步：第一步采用80％乙醇对丹参中的脂溶性成分进行短时间的热回流提取；第二步，将西洋参和醇提过的丹参按比例配伍后进行回流提取。
1、提取溶媒的筛选
A.丹参脂溶性成分的提取取相同量的丹参药材2份，分别加入8倍量的80％乙醇，65℃回流提取1.5h，提取液滤过，低温减压回收乙醇，进一步浓缩至2.0g(原生药)/ml，得丹参的脂溶性提取物，药渣留待备用。
B.复方的水提取取上述丹参的药渣1份，与西洋参药材混合，西洋参的用量为上述丹参药材重量的3倍，分别加入10倍量纯化水加热提取三次，每次1h，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩至2.0g(原生药)/ml。将此提取液与1份A提取液混合均匀，减压浓缩至2g(原生药)/ml，得复方的水提取物。(A+B)
C.复方的乙醇提取取上述丹参的药渣1份，与西洋参药材混合，西洋参的用量为上述丹参药材重量的3倍，分别加入10倍量的80％乙醇回流提取三次，每次1h，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩至2.0g(原生药)/ml。将此提取液与1份A提取液混合均匀，减压浓缩至2g(原生药)/ml，得复方的乙醇提取物。(A+C)
D.按上述给药剂量，分别灌胃给予大鼠该方的水提取物(A+B)和80％乙醇提取物(A+C)，以大鼠心肌酶(TnI、CK-MB)含量、心肌梗死面积为指标，比较不同提取溶媒对复方药效的影响，同时将生产成本考虑在内，确定最优提取溶媒为水提取。结果见表8。
表8提取溶媒考察结果
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
E.提取工艺的优化
E.1丹参脂溶性提取物的提取工艺优化
以提取物中丹参酮IIA的含量为考察指标，以提取用乙醇浓度、乙醇用量、提取时间及提取次数为考察因素，采用L9(34)正交试验对丹参脂溶性提取物的提取工艺进行优化。采用HPLC法对提取物中的丹参酮IIA的含量进行测定。因素水平表见表9，正交试验表见表10。
表9水提正交试验表头设计
表10水提取工艺正交试验结果
由正交试验结果可知，各因素对丹参酮IIA的提取率的影响的顺序为A＞C＞B＞D，最佳提取工艺为A2C2B1D3。
表11方差分析
F0.10(2，2)＝9.0，F0.05(2，2)＝19.0
由方差试验知，因素A(乙醇浓度)和因素C(提取温度)对丹参酮IIA的提取具有显著影响，而因素B(溶媒用量)和D(提取时间)不具有显著影响，因此，统筹考虑提取成本、时间及提取过程的安全性，确定提取最佳提取工艺为A2C2B1D2，即最佳工艺为8倍量80％乙醇65℃回流提取1.5h。按此条件，补充试验，结果表明丹参酮IIA的提取量达到4.43mg/g，工艺理想。
E.2复方水溶性提取物的提取工艺优化
以提取物中人参皂苷总皂苷含量(以Re、Rg1、Rd和Rb1的含量的和计算)和丹酚酸B的含量为考察指标，设人参皂苷和丹酚酸B的含量的权重系数分别为0.5，以提取时间、提取溶媒用量及提取次数为考察因素，采用L9(34)正交试验对提取工艺进行优化，确定该复方的最佳提取工艺。因素水平表见表12，正交试验表见表13。
表12水提正交试验表头设计
表13水提取工艺正交试验表
由试验结果知，因素对提取影响作用的大小顺序依次为B＞A＞C，正交试验得到的最佳工艺条件为B3A2C1，即加10倍量水回流提取3次，每次1h。按此提取工艺，对样品进行提取，结果表明，提取物中总皂苷为16.78mg/g，丹酚酸B为30.28mg/g，提取工艺理想。
F.提取工艺的确证
F.1取西洋参10g，丹参30g，3份，按上述最佳提取工艺，对复方进行提取，提取物最终浓缩到2g(原生药)/ml。
F.2取西洋参10g，丹参30g，3份，分别加入10倍量的水回流提取三次，每次1h，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩至2.0g(原生药)/ml。
F.3取西洋参10g，丹参30g，3份，分别加入10倍量的80％乙醇回流提取三次，每次1h，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩至2.0g(原生药)/ml。
F.4采用HPLC色谱法测定提取物F1、F2和F3中丹参酮IIA、丹酚酸B和总皂苷的含量，结果见表14。由试验结果知，本发明采用的提取工艺较合理。
表14不同提取方法对指标成分含量的影响
三、纯化工艺
基于文献研究，西洋参和丹参药材有效成分的纯化多采用大孔树脂法进行，由于大孔树脂法技术成熟，操作简单，且能较好地富集有效部位，故在本研究中采用大孔树脂对复方进行纯化。
1、大孔树脂的选择：以人参皂苷、丹酚酸B及丹参酮IIA的吸附及解吸情况为考察指标，采用动态吸附法比较了D101、SIP I905、D301、Amberlite XAD1600四种大孔树脂对提取物的纯化情况，在相同上样量条件下，树脂D101和Amberlite XAD1600对人参皂苷及丹酚酸B具有理想的吸附及解析性能。由于D101为中药及天然产物分离纯化的常用树脂，且价格低廉易于再生，故选用D101大孔树脂对复方提取物进行纯化。
2、洗脱溶剂的选择：在文献研究的基础上，考察了30％、60％、80％和95％乙醇对人参皂苷、丹酚酸B和丹参酮IIA的洗脱能力，结果表明，各部分洗脱液中均含有一定量的人参皂苷、丹酚酸B和丹参酮IIA，且高浓度醇中的含量较高，由于95％乙醇在实际工业生产中的不实用性，采用80％乙醇对提取物进行洗脱。
3、洗脱体积的考察：按上述最佳乙醇洗脱条件，先用5BV水洗脱，除去未吸附的成分，再用80％乙醇进行洗脱。以总皂苷、丹酚酸B及丹参酮IIA的含量为指标，分别考察洗脱体积为3、4、5、6、7BV时，各成分的洗脱率，结果表明，洗过体积为6BV时，各成分洗脱完全，结果理想。
4、验证试验：取西洋参100g，丹参300g按上述提取和纯化工艺进行放大验证试验，收集大孔树脂纯化物，测定其中的人参皂苷、丹酚酸B及丹参酮IIA的含量，并采用灌胃给予大鼠相同剂量的西洋参和丹参复方的水提取物和大孔树脂纯化物，以心肌坏死标志物TnI含量、心肌梗死面积为主要药效考察指标，比较两者的药效差异，对复方的制备工艺进行确证。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
具体实施方式
实施例1：本发明药物组合物胶囊剂
西洋参 1kg 丹参 3kg。
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入8重量倍的80％乙醇于65℃下回流提取1.5小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每毫升相当于2.0克原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每毫升相当于2.0克原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为4ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成胶囊剂。
实施例2：本发明药物组合物片剂
西洋参 1kg 丹参 2kg。
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入6重量倍的85％乙醇于60℃下回流提取1.8小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每毫升相当于1.5克原生药，即得丹参提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入12重量倍纯化水，加热提取2次，每次1.5小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每毫升相当于1.5克原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为5ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成片剂。
实施例3：本发明药物组合物颗粒剂
西洋参 1kg 丹参 5kg。
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入8重量倍的80％乙醇于65℃下回流提取1.5小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每毫升相当于2.0克原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每毫升相当于2.0克原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为4ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂。
实施例4：本发明药物组合物丸剂
西洋参 1kg 丹参 6kg。
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入9重量倍的75％乙醇于70℃下回流提取1.2小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每毫升相当于2.5克原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入8重量倍纯化水，加热提取4次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每毫升相当于1.5克原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为3ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的85％乙醇洗脱，收集85％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成丸剂。
实施例5：本发明药物组合物口服液体制剂
西洋参 1kg 丹参 3kg。
取原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液。
实施例6：本发明药物组合物缓释剂
西洋参 1kg 丹参 3kg。
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入8重量倍的80％乙醇于65℃下回流提取1.5小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每毫升相当于2.0克原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每毫升相当于2.0克原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为4ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成缓释制剂。
实施例7：本发明药物组合物注射剂
西洋参 1kg 丹参 3kg。
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入8重量倍的80％乙醇于65℃下回流提取1.5小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每毫升相当于2.0克原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每毫升相当于2.0克原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为4ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成注射剂。
Claims (12)
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：
西洋参 1重量份 丹参 1～7重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：
西洋参 1重量份 丹参 3重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：
西洋参 1重量份 丹参 2重量份。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：
西洋参 1重量份 丹参 5重量份。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：
西洋参 1重量份 丹参 6重量份。
6.如权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、口服液体制剂或注射剂。
7.如权利要求1-5任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入5-10重量倍的70-90％乙醇于50-80℃下回流提取1-2小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每体积份相当于1.0-3.0重量份原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入5-15重量倍纯化水，加热提取2-4次，每次0.5-2小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每体积份相当于1.0-3.0重量份原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为2-6ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的70-90％乙醇洗脱，收集70-90％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、口服液体制剂或注射剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.丹参脂溶性提取物的制备：取丹参药材，加入8重量倍的80％乙醇于65℃下回流提取1.5小时，滤过，留药渣备用，取滤液，低温减压回收乙醇，浓缩至每体积份相当于2.0重量份原生药，即得丹参脂溶性提取物；
B.复方水溶性提取物的制备：取丹参药渣，与西洋参药材混合后，分别加入10重量倍纯化水，加热提取3次，每次1小时，滤过提取液，合并，减压浓缩至每体积份相当于2.0重量份原生药，即得复方水溶性提取物；
C.复方组合物的纯化：将丹参脂溶性提取物和复方水溶性提取物混合均匀，经D101大孔树脂吸附，控制柱流速为4ml/min，依次用5BV的纯化水和6BV的80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱物，减压回收乙醇至无醇味，将药液浓缩至室温下相对密度为1.0～1.1，减压干燥，得复方组合物；
D.取提取纯化物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、口服液体制剂或注射剂。
9.如权利要求1-5任一所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
10.如权利要求6所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
11.如权利要求9所述的应用，其特征在于其中所述的治疗心脑血管疾病是指抗心肌细胞缺氧损伤和防治血栓形成。
12.如权利要求10所述的应用，其特征在于其中所述的治疗心脑血管疾病是指抗心肌细胞缺氧损伤和防治血栓形成。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102435312A CN101711793B (zh) | 2009-12-25 | 2009-12-25 | 一种具有治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102435312A CN101711793B (zh) | 2009-12-25 | 2009-12-25 | 一种具有治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101711793A true CN101711793A (zh) | 2010-05-26 |
| CN101711793B CN101711793B (zh) | 2012-03-14 |
Family
ID=42416041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102435312A Active CN101711793B (zh) | 2009-12-25 | 2009-12-25 | 一种具有治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101711793B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105878374A (zh) * | 2016-04-12 | 2016-08-24 | 程凤森 | 一种含丹参脂溶性成分和辅酶q10的组合物及其制备方法及采用该组合物的药物 |
| CN112426447A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-03-02 | 孙舒洁 | 西洋参丹参三七丸及其制备方法和应用 |
| CN113546102A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 健裕生技股份有限公司 | 促进心肌再生的中药组成物、其制法及其用途 |
-
2009
- 2009-12-25 CN CN2009102435312A patent/CN101711793B/zh active Active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105878374A (zh) * | 2016-04-12 | 2016-08-24 | 程凤森 | 一种含丹参脂溶性成分和辅酶q10的组合物及其制备方法及采用该组合物的药物 |
| CN113546102A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 健裕生技股份有限公司 | 促进心肌再生的中药组成物、其制法及其用途 |
| CN112426447A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-03-02 | 孙舒洁 | 西洋参丹参三七丸及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101711793B (zh) | 2012-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102293802B (zh) | 一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101278939A (zh) | 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101711793B (zh) | 一种具有治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN104857154A (zh) | 一种治疗“三高”症的中药组合物及其制备方法 | |
| CN102836264A (zh) | 一种可降血糖及防治糖尿病并发症的药酒 | |
| CN102526423A (zh) | 一种治疗缺血性心脏病的药物组合 | |
| CN104673614A (zh) | 一种珍珠酒及其制备方法 | |
| CN102266388B (zh) | 一种用于2型糖尿病及并发症预防和治疗的药物组合物 | |
| KR101792875B1 (ko) | 홍삼 및 유산균을 함유하는 혈관질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물 | |
| CN103977390B (zh) | 一种生姜洋葱药酒组合物的制备方法及其用途 | |
| CN101199564B (zh) | 三七花总皂苷在制备治疗高血压病药物中的应用 | |
| CN102049010B (zh) | 一种防治缺血性脑血管药物 | |
| CN108567914A (zh) | 一种具有改善睡眠作用的中药制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101697989B (zh) | 三七及其提取物在制备治疗和/或预防冠状动脉粥样硬化药物的用途 | |
| CN101889687A (zh) | 一种富硒白花丹参茶及其制备方法 | |
| CN105055967B (zh) | 一种具有辅助降血糖功能的复方保健品及制备方法 | |
| CN101653499B (zh) | 丹红化瘀方在制备预防或治疗糖尿病并发症药物中的用途 | |
| CN104740054B (zh) | 一种防治心肌缺血的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN102895300A (zh) | 一种降血糖、血脂及血压的中药复方胶囊剂及其制备方法 | |
| CN102988747B (zh) | 一种三刺降三高的冲剂及其制备方法 | |
| CN102228596B (zh) | 一种药物组合物及制剂及在治疗冠心病、心绞痛中的应用 | |
| CN104815140A (zh) | 一种预防或/和治疗糖尿病的组合物及其制备方法 | |
| CN101278940A (zh) | 用于治疗糖尿病性心血管病变的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101129431A (zh) | 一种防治心脑血管疾病及相关疾病的中药组合物及其制备方法和其应用 | |
| CN102274514B (zh) | 一种用于预防和治疗2型糖尿病及并发症的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201105 Address after: 024010 Chifeng Wanze Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, Wanze Avenue, Hongshan District, Chifeng City, Inner Mongolia Autonomous Region Patentee after: CHIFENG WANZE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 100086 Beijing city Haidian District Xueqing Road Plaza into Dongyuan 7-1-801 Patentee before: Tao Bo |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230707 Address after: Building 312, Building 943, Zhongguancun A, Haidian District, Beijing, 100086 Patentee after: Tao Bo Address before: 024010 Chifeng Wanze Pharmaceutical, No. 3, Wanze Avenue, Hongshan High tech Industrial Development Zone, Chifeng, Inner Mongolia Patentee before: CHIFENG WANZE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231113 Address after: 751500 Dongshun Industrial Park, Chengnan Ring Road, Yanchi County, Wuzhong City, Ningxia Hui Autonomous Region Patentee after: Ningxia Bauhinia Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Building 312, Building 943, Zhongguancun A, Haidian District, Beijing, 100086 Patentee before: Tao Bo |