CN101653499B - 丹红化瘀方在制备预防或治疗糖尿病并发症药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种丹红化瘀方在制备防治糖尿病并发症药物中的应用。本发明丹红化瘀方不仅具有抑制醛糖还原酶活性,而且可以抑制糖基化终末产物的形成,能够降低糖尿病肾病(DN)大鼠血糖、糖化血红蛋白(GHb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)含量,还能升高血清高密度脂蛋白的含量、降低甘油三酯和胆固醇的含量,并能提高血清一氧化氮水平,降低内皮素含量等新的药理作用。基于上述药理作用,丹红化瘀方完全可以用于预防和治疗糖尿病之慢性并发症,并且,该复方疗效确切,其副作用少,安全性高,资源丰富,制作工艺简易,质量稳定可控,其市场前景十分广阔。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹红化瘀方的新用途,特别是涉及一种丹红化瘀方在制备预防或治疗糖尿病并发症药物中的新用途。
背景技术
糖尿病是一个发病过程复杂,难于控制的代谢性疾病,其发展到一定程度,会并发多种合并症也叫并发症,常见的有糖尿病微血管并发症,如糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病等,动脉硬化疾病,如局部缺血性心脏病、脑血管疾病、闭塞性动脉硬化等。目前,治疗糖尿病并发症,尤其是微血管合并症尚没有理想的药物。
目前学术界公认,防治糖尿病慢性并发症主要通过抑制醛糖还原酶活性和降低糖基化终末产物这两条经典途径(参阅《糖尿病慢性并发症》,沈稚舟、吴松华、邵福源、陈国辉主编,上海医科大学出版社,1999年1月第1版;《临床糖尿病学》,叶山东、朱禧星编著,安徽科学技术出版社,2005年10月第1版)。近年来亦有大量动物实验显示应用醛糖还原酶(AR)抑制剂对防治糖尿病多种慢性并发症如糖尿病性白内障、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及神经病变的发生发展有重要意义。
丹红化瘀口服液收载于国家新药转正标准第27册,由丹参、当归、川芎、桃仁、红花、柴胡和枳壳七味中药组方而成,具有活血化瘀,行气通络功效,临床上过去主要用于气滞血瘀引起的视物模糊,视网膜中央静脉阻塞症的吸收期。
发明内容
针对于此,本发明的目的在于,提供一种丹红化瘀方在制备预防或治疗糖尿病并发症药物中的新用途,能有效地抑制醛糖还原酶活性,同时抑制糖基化终末产物的形成。
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案为:丹红化瘀方在 制备预防或治疗糖尿病并发症药物中的应用。
优选地,所述糖尿病并发症为糖尿病高血压、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病冠心病、糖尿病肾病、糖尿病脑梗塞或糖尿病足坏疽。
优选地,所述丹红化瘀方为口服液、丸剂、片剂、胶囊或颗粒剂。
优选地,所述丹红化瘀方由重量份数如下的原料制作而成:
丹参 25~35份 当归 8~15份 川芎 8~17份
桃仁 9~16份 红花 7~14份 柴胡 10~15份
枳壳 5~13份。
优选地,所述丹红化瘀方由重量份数如下的原料制作而成:
丹参 29份 当归 11.5份 川芎 15份
桃仁 11.5份 红花 11.5份 柴胡 11.5份
枳壳 10份。
优选地,所述丹红化瘀方是采用下述过程制作的:
(1)将柴胡和枳壳加水进行蒸馏提取,收集蒸馏出的芳香水,冷藏,备用;分离得到药渣和药液;
(2)药渣与丹参、当归、川芎、桃仁和红花混合,加水煎煮3小时;
(3)合并步骤(2)得到的煎煮液与步骤(1)得到的药液,滤过,滤液减压浓缩至60℃下相对密度为1.15~1.20,自然冷却;
(4)往滤液中加无水乙醇,至含醇量达60%;静置12小时,滤过,滤液回收乙醇并浓缩至60℃下相对密度为1.13~1.15;
(5)然后在不断搅拌下加入步骤(1)中得到的芳香水,以及500ml~5000ml的水,调节pH至6.0~7.0,滤过,滤液即为丹红化瘀方。
与现有技术相比,本发明丹红化瘀方不仅具有抑制醛糖还原酶活性,而且可以抑制糖基化终末产物的形成,此外还具有提高SOD活性、降低血清脂蛋白的新药理作用。基于这些新发现的药理作用,丹红化瘀方完全可以用于预防和治疗糖尿病之慢性并发症,这些慢性并发症包括糖尿病高血压、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病脑梗塞、糖尿病足坏疽等。并且,该复、疗效确切,其副 作用少,安全性高,资源丰富,制作工艺简易,质量稳定可控,其市场前景十分广阔。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述,本部分的描述仅是示范性和解释性,不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1对糖尿病大鼠肾醛糖还原酶活性的影响
1、材料与方法
1.1药物及其制备丹红化瘀方的制备方法如下:
丹参29份、当归11.5份、川芎15份、桃仁11.5份、红花11.5份、柴胡11.5份、枳壳10份。
以上七味药材,柴胡和枳壳蒸馏提取芳香水;分离得到药液和药渣,药液用另外的容器保存;药渣与其余丹参等五味合并,加水煎煮,合并煎液与上述药液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.20(60℃),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置12小时,滤过,滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.13~1.15(60℃),在不断搅拌下加入浓芳香水及500ml水,混匀,调节pH至6.0-7.0,冷藏,滤过。加适量防腐剂,搅匀,加水定容,混匀,分装,灭菌,即得。
本处方还可采用部分浓缩处理,按照常规制作工艺可制成片剂、胶囊、颗粒剂或口服液等剂型。
1.2实验动物及分组
48只雄性Wistar大鼠随机分出12只为正常对照组(以下称正常组);另36只用四氧嘧啶(100mg/kg)诱发糖尿病,血糖值>11.0mmol/L,随机分为糖尿病模型组、阳性对照sorbinil治疗组、丹红化瘀口服液(DH group)治疗组。sorbinil用法为10mg·kg-1·d-1;丹红化瘀口服液,制成每毫升溶液中含生药1.0g,每日灌服溶液2.0g·kg-1·d-1。
1.3实验方法实验开始第4、8周各测定血糖,第16周时将大鼠断头处死,取肾脏剔除附着物,捣碎取匀浆,供测定AR活性用。本研究使用两种反应体系,第一种反应体系包括67mmol/L、pH6.2的Na+-K+磷酸缓冲液,10mmol/L的DL-甘油醛,5mmol/L的2-巯基 乙醇,0.1mmol/L的NADPH和酶适量;实验杯包括全部试剂,对照杯以双蒸水代替底物DL-甘油醛。第二种反应体系以0.1mmol/L的NADH代替NADPH,其余试剂同第一种反应体系。测定组织匀浆酶活性。肾脏AR活性测定:一单位AR酶活性规定为1min1消耗1μmolNADPH(或NADH)的酶量,即记录NADPH及NADH在340nm处吸收光值的变化。
1.4统计学方法计量资料值以X±s表示,各配伍组样本均数比较,采用方差分析。
2、结果
肾脏AR活性分别以测定还原型辅酶(NADPH)和还原型辅酶(NADH)含量来评价肾脏的AR活性,结果见表。
各组肾脏的肾醛糖还原酶活性(AR)比较(X±s)
**P<0.01,*P<0.05vs正常对照组;▲▲P<0.01,▲P<0.05vs模型对照组
结果显示,与空白组比较,糖尿病鼠模型组组织匀浆NADPH、NADH的含量比较高(P<0.01),提示其肾醛糖还原酶活性显著高于正常组;sorbinil、复方丹参片治疗组组织匀浆NADPH、NADH量高于正常组,但与正常组相比较无显著性差异(P>0.05),提示sorbinil、丹红化瘀口服液治疗组肾醛糖还原酶活性接近正常组。与模型组比较,sorbinil、丹红化瘀口服液治疗组组织匀浆的NADPH、NADH含量比模型组低(P值均<0.01),提示sorbinil、丹红化瘀口服液给药组的AR活性较模型组均有明显下降(P>0.05)。
实施例2
丹红化瘀方的制备方法如下:
丹参25份、当归8份、川芎17份、桃仁9份、红花14份、柴胡10份、枳壳13份。
以上七味药材,柴胡和枳壳蒸馏提取芳香水;分离得到药液和药渣,药液用另外的容器保存;药渣与其余丹参等五味合并,加水煎煮,合并煎液与上述药液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.20(60℃),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置12小时,滤过,滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.13~1.15(60℃),在不断搅拌下加入浓芳香水及5000ml水,混匀,调节pH至6.0-7.0,冷藏,滤过。加适量防腐剂,搅匀,加水定容,混匀,分装,灭菌,即得。
实施例3
丹红化瘀方的制备方法如下:
丹参35份、当归15份、川芎8份、桃仁16份、红花7份、柴胡15份、枳壳5份。
以上七味药材,柴胡和枳壳蒸馏提取芳香水;分离得到药液和药渣,药液用另外的容器保存;药渣与其余丹参等五味合并,加水煎煮,合并煎液与上述药液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.20(60℃),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置12小时,滤过,滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.13~1.15(60℃),在不断搅拌下加入浓芳香水及3000ml水,混匀,调节pH至6.0-7.0,冷藏,滤过。加适量防腐剂,搅匀,加水定容,混匀,分装,灭菌,即得。
实施例4对糖尿病大鼠主动脉糖基化终产物的形成的影响
1材料与方法
1.1药物及试剂丹红化瘀口服液(广州白云山和记黄埔中药有限公司提供),每毫升溶液中含生药2.0g;氨基胍(aminoguanidine,AG),链脲佐菌素(streptozotocin,STZ),Sigma公司,临用前用柠檬酸缓冲 液配成浓度为1%的STZ溶液,TrizolIsolationreagent、型胶原酶(typecollagenase):美国Sigma公司,焦碳酸二乙酯(DEPC)购于美国Gibco公司;血糖测定试剂盒:卫生部上海生物制品研究所,果糖胺测定试剂盒:上海名典生物工程有限公司,羟脯氨酸检测试剂盒:南京建成生物工程研究所。
1.2仪器紫分光光度计,日本岛津;荧光分光光度计:日本日立公司。
1.3动物清洁级Sprague-Dawley(SD)大鼠,由广州中医药大学医学院实验动物中心提供。
1.4实验方法
1.4.1糖尿病大鼠模型的建立与分组采用健康雌性SD大鼠60只,体重为180~220g,禁食12h后,一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)60mg·kg-1,空白对照组仅腹腔注射等量的柠檬酸缓冲液,72h后眼底静脉丛取血用葡萄糖氧化酶法测定血糖,若血糖值≥11.0mmol/L者,确定为糖尿病大鼠。将糖尿病大鼠随机分为5组:丹红化瘀口服液高剂量组(DH1):4.0g·kg-1·d-1、中剂量组(DH2):2.0g·kg-1·d-1、低剂量组(DH3):1.0g·kg-1·d-1,模型组(Modelgroup),阳性对照组氨基胍治疗组(AG):0.1g·kg-1·d-1,另取12只大鼠作为正常对照组(Control group)。在注射STZ4d后,各组大鼠分别每日灌胃给予相应的药物1次,连续给药12wk。实验期间,大鼠自由饮水进食。
1.4.2取材与方法给药12wk后,大鼠禁食15h以20%乌拉坦腹腔注射麻醉各组大鼠,腹主动脉取血收集血标本,分离血清以葡萄糖氧化酶法测定血糖、NBT法测定果糖胺;并立即分离主动脉,置于液氮中保存,用于测定AGEs含量。
1.4.3主动脉羟脯氨酸(AGEs)荧光产物的测定
将主动脉剪碎,经过处理后,用荧光分光光度计在370/440nm(发射波长/激发波长)处测定其荧光强度。消化液中羟脯氨酸含量。用氯胺T法测定。AGEs含量以每mg羟脯氨酸所含的荧光强度为一个任 意单位(Arbitraryunit),用AU表示。
2结果
主动脉内羟脯氨酸(AGEs)含量的测定结果
结果显示,造模12w的DM大鼠,模型组动物主动脉内AGEs(荧光产物)水平较正常组明显上调,提示造模成功。与模型组比较,氨基胍能显著降低模型大鼠主动脉内AGEs的含量(P<0.01);丹红化瘀口服液高、中、低剂量组亦均能表现出较好的抑制AGE形成的作用(P<0.01,P<0.05)。与阳性对照药氨基胍给药组比较,丹红化瘀口服液组AGEs的含量无统计学差异(P>0.05),提示丹红化瘀口服液抑制AGE形成的作用与氨基胍相似。
实施例5丹红化瘀口服液对糖尿病肾病和糖尿病高血压病大鼠保护作用的实验研究
将60只雄性SD大鼠随机分为5组,即空白对照组,模型组,丹红化瘀口服液低剂量组(1.0g·kg-1),高剂量组(4.0g·kg-1)和卡托普利组(50mg·kg-1)。采用左肾切除、尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)的方法诱导DN模型,依不同剂量分别给药共6周。于第6周末检测DN大鼠空腹血糖(GLU)、糖化血红蛋白(GHb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、内皮素(ET)、一氧化氮(NO),光镜观察肾脏病理组织学变化。结果如下:
表3丹红化瘀口服液对DN大鼠GLU、GHb、BUN、Scr含量的影响 (n=12)
结果表明:丹红化瘀口服液能够降低DN大鼠血糖、糖化血红蛋白(GHb)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)含量,与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)。
表4.丹红化瘀口服液对DN大鼠血清ET、NO含量的影响(n=12)
结果表明:丹红化瘀口服液能够降低DN大鼠血清内皮素(ET)水平、升高血清一氧化氮(NO)含量,与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)。对DN大鼠具有肾脏保护作用,同时通过降低模型组大鼠血清内皮素水平和升高一氧化氮含量,对糖尿病大鼠并发的血压升高和高血脂具有保护作用,并能降低TC,升高高密度脂蛋白的含量。
实施例6丹红化瘀口服液对糖尿病高血压病的疗效观察
将76例符合糖尿病并发症高血压病的患者随机分为两组,治疗组40例,对照组36例。对照组采用单纯西药治疗,控制血糖及饮食,治疗组在西药控制血糖及饮食的基础上加服丹红化瘀口服液,结果治疗组40例中,显效16例,有效17例,无效7例,总有效率为82.5%。对照组36例中显效11例,有效6例,无效19例,总有效率为47.2%,两组疗效比较有显著性差异(P<0.05)。
实施例7丹红化瘀口服液对糖尿病视网膜病变的疗效观察
将98例符合糖尿病视网膜病变的患者随机分为两组,治疗组48例,对照组50例。对照组采用单纯西药治疗,控制血糖及饮食,治疗组在西药控制血糖及饮食的基础上加服丹红化瘀口服液,结果治疗组48例中,显效29例,有效15例,无效4例,总有效率为91.7%。对照组50例中显效9例,有效16例,无效25例,总有效率为50%,两组疗效比较有显著性差异(P<0.05)。
实施例8丹红化瘀口服液对糖尿病肾病的疗效观察
将79例患者随机分为治疗组与对照组。两组给予相同的糖尿病基础治疗,治疗组采用中药丹红化瘀口服液联合依那普利治疗,对照组单用依那普利治疗,疗程均为2个月。观察两组治疗前后症状、体征、血糖、血压、UAER及24h尿蛋白定量等情况。结果:治疗组治疗前后症状及体征积分比较,差异均有显著性意义(P<0.05);治疗组治疗后UAER和24h尿蛋白定量均有下降,治疗前后比较,差异均有显著性意义(P<0.05)。治疗组在UAER及24h尿蛋白定量的改善方面均优于对照组。总有效率治疗组为88.37%,对照组为49.20%,两组疗效比较,差异有显著性意义(P<0.01)。表明丹红化瘀口服液治疗DN的临床疗效优于基础治疗。
以上对本发明所提供的丹红化瘀方在防治糖尿病并发症中的应用进行了详细介绍,本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式 进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想;同时,对于本领域的一般技术人员,依据本发明的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处,综上所述,本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (5)
1.丹红化瘀方在制备预防或治疗糖尿病并发症药物中的应用,所述丹红化瘀方由重量份数如下的原料制作而成:
丹参25~35份 当归8~15份 川芎8~17份
桃仁9~16份 红花7~14份 柴胡10~15份
枳壳5~13份。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述糖尿病并发症为糖尿病高血压、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述丹红化瘀方为口服液、丸剂、片剂、胶囊或颗粒剂。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述丹红化瘀方由重量份数如下的原料制作而成:
丹参29份 当归11.5份 川芎15份
桃仁11.5份 红花11.5份 柴胡11.5份
枳壳10份。
5.根据权利要求1或4所述的应用,其特征在于:所述丹红化瘀方是采用下述过程制作的:
(1)将柴胡和枳壳加水进行蒸馏提取,收集蒸馏出的芳香水,冷藏,备用;分离得到药渣和药液;
(2)药渣与丹参、当归、川芎、桃仁和红花混合,加水煎煮3小时;
(3)合并步骤(2)得到的煎煮液与步骤(1)得到的药液,滤过,滤液减压浓缩至60℃下相对密度为1.15~1.20,自然冷却;
(4)往滤液中加无水乙醇,至含醇量达60%;静置12小时,滤过,回收滤液中的乙醇并浓缩滤液至60℃下相对密度为1.13~1.15;
(5)然后在不断搅拌下加入步骤(1)中得到的芳香水,以及500ml~5000ml的水,调节pH至6.0~7.0,滤过,滤液即为丹红化瘀方。
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