CN111419842A - 炎症小体抑制剂cy-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途 - Google Patents

炎症小体抑制剂cy-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及炎症小体抑制剂CY‑09的新用途，具体是涉及炎症小体抑制剂CY‑09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。本发明的实验结果表明，炎症小体抑制剂CY‑09可以显著降低小鼠的空腹血糖、糖耐量和胰岛素抵抗，并缓解肝脏中的脂肪沉积，降低脂肪肝活动指数评分，因此可用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。

Description

炎症小体抑制剂CY-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的 药物的用途
技术领域
本发明涉及炎症小体抑制剂CY-09的新用途，具体是涉及炎症小体抑制剂CY-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范围内最普遍的慢性肝病之一，并逐渐成为引起终末期肝病的主要原因。该疾病与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关。在NAFLD的发病机制中，因有毒的脂类沉积而引起脂毒性是造成肝细胞损伤的重要原因。此外，脂毒性激活了固有免疫和炎症小体，通过从受损肝细胞中释放危险相关模式分子(DAMP)，以及从肠道微生物中释放如LPS等病原相关模式分子(PAMP)介导了肝脏炎症。近年来，一种在NAFLD中与肝脏炎症有关的NLRP3炎症小体引起了人们的注意。炎症小体是一种包含pro-caspase1、ASC和NLRP3的多蛋白复合物。活化的炎症小体中的caspase1可切割无活性的pro-IL-18和pro-IL-1β成为有活性的IL-18和IL-1β。IL-1β促进脂肪沉积和肝脏甘油三酯(TG)的合成,在非酒精性脂肪肝炎(NASH)发挥重要作用。
NAFLD是一种广泛流行的疾病，然而却没有获批的治疗药物。有关的药物研究方兴未艾，但其疗效都没有得到公认。其中某些药物通过NLRP3炎症小体发挥作用，但是它们不是直接且有针对性地作用于NLRP3炎症小体。
近期已报道一种新的选择性、直接针对NLRP3炎症小体的抑制剂CY-09，分子式为C19H12F3NO3S2，被证明可有效抑制高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗，治疗小鼠2型糖尿病(Jiang H et al.Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor totreat inflammatory disorders.J Exp Med.2017,214(11):3219-3238.)；还可以减轻高血糖小鼠中硫代乙酰胺诱导的急性的肝损伤(Wang Q et al.Hyperglycemia aggravatesacute liver injury by promoting liver-resident macrophage NLRP3 inflammasomeactivation via the inhibition of AMPK/mTOR-mediated autophagyinduction.Immunol Cell Biol.2020,98(1):54-66.)。然而，CY-09治疗NAFLD的效果尚不清楚。
发明内容
本发明的目的在于提供炎症小体抑制剂CY-09的新用途，具体是炎症小体抑制剂CY-09在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。
根据本发明所述的用途的进一步特征，所制备的药物包括：治疗上有效剂量的炎症小体抑制剂CY-09，以及药学上可接受的辅料。
本发明在小鼠模型上模拟了炎症小体抑制剂CY-09治疗非酒精性脂肪性肝病的效果。发明人构建了非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型：5周大的C57BL/6J小鼠喂养高脂饮食(供能比为脂肪45％，碳水化合物35％，蛋白质20％)14周。然后实施CY-09治疗：第6周起，每天下午对小鼠进行腹腔注射CY-09溶液，剂量为2.5mg/kg，共进行8周。CY-09溶液为二甲基亚砜和生理盐水体积比为5：95的混合液。
本发明的实验结果表明，炎症小体抑制剂CY-09可以显著降低小鼠的空腹血糖、糖耐量和胰岛素抵抗，并缓解肝脏中的脂肪沉积，降低脂肪肝活动指数评分。本发明提示了可以炎症小体抑制剂CY-09在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。
附图说明
图1为本发明所述的炎症小体抑制剂CY-09治疗非酒精性脂肪性肝炎的小鼠实验流程图。
图2为不同的干预实施后小鼠的体态(A)、体重(B)、TC(C)、ALT(D)和AST(E)的变化。
图3为口服葡萄糖耐量的实验结果(A、B)、口服葡萄糖耐量曲线下面积(C)、空腹血糖(D)、空腹胰岛素(E)和胰岛素抵抗(F)。
图4为不同组小鼠肝脏的大体图片(A)、病理切片苏木素-伊红染色结果(B)和NAFLD活动指数评分(C)。
具体实施方式
以下通过具体实施例并结合所附的附图对本发明进行进一步的详细说明。
如图1所示，进行以下的实验流程。
一、非酒精性脂肪性肝病动物模型制备
20只5周大的雄性C57BL/6J小鼠，喂养高脂饲料(供能比为脂肪45％，碳水化合物35％，蛋白质20％)14周，饲养条件为无病原体的动物房中，湿度为50％-60％，温度为22-24℃，维持12小时光照/黑暗周期，饲养期间自由获取食物和水。
二、分组干预
在喂养后的第19周龄，将上述20只小鼠随机分为2组，每组10只。
(1)对照组(10只)：第6周起，每天下午对小鼠进行腹腔注射二甲基亚砜(DMSO)溶液，剂量为3.704ml/kg，共进行8周。DMSO溶液为二甲基亚砜和生理盐水体积比为5：95的混合液。干预后4周(第23周龄)和8周(第27周龄时，共干预了8周)各随机处死5只。
(2)CY-09组(10只)：第6周起，每天下午对小鼠进行腹腔注射CY-09溶液，剂量为3.704ml/kg(即2.5mg/kg)，共进行8周。CY-09溶液为二甲基亚砜和生理盐水体积比为5：95的混合液。干预后4周(第23周龄)和8周(第27周龄时，共干预了8周)各随机处死5只。
最后，处死余下的小鼠，搜集其相关标本和数据。
三、实验结果
(1)CY-09治疗可显著降低小鼠体重
使用联合治疗后联合组相比与单独手术组可显著降低小鼠体重，这一趋势在治疗后8周，即小鼠周龄为27周时更为明显(9.7±5.2g vs.41.0±3.5g，P＝0.014)。并且，从图片上可看出接受CY-09治疗的小鼠体积明显小于对照组的小鼠，这一趋势在27周时更为明显。
(2)CY-09治疗显著改善小鼠血清学指标
在第23周和27周时搜集小鼠血清进行检测，结果显示CY-09组小鼠血清种胆固醇(TC)显著低于对照组(144.2±7.6mg/dL vs.125.2±12.3mg/dL,P＝0.019)。同时，CY-09治疗也使小鼠肝酶降低(ALT:72.6±16.7U/L vs.32.4±2.7U/L，P＝0.005；AST:141.2±11.8U/L vs.102.4±9.3U/L，P<0.001)。
(3)CY-09治疗可显著改善小鼠胰岛素抵抗
在第27周时，CY-09组小鼠的空腹血糖比对照组更低(11.10±0.46mmol/Lvs.8.72±1.57mmol/L,P＝0.012)；口服葡萄糖耐量实验(OGTT)结果如图3所示，接受CY-09治疗的小鼠OGTT-曲线下面积(OGTT-AUC)比对照组更小(35.81±6.79vs.22.91±2.58mmol/L·hr，P＝0.004)；模态模型下的胰岛素抵抗(HOMA-IR)更低，CY-09组与对照组相比为14.36±3.89mmol.mIU.L-2vs.8.82±2.04mmol.mIU.L-2，P＝0.023。
(4)CY-09治疗可显著改善小鼠的肝脏脂肪变
肝脏大体标本显示，对照组的小鼠肝脏呈微黄色肿胀；CY-09组则明显改善，呈现基本正常的深红色，大小正常。肝脏病理切片进行了苏木素-伊红(H&E)染色，染色结果如图4显示，CY-09组比手术组的肝脏脂肪低更少，体积更小。CY-09组的脂肪肝活动指数评分(NAS)显著低于对照组，8.25±1.26vs.3.20±0.45,P<0.001。

Claims (2)

1.炎症小体抑制剂CY-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物包括：治疗上有效剂量的炎症小体抑制剂CY-09，以及药学上可接受的辅料。
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