CN111419842A - 炎症小体抑制剂cy-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途 - Google Patents
炎症小体抑制剂cy-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111419842A CN111419842A CN202010331642.5A CN202010331642A CN111419842A CN 111419842 A CN111419842 A CN 111419842A CN 202010331642 A CN202010331642 A CN 202010331642A CN 111419842 A CN111419842 A CN 111419842A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- inhibitor
- alcoholic steatohepatitis
- mice
- weeks
- application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及炎症小体抑制剂CY‑09的新用途,具体是涉及炎症小体抑制剂CY‑09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。本发明的实验结果表明,炎症小体抑制剂CY‑09可以显著降低小鼠的空腹血糖、糖耐量和胰岛素抵抗,并缓解肝脏中的脂肪沉积,降低脂肪肝活动指数评分,因此可用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。
Description
技术领域
本发明涉及炎症小体抑制剂CY-09的新用途,具体是涉及炎症小体抑制剂CY-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范围内最普遍的慢性肝病之一,并逐渐成为引起终末期肝病的主要原因。该疾病与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关。在NAFLD的发病机制中,因有毒的脂类沉积而引起脂毒性是造成肝细胞损伤的重要原因。此外,脂毒性激活了固有免疫和炎症小体,通过从受损肝细胞中释放危险相关模式分子(DAMP),以及从肠道微生物中释放如LPS等病原相关模式分子(PAMP)介导了肝脏炎症。近年来,一种在NAFLD中与肝脏炎症有关的NLRP3炎症小体引起了人们的注意。炎症小体是一种包含pro-caspase1、ASC和NLRP3的多蛋白复合物。活化的炎症小体中的caspase1可切割无活性的pro-IL-18和pro-IL-1β成为有活性的IL-18和IL-1β。IL-1β促进脂肪沉积和肝脏甘油三酯(TG)的合成,在非酒精性脂肪肝炎(NASH)发挥重要作用。
NAFLD是一种广泛流行的疾病,然而却没有获批的治疗药物。有关的药物研究方兴未艾,但其疗效都没有得到公认。其中某些药物通过NLRP3炎症小体发挥作用,但是它们不是直接且有针对性地作用于NLRP3炎症小体。
近期已报道一种新的选择性、直接针对NLRP3炎症小体的抑制剂CY-09,分子式为C19H12F3NO3S2,被证明可有效抑制高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗,治疗小鼠2型糖尿病(Jiang H et al.Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor totreat inflammatory disorders.J Exp Med.2017,214(11):3219-3238.);还可以减轻高血糖小鼠中硫代乙酰胺诱导的急性的肝损伤(Wang Q et al.Hyperglycemia aggravatesacute liver injury by promoting liver-resident macrophage NLRP3 inflammasomeactivation via the inhibition of AMPK/mTOR-mediated autophagyinduction.Immunol Cell Biol.2020,98(1):54-66.)。然而,CY-09治疗NAFLD的效果尚不清楚。
发明内容
本发明的目的在于提供炎症小体抑制剂CY-09的新用途,具体是炎症小体抑制剂CY-09在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。
根据本发明所述的用途的进一步特征,所制备的药物包括:治疗上有效剂量的炎症小体抑制剂CY-09,以及药学上可接受的辅料。
本发明在小鼠模型上模拟了炎症小体抑制剂CY-09治疗非酒精性脂肪性肝病的效果。发明人构建了非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型:5周大的C57BL/6J小鼠喂养高脂饮食(供能比为脂肪45%,碳水化合物35%,蛋白质20%)14周。然后实施CY-09治疗:第6周起,每天下午对小鼠进行腹腔注射CY-09溶液,剂量为2.5mg/kg,共进行8周。CY-09溶液为二甲基亚砜和生理盐水体积比为5:95的混合液。
本发明的实验结果表明,炎症小体抑制剂CY-09可以显著降低小鼠的空腹血糖、糖耐量和胰岛素抵抗,并缓解肝脏中的脂肪沉积,降低脂肪肝活动指数评分。本发明提示了可以炎症小体抑制剂CY-09在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。
附图说明
图1为本发明所述的炎症小体抑制剂CY-09治疗非酒精性脂肪性肝炎的小鼠实验流程图。
图2为不同的干预实施后小鼠的体态(A)、体重(B)、TC(C)、ALT(D)和AST(E)的变化。
图3为口服葡萄糖耐量的实验结果(A、B)、口服葡萄糖耐量曲线下面积(C)、空腹血糖(D)、空腹胰岛素(E)和胰岛素抵抗(F)。
图4为不同组小鼠肝脏的大体图片(A)、病理切片苏木素-伊红染色结果(B)和NAFLD活动指数评分(C)。
具体实施方式
以下通过具体实施例并结合所附的附图对本发明进行进一步的详细说明。
如图1所示,进行以下的实验流程。
一、非酒精性脂肪性肝病动物模型制备
20只5周大的雄性C57BL/6J小鼠,喂养高脂饲料(供能比为脂肪45%,碳水化合物35%,蛋白质20%)14周,饲养条件为无病原体的动物房中,湿度为50%-60%,温度为22-24℃,维持12小时光照/黑暗周期,饲养期间自由获取食物和水。
二、分组干预
在喂养后的第19周龄,将上述20只小鼠随机分为2组,每组10只。
(1)对照组(10只):第6周起,每天下午对小鼠进行腹腔注射二甲基亚砜(DMSO)溶液,剂量为3.704ml/kg,共进行8周。DMSO溶液为二甲基亚砜和生理盐水体积比为5:95的混合液。干预后4周(第23周龄)和8周(第27周龄时,共干预了8周)各随机处死5只。
(2)CY-09组(10只):第6周起,每天下午对小鼠进行腹腔注射CY-09溶液,剂量为3.704ml/kg(即2.5mg/kg),共进行8周。CY-09溶液为二甲基亚砜和生理盐水体积比为5:95的混合液。干预后4周(第23周龄)和8周(第27周龄时,共干预了8周)各随机处死5只。
最后,处死余下的小鼠,搜集其相关标本和数据。
三、实验结果
(1)CY-09治疗可显著降低小鼠体重
使用联合治疗后联合组相比与单独手术组可显著降低小鼠体重,这一趋势在治疗后8周,即小鼠周龄为27周时更为明显(9.7±5.2g vs.41.0±3.5g,P=0.014)。并且,从图片上可看出接受CY-09治疗的小鼠体积明显小于对照组的小鼠,这一趋势在27周时更为明显。
(2)CY-09治疗显著改善小鼠血清学指标
在第23周和27周时搜集小鼠血清进行检测,结果显示CY-09组小鼠血清种胆固醇(TC)显著低于对照组(144.2±7.6mg/dL vs.125.2±12.3mg/dL,P=0.019)。同时,CY-09治疗也使小鼠肝酶降低(ALT:72.6±16.7U/L vs.32.4±2.7U/L,P=0.005;AST:141.2±11.8U/L vs.102.4±9.3U/L,P<0.001)。
(3)CY-09治疗可显著改善小鼠胰岛素抵抗
在第27周时,CY-09组小鼠的空腹血糖比对照组更低(11.10±0.46mmol/Lvs.8.72±1.57mmol/L,P=0.012);口服葡萄糖耐量实验(OGTT)结果如图3所示,接受CY-09治疗的小鼠OGTT-曲线下面积(OGTT-AUC)比对照组更小(35.81±6.79vs.22.91±2.58mmol/L·hr,P=0.004);模态模型下的胰岛素抵抗(HOMA-IR)更低,CY-09组与对照组相比为14.36±3.89mmol.mIU.L-2vs.8.82±2.04mmol.mIU.L-2,P=0.023。
(4)CY-09治疗可显著改善小鼠的肝脏脂肪变
肝脏大体标本显示,对照组的小鼠肝脏呈微黄色肿胀;CY-09组则明显改善,呈现基本正常的深红色,大小正常。肝脏病理切片进行了苏木素-伊红(H&E)染色,染色结果如图4显示,CY-09组比手术组的肝脏脂肪低更少,体积更小。CY-09组的脂肪肝活动指数评分(NAS)显著低于对照组,8.25±1.26vs.3.20±0.45,P<0.001。
Claims (2)
1.炎症小体抑制剂CY-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物包括:治疗上有效剂量的炎症小体抑制剂CY-09,以及药学上可接受的辅料。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010331642.5A CN111419842A (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 炎症小体抑制剂cy-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010331642.5A CN111419842A (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 炎症小体抑制剂cy-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111419842A true CN111419842A (zh) | 2020-07-17 |
Family
ID=71559121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010331642.5A Pending CN111419842A (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 炎症小体抑制剂cy-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111419842A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112245427A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-01-22 | 上海市第一人民医院 | Cy-09在制备抗人工关节磨损颗粒诱导骨溶解药物中的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017184604A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Ifm Therapeutics, Inc | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
CN108113991A (zh) * | 2018-03-01 | 2018-06-05 | 中南大学湘雅三医院 | Compound C在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用 |
CN108853097A (zh) * | 2018-08-23 | 2018-11-23 | 天津医科大学代谢病医院 | 噻唑烷二酮拟似物k145在制备治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以及高脂血症药物的用途 |
WO2018215818A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | The University Of Queensland | Novel compounds and uses |
CN110151749A (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 中国科学技术大学 | 冬凌草甲素在制备预防或治疗nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的应用 |
CN111202775A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-05-29 | 南方医科大学 | 一种治疗非酒精性脂肪性肝病的药物及其制备方法 |
-
2020
- 2020-04-24 CN CN202010331642.5A patent/CN111419842A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017184604A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Ifm Therapeutics, Inc | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
WO2018215818A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | The University Of Queensland | Novel compounds and uses |
CN110151749A (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 中国科学技术大学 | 冬凌草甲素在制备预防或治疗nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的应用 |
CN108113991A (zh) * | 2018-03-01 | 2018-06-05 | 中南大学湘雅三医院 | Compound C在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用 |
CN108853097A (zh) * | 2018-08-23 | 2018-11-23 | 天津医科大学代谢病医院 | 噻唑烷二酮拟似物k145在制备治疗肥胖、非酒精性脂肪肝以及高脂血症药物的用途 |
CN111202775A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-05-29 | 南方医科大学 | 一种治疗非酒精性脂肪性肝病的药物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JIANG, H等: ""Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders"", 《JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112245427A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-01-22 | 上海市第一人民医院 | Cy-09在制备抗人工关节磨损颗粒诱导骨溶解药物中的应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wang et al. | Dendrobium huoshanense polysaccharide regulates hepatic glucose homeostasis and pancreatic β-cell function in type 2 diabetic mice | |
CN108686210A (zh) | 一种治疗脂肪肝的药物和治疗方法 | |
CN104161749A (zh) | 多甲氧基黄酮及其衍生物用于防治与sirt6水平低下相关疾病 | |
CN103479635A (zh) | 一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物及其用途 | |
Bao et al. | Mongolian medicine in treating type 2 diabetes mellitus combined with nonalcoholic fatty liver disease via FXR/LXR-mediated P2X7R/NLRP3/NF-κB pathway activation | |
CN111419842A (zh) | 炎症小体抑制剂cy-09用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物的用途 | |
Lin et al. | Warm sparse‑dense wave inhibits cartilage degradation in papain‑induced osteoarthritis through the mitogen‑activated protein kinase signaling pathway | |
CN110917296A (zh) | 一种中药组合物在制备用于糖尿病肾病药物中的应用 | |
CN104352539B (zh) | 土牛膝提取物的提取方法 | |
CN101574144B (zh) | 3'-脱氧腺苷减肥、胰岛素增敏和改善脂代谢的用途 | |
CN105535152B (zh) | 一种枇杷叶总倍半萜苷提取物的应用 | |
CN110946986B (zh) | 一种寡肽在制备防治非酒精性脂肪肝病药物中的应用 | |
CN106619605A (zh) | 补骨脂宁的医药用途 | |
CN103110617A (zh) | 一种双醋瑞因在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途 | |
CN103156106A (zh) | 一种由北五味子活性成分制备的降脂保肝药物或保健食品及制备方法 | |
CN103055176A (zh) | 一种治疗糖尿病的中药及其制备方法 | |
CN105748448A (zh) | D手性肌醇在制备抗肝纤维化药物中的应用 | |
Zhang et al. | Huaju Xiaoji Formula Regulates ERS‐lncMGC/miRNA to Enhance the Renal Function of Hypertensive Diabetic Mice with Nephropathy | |
Zhang et al. | Liraglutide promotes UCP1 expression and lipolysis of adipocytes by promoting the secretion of irisin from skeletal muscle cells | |
CN109260217A (zh) | 3`-脱氧次黄嘌呤核苷在制备用于多种疾病药品、食品或保健品中的应用 | |
CN106138049A (zh) | 异喹啉生物碱防治高血脂症和非酒精性脂肪肝的用途 | |
CN111000852B (zh) | 苦蘵中睡茄内酯提取物在制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中应用 | |
CN101721405B (zh) | 二乙酰化黄芩素在制备治疗或预防肝脏疾病药物中的应用 | |
CN115813921B (zh) | 化合物16f16及其衍生物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用 | |
CN102935108B (zh) | 用于解酒的松花粉水提取物肠溶片 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200717 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |