BRPI0610873A2

BRPI0610873A2 - tratamento de doenças hepáticas em que o ferro desempenhe um papel na patogênese

Info

Publication number: BRPI0610873A2
Application number: BRPI0610873-3A
Authority: BR
Inventors: Daniele Alberti; Peter Marks; Hanspeter Nick; Lisa Grace Rojkjaer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-31
Filing date: 2006-05-30
Publication date: 2010-08-03
Also published as: CR9454A; US20130109730A1; EP1893198A2; IL187000A0; WO2006130532A2; SMAP200700061A; KR20100018057A; NO20076595L; WO2006130532A3; US20100098662A1; JP2008542380A; JP5869469B2; EA200702384A1; TNSN07447A1; KR101174966B1; EA014772B1; JP2013082726A; AU2006252718A1; MX2007015085A; KR20080003933A

Abstract

A presente invenção refere-se ao uso de ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxifenil)-[1,2,4]-triazol-1-il]benzóico (daqui por diante chamado de "composto I") para a fabricação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças hepáticas em seres humanos em que o ferro desempenhe um papel na patogênese, incluindo doenças virais, como hepatite C crónica, opcionalmente em cenjunto com agentes antivirais, e ao tratamento de doenças não virais, como esteato-hepatite não alcoólica e esteatose hepática não alcoólica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DE DOENÇAS HEPÁTICAS EM QUE O FERRO DESEMPENHE UMPAPEL NA PATOGÊNESE".

A presente invenção refere-se ao uso de um quelante de ferrocomo deferiprona (L1), deferitrin e ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxifenil)-[1,2,4]-triazol-1-il]benzóico (daqui por diante chamado de "composto I") ou seussais farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de composições far-macêuticas para a prevenção e/ou tratamento de doenças hepáticas, porexemplo, em seres humanos, em que o ferro desempenhe um papel na pa-togênese, incluindo doenças virais, tais como hepatite B, C, D, G, E, infec-ção pelo vírus da hepatite C crônica, infecção por citomegalovírus, infecçãopor HIV e doenças não virais, como esteato-hepatite não alcoólica e estea-tose hepática não alcoólica e câncer hepático, como adenocarcinoma hepá-tico, por exemplo, carcinoma hepatocelular, também chamado hepatocarci-noma, e para a prevenção da progressão das ditas doenças.

Antecedentes da Invenção

A doença hepática está entre as dez principais causas de mortenos Estados Unidos, responsável por mais de 30.000 mortes anualmente,veja, por exemplo, Vong S, etal. Hepatology; 2004, 39:476-483.

Infecção crônica com hepatite C é uma importante causa de do-ença hepática e é a principal causa de fibrose hepática e cirrose. Tambémestá associada com o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular em umaporcentagem de indivíduos infectados. O atual padrão de cuidados, trata-mento com interferon e ribavirin, produz remissões virológicas em apenascerca da metade dos pacientes tratados.

A esteato-hepatite não alcoólica é uma síndrome metabólica as-sociada a fibrose do fígado e progressão para cirrose em cerca de 20% doscasos, veja, por exemplo, Ong et al. Am. J Gastroenterol 2003, 98:1915-1917. O atual padrão de cuidados, controle de parâmetros metabólicos eperda de peso, é eficas em uma minoria dos pacientes. Esteato-hepatitenão alcoólica ou NASH é uma doença hepática comum, freqüentemente"silenciosa". Assemelha-se à doença hepática alcoólica, mas ocorre empessoas que bebem pouco o nenhum álcool. A principal característica daNASH é gordura no fígado, juntamente com inflamação e lesão. A maioriadas pessoas com NASH se sentem bem e não estão cientes de que têm umproblema hepático. Todavia, NASH pode ser grave e pode levar a cirrose,em que o fígado fica com lesões e cicatrizes permanentes e não é mais ca-paz de funcionar apropriadamente. NASH afeta 2 a 5 por cento dos ameri-canos.

A esteatose hepática não alcoólica (NAFLD) é uma causa co-mum de testes de função hepática elevados e se caracteriza histologica-mente por deposição de gordura, principalmente macrovesicular, em hepa-tócitos. Embora um transtorno benigno na maioria dos casos, até 20% dospacientes com NAFLD têm esteato-hepatite não alcoólica (NASH), e podemprogredir para cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. Vá-rios fatores de risco para NAFLD foram identificados, incluindo elevado índi-ce de massa corporal (IMC), diabetes melito do tipo 2, idade avançada ehipertrigliceridemia. Acredita-se que a base fisiópatológica de NAFLD seja aresistência à insulina. A maioria dos especialistas considera a NAFLD comosendo a manifestação hepática da síndrome metabólica que inclui pessoascom alguma combinação de resistência à insulina, obesidade, hipertensão edislipidemia. Pacientes com NAFLD desenvolvem resistência à insulina.

O composto I é ácido 4-[3,5-bis-(2-hidroxifenil)-[1,2,4]-triazol-1-iljbenzóico com a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 3</formula>

O composto I na forma de ácido livre, seus sais e suas formascristalinas são apresentados na patente norte-americana n9 6.465.504 B1. Ocomposto I corresponde à fração ativa.O composto I é um quelante de ferro que se mostrou eficaz naremoção seletiva de ferro em sistemas de modelo e em seres humanos, vi-de, por exemplo, Hershko C, et ai Blood. 2001,97:1115-1122; Nisbet BrownE etal. Lancet. 2003, 361:1597-1602.

Entretanto, não se sabia que o composto I era eficiente no tra-tamento das doenças hepaticas acima mencionadas. Particularmente, hánecessidade de encontrar um tratamento alternativo para doenças hepati-cas, por exemplo, doenças hepaticas em que o ferro desempenhe um papel,por exemplo, doenças hepaticas devidas a infecções virais, por exemplo,hepatite C crônica. Além disso, há necessidade de encontrar um tratamentopara doenças hepaticas, por exemplo, hepatite C crônica, que sejam refratá-rias a, não sensíveis a ou não adequadamente tratadas por ou não contro-ladas de maneira mantida por terapias padronizadas, por exemplo, trata-mento com interferon e ribavirin.

Daqui por diante, "composto I", a menos que especificado de ou-tra forma, significa forma de ácido livre do composto I, seus sais farmaceuti-camente aceitáveis e suas formas cristalinas.

Deferitrin, com a seguinte fórmula, ácido (4S)-2-(2,4-diidroxife-nil)-4-metil-4,5-diidro-1,3-tiazol-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 4</formula>

e seu processo de fabricação são apresentados no WO00/12493, publicadoem 9 de março de 2000.

Deferiprona, com a seguinte fórmula, 3-hidróxi-1,2-dimetil-4-(1,4)-piridinona e suas preparações farmaceuticamente aceitáveis são apre-sentadas no EP093498 B1.

Os inventores demonstraram que o composto I pode ser usadopara remover ferro do organismo e propõem que a remoção de ferro, porexemplo, remoção de ferro a estados de quase deficiência ou deficiência,será benéfica em certas doenças hepáticas, por exemplo, doença hepáticaviral, como hepatite B, C, D, G, E, infecção pelo vírus da hepatite C crônica,infecção por citomegalovírus, infecção por HIV, esteato-hepatite não alcoóli-ca e esteatose hepática não alcoólica, o benefício demonstrado, mas nãolimitado a, prevenção ou redução na fibrose hepática e/ou cirrose.

Os inventores demonstraram que o composto I pode ser usadopara remover ferro do organismo, por exemplo, do fígado, e propõem que aremoção de ferro, por exemplo, remoção de ferro a estados de quase defici-ência ou deficiência, juntamente com a administração subseqüente ou con-comitante de agentes antivirais, como, mas não limitados a, um modificadorde resposta biológica, por exemplo, citocina, por exemplo, interferon, porexemplo, alfa-interferon e/ou um antimetabólito nucleosídico, por exemplo,ribavirin, será benéfica em certas doenças hepáticas, por exemplo, doençahepática viral, como hepatite B, C, D, G, E, infecção pelo vírus da hepatite Ccrônica, infecção por citomegalovírus, infecção por HIV, esteato-hepatitenão alcoólica e esteatose hepática não alcoólica, o benefício demonstrado,mas não limitado a, prevenção ou redução na fibrose hepática e/ou cirrose.

Estado do ferro de quase deficiência ou deficiência significa queo teor de ferro hepático está abaixo do valor normal, particularmente abaixode 0,5 mg de ferro por g de peso seco do fígado. Valor normal significa umteor de ferro de 0,5 a 1,5 mg de ferro por g de peso seco do fígado. Por e-xemplo, um teor de ferro hepático de 0,4 mg/g de peso seco do fígado cor-responde a um estado de ferro de quase deficiência ou deficiência de acor-do com a presente invenção. Um estado de ferro de quase deficiência oudeficiência também pode ser monitorizado por medição do nível de ferritina.Concentrações de ferritina sangüínea de cerca de 10 a 30 ng por ml_ desangue correspondem aos níveis normais de ferritina. Por exemplo, umaconcentração de ferritina sangüínea de 5 ng por ml_ de sangue é considera-da como correspondendo a um estado de ferro de quase deficiência ou defi-ciência.

Modificadores de resposta biológica, também chamados de cito-cinas, compreendem um grupo de produtos que alteram defesas imunes,aumentando direcionando ou restaurando a capacidade do organismo delutar contra doenças. Modificadores de resposta biológica incluídos são, porexemplo:

• Fatores estimuladores de colônia (fatores estimuladores decolônia de granulócitos) — G-CSFs,

• Fatores estimuladores de colônias de granulócitos macrófa-gos -- GM-CSFs,

• Fatores de crescimento de células tronco (SCGF),

• Eritropoietinas, interferons, interleucinas (ILs),

• Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), e

• Peptídio timosina alfa 1, também chamado de timalfasin,ZADAXIN®.

De acordo com a presente invenção, o modificador de respostabiológica é, de preferência, interferon.

"Antimetabólito nucleosídico" significa um fármaco antimetabóli-to nucleosídico que interfira com a duplicação de material genético viral. Os"antimetabólitos nucleosídicos" de acordo com a presente invenção não selimitam a, por exemplo, ribavirin, com a seguinte fórmula, 1-(p-D-ribofura-nosil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida ou viramidina, isto é, ICN3142, com aseguinte fórmula, 1-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-diidróxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-1,2,4-triazol-3-carboximidamida (também comumente 1-((3-D-ribofuranosil)-1,2,4-triazol-3-carboximida) da Valeant Pharmaceuticals International, ouvalopicitabina, isto é, NM283 (Indenix Pharmaceutical, Inc.).

Breve Sumário da Invenção

A invenção refere-se ao uso de composto I ou deferitrin ou defe-riprona para o tratamento de doenças hepáticas em que o ferro desempe-nhe um papel na patogenese, por exemplo, para o tratamento de doençashepáticas em que o ferro desempenhe um papel na patogenese levando afibrose e/ou cirrose e/ou o desenvolvimento de câncer hepático, como ade-nocarcinoma hepático, por exemplo, carcinoma hepatocelular.

A presente invenção também refere-se ao uso de composto I oudeferitrin ou deferiprona para a fabricação de um medicamento para o tra-tamento de doenças hepaticas em que o ferro desempenhe um papel napatogênese, levando a fibrose e/ou cirrose e/ou hepatite, por exemplo, do-ença hepática viral, como hepatite B, C, D, G, E, infecção pelo vírus da he-patite C crônica, por exemplo, vírus da hepatite crônica do genótipo 1, 2, 3, 4ou 5, infecção por citomegalovírus, infecção por HIV.

A presente invenção também refere-se ao uso de composto I oudeferitrin ou deferiprona para a fabricação de um medicamento para o tra-tamento de doenças hepaticas em que o ferro desempenhe um papel napatogênese, levando a fibrose e/ou cirrose e/ou hepatite, por exemplo, do-enças hepaticas não virais, como esteato-hepatite não alcoólica e esteatosehepática não alcoólica.

A presente invenção também refere-se ao uso de composto I oudeferitrin ou deferiprona para a fabricação de um medicamento para o tra-tamento de doenças hepaticas em que o ferro desempenhe um papel napatogênese, levando a fibrose e/ou cirrose e/ou hepatite, por exemplo, do-ença hepática viral, como hepatite B, C, D, G, E, infecção pelo vírus da he-patite C crônica, infecção por citomegalovírus, infecção por HIV juntamentecom a administração subseqüente ou concomitante de agentes antivirais,por exemplo, como um modificador de resposta biológica como um interfe-ron, por exemplo, IFNa, interferon PEGilado, e/ou um antimetabólito nucleo-sídico, por exemplo, ribavirin.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente in-venção podem ser preparadas de maneira já conhecida e são aquelas ade-quadas para administração enteral, como oral, e parenteral a animais desangue quente, incluindo o homem, compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de pelo menos um ingrediente farmacologicamente ati-vo, isoladamente ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis, particularmente adequados para aplicação enteral ouparenteral. A via de administração preferida das formas de dosagem da pre-sente invenção é a oral. Formulações orais de composto I são apresentadasnas seguintes publicações de pedidos de patentes internacionais:W097/49395 e WO 2004/035026.

A invenção refere-se a um método de tratamento de um animalde sangue quente, por exemplo, um ser humano, com doença hepática emque o ferro desempenhe um papel na patogênese, compreendendo a admi-nistração ao dito animal necessitado desse tratamento de composto I oudeferitrin ou deferiprona, em uma quantidade que seja terapeuticamenteeficaz para remover ferro, seguida pela ou concomitante com a administra-ção de agentes antivirais no caso de hepatite C, por exemplo, hepatite Ccrônica, ou com ou sem outras terapias concomitantes no caso de esteato-hepatite não alcoólica.

A invenção refere-se a um método para a administração a umsujeito humano, sofrendo de doença hepática em que o ferro desempenheum papel na patogênese, de composto I ou deferitrin ou deferiprona.

Em uma modalidade da invenção, o composto I é formuladocomo um comprimido dispersível.

Em uma modalidade da invenção, o composto I está na formapolimórfica A.

Em uma modalidade da invenção, o composto I está na formapolimórfica A e é formulado como um comprimido dispersível.

A invenção refere-se ao uso de composto I ou deferitrin ou defe-riprona para a preparação de um medicamento para o tratamento de umadoença hepática, como uma doença hepática viral, por exemplo, hepatite Ccrônica, que seja retrataria a ou não sensível a ou não adequadamente con-trolada por, sensível de maneira não mantida a, um tratamento com modifi-cador de resposta biológica, por exemplo, tratamento com IFN, por exemplo,tratamento com IFN alfa ou a combinação de um modificador de respostabiológica, por exemplo, IFN e um antimetabólito nucleosídico, por exemplo,ribavirin.

A presente invenção refere-se a uma embalagem comercialcompreendendo composto I juntamente com instruções para a administra-ção do dito composto a pacientes com uma doença hepática, por exemplo,uma doença hepática viral, por exemplo, hepatite C crônica.A presente invenção também refere-se a uma combinação comouma preparação combinada ou uma composição farmacêutica que compre-enda (a) um quelante de ferro, e (b) um modificador de resposta biológicae/ou um antimetabólito nucleosídico.

A presente invenção também refere-se a uma combinação comouma preparação combinada ou uma composição farmacêutica que compre-enda (a) um quelante de ferro selecionado do grupo que consiste em com-posto I, deferitrin e deferiprona, e (b) um modificador de resposta biológicae/ou um antimetabólito nucleosídico.

A presente invenção também refere-se a uma combinação comouma preparação combinada ou uma composição farmacêutica que compre-enda (a) um quelante de ferro que seja composto I ou deferitrin, e (b) ummodificador de resposta biológica e/ou um antimetabólito nucleosídico.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma com-binação que compreenda (a) composto I, e (b) um modificador de respostabiológica e/ou um antimetabólito nucleosídico.

Em uma modalidade adicinal, a presente invenção refere-se auma combinação que compreenda (a) composto I, e (b) um interferon sele-cionado do grupo que compreende Interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, in-terferon alfacon-1, PEGinterferon alfa-2b ou PEGinterferon alfa-2a e/ou umantimetabólito nucleosídico selecionado do grupo que compreende ribavirin,viramidina ou valopicitabina.

O termo "uma preparação combinada", conforme aqui usado,define particularmente um "kit de partes" no sentido de que os parceiros decombinação (a) e (b) conforme acima definidos podem ser dosados inde-pendentemente ou com o uso de diferentes combinações fixas com quanti-dades distintas dos parceiros de combinação (a) e (b), isto é, simultanea-mente ou em diferentes momentos. As partes do kit de partes podem ser,então, por exemplo, administradas simultaneamente ou de maneira cronolo-gicamente escalonada, isto é, em diferentes momentos e com intervalos detempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. A razão dasquantidades totais do parceiro de combinação (a) para o parceiro de combi-nação (b) a ser administrada na preparação combinada pode ser variada,por exemplo, de modo a atender às necessidades de uma subpopulação depacientes a serem tratados ou às necessidades de um indivíduo.

A presente invenção também refere-se ao uso da dita combina-ção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doençashepáticas em que o ferro desempenhe um papel na patogenese, levando afibrose e/ou cirrose e/ou hepatite, por exemplo, doença hepática viraf, comohepatite B, C, D, G, E, infecção pelo vírus da hepatite C crônica, infecçãopor citomegalovírus, infecção por HIV, preferivelmente hepatite C crônica.

A presente invenção refere-se a uma embalagem comercialcompreendendo composto I juntamente com um agente antiviral seleciona-do do grupo que consiste em um modificador de resposta biológica, por e-xemplo, interferon, por exemplo, interferon alfa e um antimetabólito nucleo-sídico, por exemplo, ribarivin.

A presente invenção refere-se a uma embalagem comercialcompreendendo composto I juntamente com instruções para administrarcomposto I juntamente com pelo menos um agente antiviral selecionado dogrupo que consiste em um modificador de resposta biológica, por exemplo,interferon, por exemplo, interferon alfa e um antimetabólito nucleosídico, porexemplo, ribarivin.

A presente invenção refere-se ao uso de deferitrin para o trata-mento de doenças hepáticas em que o ferro desempenhe um papel na pa-togenese, por exemplo, para o tratamento de doenças hepáticas em que oferro desempenhe um papel na patogenese levando a fibrose e/ou cirrosee/ou o desenvolvimento de câncer hepático, como adenocarcinoma hepáti-co, por exemplo, carcinoma hepatocelular.

A presente invenção refere-se ao uso de deferitrin para o trata-mento de uma doença hepática viral, por exemplo, hepatite C crônica.Descrição Detalhada da Invenção

Aqueles versados na técnica são plenamente capazes de sele-cionar modelos de teste relevantes para provar os efeitos benéficos aquimencionados de remoção do excesso de ferro na doença hepática. A atvi-dade farmacológica desse composto pode, por exemplo, ser demonstradapor meios dos exemplos descritos abaixo, por testes in vitro e testes in vivoou em estudos clínicos adequados. Estudos clínicos adequados são, porexemplo, estudos de escalonamento de dose, não randomizados e de rótuloaberto da remoção de ferro em pacientes com doença hepática, assim comoensaios controlados com placebo, duplo-cego e randomizados da remoçãode ferro em pacientes com doença hepática.

A dosagem eficaz de composto I pode variar dependendo dacomposição farmacêutica empregada, do modo de administração, do graude excesso de ferro presente no indivíduo, do tipo de doença hepática queestá sendo tratada, ou da gravidade da doença hepática. O regime de dosa-gem é selecionado de acordo com vários fatores adicionais, incluindo a fun-ção renal e hepática do indivíduo. Um médico, clínico ou veterinário versadona técnica pode determinar prontamente e prescrever a quantidade eficazde composto requerida para produzir deficiência de ferro ou quase deficiên-cia de ferro e, desse modo, atingir o benefício terapêutico.

Dependendo da idade, estado individual, modo de administraçãoe quadro clínico em questão, doses eficazes, por exemplo, doses diárias decomposto I de 100 a 3000 mg da fração ativa são administradas a animaisde sangue quente, por exemplo, um ser humano, de cerca de 70 kg de pesocorporal, por exemplo, 5 a 40 mg/kg de peso corporal/dia. De preferência, oanimal de sangue quente é um ser humano. O composto I pode ser adminis-trado à seguinte dosagem de 5 a 40 mg/kg/dia. Em crianças, a dosagem é,de preferência, de 5 a 40 mg/kg de peso corporal/dia. Doses diárias decomposto I são, por exemplo, de 100 a 3.000 mg de fração ativa administra-da por dia a um animal de sangue quente, por exemplo, um ser humano.

Para pacientes com uma resposta inadequada às doses diárias, o escalo-namento da dose pode ser seguramente considerado, e os pacientes podemser tratados, contanto que se beneficiem do tratamento e na ausência detoxicidades limitativas. Ribavirin, comercializada, por exemplo, sob as mar-cas, por exemplo, Copegus®; Rebetol®; Ribasphere®; Vilona®, Virazole®, po-de ser administrada de acordo com as instruções do fabricante, ou, por e-xemplo, a uma dosagem de cerca de 200 mg até cerca de 1.200 mg por dia.Ribavirin é uma medicação oral.

Ribavirin pode ser dada duas vezes ao dia em cápsulas de 200mg para uma dose diária total baseada no peso corpora. A dose padrão deribavirin pode ser de, por exemplo, 1.000 mg, para pacientes que pesemmenos do que 75 quilogramas (165 libras) e, por exemplo, 1.200 mg paraaqueles que pesem mais do que 75 quilogramas. Em certas situações, umadose de 800 mg (400 mg duas vezes ao dia) pode ser recomendada.

Interferons são, por exemplo, Interferon alfa-2a (Roferon-A;Hoffmann-La Roche), inteferon alfa-2b (Intron-A; Schering-Plough) e interfe-ron alfacon-1 (Infergen; Intermune), e PEGinterferon alfa, às vezes chamadode interferon PEGilado, como, por exemplo, PEGinterferon alfa-2b (Peg-Intron; Schering-Plough) e PEGinterferon alfa-2a (Pegasys; Hoffmann-LaRoche), Omega interferon (Intarcia), Multiferon (Viragen), Medusa Interferon(Flamel Tehcnologies) e Albuferon (Human genome Sciences). PEGinterfe-ron alfa-2a pode ser dado, por exemplo, por via subcutânea, por exemplo,em uma dose fixa, por exemplo, de 180 microgramas (mcg) por semana.PEGinterferon alfa-2b pode ser administrado, por exemplo, por via subcutâ-nea semanalmente em uma dose baseada no peso, por exemplo, de 1,5mcg por quilograma por semana, por exemplo, na faixa de 75 a 150 mcg porsemana.

O interferon pode ser administrado a uma dosagem de 1 a 10milhões de unidades por dia, por exemplo, dependendo do peso corporal. Ointerferon pode ser administrado por exemplo, uma vez ao dia durante 2semanas, seguidas por 3 vezes por semana, ou por exemplo, 3 vezes porsemana. PEGinterferon alfa pode ser administrado, por exemplo, uma vezpor semana.

A invenção refere-se a um método para a administração a umsujeito humano sofrendo de doença hepática relacionada a causas comoinfecção por hepatite C crônica ou esteato-hepatite não alcoólica de umaquantidade farmaceuticamente eficaz de composto I uma vez ao dia.

A invenção refere-se a um método para a administração a umsujeito humano sofrendo de doença hepática relacionada a causas comoinfecção por hepatite C crônica ou esteato-hepatite não alcoólica de umaquantidade farmaceuticamente eficaz de composto I e um modificador deresposta biológica, por exemplo, um interferon, por exemplo, selecionado dogrupo que compreende Interferon alfa-2a, interferon alfã-2b, interferon alfa-con-1, PEGinteríeron alfa-2b ou PEGinterferon alfa-2a e/ou um antimetabóli-to nucleosídico, por exemplo, selecionado do grupo que compreende ribavi-rin, viramidina ou valopicitabina.

A invenção refere-se particularmente a um método em que umadose diária de 50 a 4.000 mg de composto I é administrada a um adulto oucriança. No caso de infecção por hepatite C, a administração de composto Ipode ser concomitante com ou ser seguida pela administração de agentesantivirais como um modificador de resposta biológica, por exemplo, um inter-feron, por exemplo, alfa-interíeron e/ou um antimetabólito nucleosídico, porexemplo, viramidina, valopicitabina ou ribavirin.

A invenção pode ser particularmente relevante para a remoçãode ferro de indivíduos que tenham doença hepática e que se beneficiem daremoção de ferro, que não possam ser tratados com flebotomia, por causada anemia concomitante ou outras contra-indicações. Além disso, a inven-ção pode ser altamente relevante para pacientes com hepatite C não sensí-veis a terapias antivirais padronizadas.

A invenção também refere-se a um método para a administra-ção a um sujeito humano sofrendo de doença hepática, de uma quantidadefarmaceuticamente eficaz de composto I uma vez ao dia em bases intermi-tentes, de preferência catorze dias ou duas semanas de cada segundo outerceiro mês ou sete dias de cada mês. A invenção refere-se particularmen-te a um método em que uma dose diária de 50 a 4.000 mg, de preferência1.000 mg, de composto I é administrada a um adulto ou criança.

A invenção refere-se a um:

- uso de composto I com a seguinte fórmula<formula>formula see original document page 14</formula>

para a fabricação de um medicamento para o tratamento de do-ença hepatica em que o ferro desempenhe um papel na patogênese,

- uso de composto I para a fabricação de um medicamento parao tratamento de doença hepatica em que o ferro desempenhe um papel napatogênese em que a doença hepatica seja hepatite C crônica ou esteato-hepatite não alcoólica,

- uso de composto I para a fabricação de um medicamento parao tratamento de doença hepatica em que o ferro desempenhe um papel napatogênese, por exemplo, hepatite C crônica ou esteato-hepatite não alcoó-lica, em que o estado de ferro atingido pelo tratamento seja um estado dedeficiência ou quase deficiência,

- uso de composto I para a preparação de um medicamento pa-ra o tratamento de a doença hepatica em que o excesso de ferro desempe-nho um papel na patogênese,

- uso, conforme acima mencionado, em que o composto I é ad-ministrado a uma dose diária correspondendo a 50 mg a 4.000 mg de com-posto I,

- método de tratamento de um mamífero sofrendo de doençahepatica em que o ferro desempenhe um papel na patogênese que compre-ende a administração ao dito mamífero necessitado desse tratamento deuma dose, eficaz na remoção do excesso de ferro, de composto I,

- combinação compreendendo composto I e um modificador deresposta biológica, por exemplo, um interferon, por exemplo, selecionado dogrupo que compreende Interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-con-1, PEGinterferon alfa-2b ou PEGinterferon alfa-2a, e/ou um antimetabó-lito nucleosídico,- combinação compreendendo composto I e um modificador deresposta biológica, por exemplo, um interferon, por exemplo, selecionado dogrupo que compreende Interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-con-1, PEGinterferon alfa-2b ou PEGinterferon alfa-2a, e/ou um antimetabó-lito nucleosídico, por exemplo, selecionado do grupo que compreende ribavi-rin, viramidina ou valopicitabina,

- combinação compreendendo composto I e um modificador deresposta biológica, por exemplo, um interferon, por exemplo, selecionado dogrupo que consiste em Interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-con-1, PEGinterferon alfa-2b e PEGinterferon alfa-2a, e/ou um antimetabóli-to nucleosídico, por exemplo, selecionado do grupo que consiste em ribavi-rin, viramidina e valopicitabina,

- combinação compreendendo composto I e um modificador deresposta biológica, por exemplo, um interferon, por exemplo, selecionado dogrupo que compreende Interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-con-1, PEGinterferon alfa-2b ou PEGinterferon alfa-2a, e/ou um antimetabó-lito nucleosídico, por exemplo, selecionado do grupo que compreende ribavi-rin,

- uso de uma combinação compreendendo composto I e ummodificador de resposta biológica, por exemplo, um interferon, por exemplo,selecionado do grupo que compreende Interferon alfa-2a, interferon alfa-2b,interferon alfacon-1, PEGinterferon alfa-2b ou PEGinterferon alfa-2a, e/ouum antimetabólito nucleosídico, por exemplo, selecionado do grupo quecompreende ribavirin, viramidina ou valopicitabina para a preparação de ummedicamento para o tratamento de um paciente de hepatite C crônica nãosensível à terapia padronizada,

- uso de uma combinação compreendendo composto I e ummodificador de resposta biológica, por exemplo, um interferon, por exemplo,selecionado do grupo que consiste em Interferon alfa-2a, interferon alfa-2b,interferon alfacon-1, PEGinterferon alfa-2b e PEGinterferon alfa-2a, e/ou umantimetabólito nucleosídico, por exemplo, selecionado do grupo que consisteem ribavirin, viramidina e valopicitabina para a preparação de um medica-mento para o tratamento de um paciente de hepatite C crônica não sensívelà terapia padronizada.

Os exemplos a seguir são dados para ilustrar a presente inven-ção. Deve-se entender, entretanto, que a invenção não se limita às condi-ções ou detalhes específicos descritos nesses exemplos.

Exemplos

Exemplo 1: Estudo clínico demonstrando a eficácia da quelacão de ferro decomposto I

Ensaio de escalonamento de dose, controlado com placebo, du-pio cebo e randomizado de composto I em 24 pacientes adultos com talas-semia p, em que se avaliaram a segurança, tolerabilidade, PK e balanço deferro cumulativo de 12 dias de composto I (10 mg/kg (n=5), 20 mg/kg (n=6),40 mg/kg (n=7), e placebo (n=6)).

O composto I é rapidamente absorvido e persistiu no sangue du-rante todo o intervalo em que foi administrado. A exposição (Cmax e AUC) aocomposto I aumenta ligeiramente de maneira mais do que proporcional coma dose de composto I após a administração de uma única dose, mas é ob-servada como aproximadamente proporcional durante o estado constante.No estado constante farmacocinético, Cmax é aproximadamente 25% a 40%mais elevada, e a exposição a composto I é 1,8 a 2,2 vezes maior do queapós uma única dose em todos os níveis de dose. A meia-vida de alimenta-ção média \y2 tanto do composto I, quanto de seu complexo de ferro tende aser mais longa no estado constante do que após uma única dose. No geral,em estado constante, a t1/2 do composto I é de aproximadamente 12 a 13horas, e a tv2 do complexo de ferro é em geral mais longa (de 12 a 21 ho-ras). A excreção urinaria de composto I e do complexo de ferro é muito lentaem todos os intervalos de coleta (entre 0,04% e 0,15% da dose de compos-to I).

Estudos de balanço de ferro neste ensaio demonstraram umaumento dependente da dose na excreção de ferro, quase inteiramente nasfezes. A eficiência de quelação se baseia na excreção de ferro líquida diáriamédia e é calculada como a razão entre a quantidade de ferro que poderiaser teoricamente quelada e a quantidade de ferro realmente excretada, comrelação ao peso corporal. A quantidade teórica de ferro é obtida consideran-do-se que duas moléculas de composto I são necessárias para quelar umúnico átomo de ferro. O peso molecular de composto I é de 373,4, e o doferro é de 55,85. A eficiência é, portanto, calculada como:

Eficiência = (Feexcr*2*373,4)/(DoseCompOStox 55,85)x 100%)DosecompostoQ Feexcr são dadas em mg/kg de peso corporal.Um balanço de ferro negativo é conseguido em todas as 3 do-ses de fármaco ativo, e foi, em média, de aproximadamente 0,127 mg/kg/diaà dose de 10 mg/kg, 0,343 mg/kg/dia à dose de 20 mg/kg, e 0,564 mg/kg/diaà dose de 40 mg/kg. Observa-se uma variabilidade significativa no grupo dedose de 40 mg/kg. As eficiências de quelação observadas são de 16% (gru-po de dose de 10 mg/kg), 22% (20 mg/kg) e 15% (40 mg/kg), vide, por e-xemplo, Nisbet-Brown et ai, Lancet. 361:1597-1602.

Exemplo 2: Estudo clínico demonstrando a segurança e eficácia da terapiade redução de ferro com composto I

Este estudo clínico é um ensaio em duas partes que examina acapacidade de doses diárias de composto I administrado de 5 a 40 mg/kgpara reduzir o nível sérico de ferritinas, um marcador de reservas de ferrocorporal, a menos de 100 mcg/L Na primeira parte do ensaio, seleciona-seuma dose segura e eficaz ótima, e, na segunda parte do ensaio, essa dosede composto I em mg/kg dada diariamente e uma dose aproximadamentesimilar dada em mg por dia é comparada com a segurança e eficácia da fle-botomia como terapia de redução de ferro.

Exemplo 3: O composto I alivia a hepatite espontânea em ratos LEC.

O rato Long-Evans canela (LEC) é uma cepa mutante que apre-senta hepatite hereditária e câncer hepático espontâneo. O composto I foitestado quanto à eficácia na hepatite aguda no modelo de rato LEC.

Métodos: O composto I foi administrado por via oral a ratos LECmachos por gavagem a doses de 0, 14 e 28 mg/kg/dia, começando-se com6 semanas de idade e continuando até 18 semanas de idade. Cada quatroratos foram sacrificados com 9, 12, 14, 16 e 18 semanas de idade nos gru-pos tratados com composto I e no grupo de controle.

No sacrifício, o sangue periférico foi coletado para monitorizaçãodos marcadores bioquímicos, incluindo a alanina transaminase sérica (ALT).

0 tecido hepático foi histologicamente examinado.

Resultados: Em ratos do grupo não tratado (grupo de controle) aALT sérica começou a aumentar a partir de 16 semanas de idade e atingiu250 Ul/L em 18 semanas de idade. A média ± DP (desvio padrão) do nívelsérico de ALT com 18 semanas de idade nos grupos tratados com composto1 era significativamente menor do que a do grupo de controle. A acumulaçãode ferro hepático avaliada por coloração com azul da Prússia estava acen-tuadamente reduzida nos grupos tratados com composto I, em comparaçãocom o grupo de controle. O composto I é eficaz para aliviar a hepatite agudainduzida por ferro em ratos LEC.

Exemplo 4: Teste em um modelo em rato de hepatite

O rato Long-Evans canela (LEC) é uma cepa mutante que apre-senta hepatite hereditária e câncer hepático espontâneo. Testa-se se ocomposto I tem um efeito favorável sobre o desenvolvimento de hepatite nomodelo de rato LEC.

Métodos e Material:

1) Espécie e Número de Animais:

Ratos Long-Evans canela (LEC) (n = 45/grupo). Cada seis ani-mais são sacrificados na 12, 13, 14, 16, 20, 24ã semana.

2) Método de Adeministracão: Oral

3) Dosagem e Duração de Administração: 14 e 28 mg/kg para um máximode 24 semanas

Exemplo 5: O composto I melhora os valores hepáticos humanos de ALT

ALT - (alanina aminotransferase também chamada de SGPT, is-to é, Transaminase Glutâmico-Pirúvica Sérica) - é um marcador específicode lesão hepática. A ALT é uma enzima que é produzida nas células hepáti-cas, isto é, hepatócitos; a ALT é mais específica para doenças hepáticas doque algumas das outras enzimas. Em geral, está aumentada em situaçõesem que há lesão do fígado, por exemplo, hepatite, por exemplo, lesão dasmembranas celulares. Em pacientes normais sem lesão hepática, o valor deALT é de cerca de zero.

Pacientes com sobrecarga de ferro estão desenvolvendo lesõeshepáticas que levam a valores elevados de ALT. Os resultados anexos mos-tram que o composto I é utilizável para levar o nível de ALT de volta a umvalor de nível basal em pacientes com níveis elevados de ALT.

Os pacientes eram pacientes com sobrecarga de ferro e foramtratados com diferentes doses de composto I durante um ano.

A ALT foi medida de acordo com técnicas biomédicas padroni-zadas, por exemplo, usando o método de referência da Federação Interna-cional de Química Clínica conforme descrito em Brinkmann T, Dreier J, Di-ekmann J, Gotting C, Klauke R, Schumann G, Kleesiek K. Os valores decorte de alanina aminotransferase para a triagem de doadores de sangueusaram o novo método de referência da Federação Internacional de Quími-ca Clínica a 37 graus C. Vox Sang. 2003 85(3): 159-64.

Os resultados anexos mostram que uma dosagem apropriadade composto I resulta em pacientes com parâmetros de ALT mantidos novalor basal de ALT, isto é, a um valor de ALT não maior que o valor basal de ALT.

O valor basal de ALT é definido como o valor de ALT do pacien-te determinado para o paciente no estágio de alistamento no ensaio clínico,isto é, o valor basal de ALT é o valor de ALT do paciente antes de começaro tratamento com composto I.

Nos pacientes que receberam doses de composto I, seu teorcorporal de ferro diminuiu a uma dosagem apropriada de composto I (videabaixo os valores de ALT para as seguintes doses: 20 e 30 mg/kg de pesocorporal/dia). Os valores de ALT são mantidos baixos aproximadamente novalor basal ou melhoram para abaixo do valor basal.Tabela 1: Valores de ALT para pacientes com talassemia após um ano detratamento com composto I a diferentes dosagens (ensaio sepa-rado em comparação com os resultados da Tabela 1).

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Tabela 2: Valores de ALT para pacientes com anemia rara após um anosde tratamento com composto I a diferentes dosagens

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Exemplo 6:

O composto I é administrado a pacientes com hepatite C viralcrônica, por exemplo, genótipo 1, que sejam não sensíveis ou sensíveis demaneira não mantida à terapia que inclui interferon, por exemplo, interferonPEGilado e ribavirin.

2 a 3 doses diferentes de composto I são testadas.

Número de pacientes por grupo: 8-12

Exemplo 7:

Os pacientes recebem a administração de:

- combinação de composto I com um modificador de respostabiológica, por exemplo, interferon alfa,

- combinação de composto I com um modificador de respostabiológica, por exemplo, interferon alfa e um antimetabólito nucleosídico, porexemplo, ribavirin,

- combinação de composto I com ribavirin.

Claims

1. Uso de composto I com a seguinte fórmulapara a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença hepáti-ca em que o ferro desempenhe um papel na patogênese.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a doença hepá-tica é hepatite C crônica, esteato-hepatite não alcoólica ou esteatose hepáti-ca não alcoólica.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que a doença hepá-tica é hepatite C crônica.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o estadode ferro atingido pelo tratamento é um estado de deficiência ou quase defi-ciência.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que o composto I está na forma de um comprimido dispersível.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que o composto I está na forma polimórfica A.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que o composto I é administrado a uma dose diária correspondendode 50 mg a 4.000 mg de composto I.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em que o composto I é administrado uma vez ao dia durante pelo menosduas semanas a cada 2 ou 3 meses.

9. Uso de acordo com as reivindicações 1 a 8, em que o com-posto I é administrado uma vez ao dia durante pelo menos 7 dias por mês.

10. Uso do composto I de acordo com qualquer uma das reivin-dicações precedentes para o tratamento de uma doença hepática em que oexcesso de ferro desempenhe um papel na patogênese.

11. Método de tratamento de um mamífero sofrendo de doençahepática em que o ferro desempenhe um papel na patogênese, que com-preende a administração ao dito mamífero necessitado desse tratamento deuma dose, eficaz na remoção do excesso de ferro, de composto I.

12. Combinação compreendendo (a) composto I e (b) um modi-ficador de resposta biológica e/ou um antimetabólito nucleosídico.

13. Combinação de acordo com a reivindicação 12, em que (b) omodificador de resposta biológica é um interferon.

14. Combinação de acordo com a reivindicação 13, em que o in-terferon é selecionado do grupo que compreende Interferon alfa-2a, interfe-ron alfa-2b, interferon alfacon-1, PEGinterferon alfa-2b ou PEGinterferonalfa-2a.

15. Combinação de acordo com a reivindicação 14, em que oantimetabólito nucleosídico é selecionado do grupo que compreende ribavi-rin, viramidina ou valopicitabina.

16. Combinação de acordo com a reivindicação 14, em que oantimetabólito nucleosídico é ribavirin.

17. Uso de uma combinação como definida em qualquer umadas reivindicações 12 a 16 para a preparação de um medicamento para otratamento de um paciente de hepatite C crônica não sensível à terapia pa-dronizada.