DK147591B - Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof - Google Patents
Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof Download PDFInfo
- Publication number
- DK147591B DK147591B DK137878AA DK137878A DK147591B DK 147591 B DK147591 B DK 147591B DK 137878A A DK137878A A DK 137878AA DK 137878 A DK137878 A DK 137878A DK 147591 B DK147591 B DK 147591B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- subunits
- density
- active substance
- beads
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
147591
Opfindelsen angår en doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof indesluttet i talrige underenheder, hvilken enhed består af en tablet eller en kapsel, der indeholder de talrige underenheder af det terapeutisk aktive stof i form af småkugler, korn eller krystaller, der hver for sig er overtrukket med en diffusionsmembran, der er uopløselig i og ikke nedbrydes af mave- og tarmsafterne.
Orale depotpræparater kan formuleres efter to forskellige principper, enten som doser bestående af en enhed eller som doser, der indeholder et mangefold af underenheder, multiple-units doser, i begge tilfælde med kontrolleret afgivelse af det aktive stof.
En dosis bestående af en enkelt enhed, f.eks. en tablet, hvor det aktive stof er fordelt i en matrix, eller er i form af en tablet indesluttet i en diffusionsmembran, udgør et depotpræparat, hvorfra et lægemiddel frigøres under hele passagen gennem fordøjelseskanalen, uden at tabletten går itu. Den tomme kerne eller skal udskilles efter passagen.
En multiple-units dosis består af et stort antal smådepo-ter, f.eks. småkugler eller mikroindkapslede krystaller, indeholdt i en kapsel eller tablet. De mange underenheder disperge-res og fordeles gennem mave-tarmkanalen, når kapselen eller tabletten nedbrydes.
Fra britisk patentskrift nr. 1.326.995 kendes en sådan doseringsenhed , der består af en kapsel, som indeholder talrige underenheder af terapeutisk aktivt stof i form af småkugler, der hver for sig er overtrukket med en diffusionsmembran, som er uopløselig i, og ikke nedbrydes af mave- og tarmsafterne.
En ulempe herved er, at passagetiden gennem mave-tarm-kanalen varierer meget kraftigt, hvilket influerer tilsvarende på mængden af afgivet stof og det tidsrum, hvor afgivelsen kan ske, således at doseringen bliver usikker.
En afpasning af frigivelseshastigheden fra depotet i afhængighed af passagetiden gennem tyndtarmen er imidlertid væsentlig for opnåelse af en tilfredsstillende tilgængelighed af det aftive stof, idet den største absorptionsevne i regelen findes i denne del af mave-tarmkanalen, især i jejunum og den nærmest denne liggende del af ileum.
2 147591
Enkeltenhedsdoser er tilbøjelige til at følge føden, hvis normale passagetid gennem tyndtarmen varierer mellem 3 og 8 ti mer. Følgelig angives af mange forfattere 6-10 timer som den længste varighed for in vitro frigivelse fra depotpræparater.
Det er imidlertid i nogle tilfælde ønskeligt at tilbageholde lægemiddeldepotet i den øvre del af tarmkanalen for enten at sikre bedst mulig absorption eller at få absorptionsfasen ekstra forlænget. Det sidste har f.eks. betydning for lægemidler, hvis biologiske halveringstid kræver en absorptionsperiode på mere end 6-10 timer, idet det muliggør en mindre hyppig dosering (én gang pr dag) og derved en mere sikker terapi .
Eftersom underenhederne fordeles frit gennem mave-tarmka-nalen, er transporten af dem i stor udstrækning uafhængig af fødens passagetid. Følgelig er tilgængeligheden af de aktive stoffer i underenhederne mindre følsom for variationer i både maveudtømningen og passagetiden gennem tarmene, så der fås et mere sikkert samspil mellem in vitro frigørelse og tilgængelighed i organismen og dermed en mere reproducerbar virkning.
Det må således forventes, at multiple-units dosisprincippet letter fremstilling af lægemiddeldepoter med en reproducerbar og forudbestemt forlænget gennemgangstid gennem tarmene.
Det er indlysende, at det ville være fordelagtigt, hvis absorptionsperioden kunne forlænges, så at hyppigheden af lægemiddelindgiften kunne reduceres til f.eks én gang daglig, idet dette ville være bekvemmere for patienterne og reducere risikoen for forkert dosering.
Opfindelsen er baseret på den iagttagelse, at vægtfylden af underenhederne i en multiple-units dosis i høj grad påvirker den gennemsnitlige passagetid af underenhederne gennem mavetarmkanalen.
En indledende undersøgelse har vist, at hos samme patient vil en vægtfyldeforøgelse på 0,6 g/ml hos underenhederne (små-kugler eller mikroindkapslede krystaller) i en multiple-units dosis forøge passagetiden for underenhederne gennem mave-tarm-kanalen op til 5 gange uanset størrelsen af underenhederne.
Opfindelsens formål er således at udnytte denne opdagelse til opnåelse af en reproducerbar, forlænget passagetid gennem mave-tarmkanalen af underenhederne i en multiple-units dosis.
3 147591
En doseringsenhed som indledningsvis angivet, der består af en tablet eller kapsel, der indeholder de talrige underenheder af det terapeutisk aktive stof i form af småkugler, korn eller krystaller, der hver for sig er indkapslet, er derfor ejendommelig ved, at vægtfylden af i det mindste nogle af underenhederne er forøget til mindst 1,4 ved hjælp af et fysiologisk uskadeligt stof med større vægtfylde end det terapeutisk aktive stofs.
Den nævnte vægtfyldeforøgelse sikrer, at underenhederne vil have en vægtfylde, der er større end vægtfylden af det normale tarmindhold.
Forøgelsen kan f.eks. opnås ved at inkorporere det fysiologisk inerte eller uskadelige stof i kernen eller i overtræksmaterialet for småkuglerne, eller i overtræksmaterialet for de mikroindkapslede krystaller, eller på anden i og for sig kendt måde.
Eksempler på stoffer, der kan anvendes til at forøge vægtfylden af underenhederne i en multiple-units dosis, er bariumsulfat, zinkoxyd, titandioxyd og jernpulver fremstillet ved reduktion (Ferrum reductum).
Anvendelsen af en multiple-units dosis med kontrolleret frigivelse er også fordelagtig, fordi fordelingen af underenhederne gennem mave-tarmkanalen resulterer i lavere lokale koncentrationer af det aktive stof, så der, hvor der er tale om irriterende lægemidler, fås mindre irritation af slimhinderne.
Eftersom en større vægtfylde virker i retning af at forøge underenhedernes passagetid, er det klart, at en kombination af lettere og tungere underenheder i en multiple-units dosis har den virkning, at fordelingen af underenheder langs mave-tarm-kanalen fremmes. Blanding af underenheder med forskellig vægtfylde og/eller med indhold af forskellige aktive stoffer vil således også kunne være fordelagtig ved udformningen af en multiple-units dosis med kontrolleret frigivelse af aktivt stof.
Den kontrollerede og forlængede lægemiddelfrigivelse betyder endvidere, at unødvendige topkoncentrationer i blodet med den dermed forbundne risiko for overdreven lægemiddelvirkning og forstærkede bivirkninger eller begge dele kan undgås, og at tilfredsstillende behandling i forlængede tidsperioder kan sik res.
4 147591
Kliniske undersøgelser har således vist, at passagetiden for de enkelte underenheder i en multiple-units dosis let kan udstrækkes over en 24 timers periode ved en passende vægtfyldeforøgelse hos underenhederne.
Ifølge opfindelsen har således en væsentlig mængde af underenhederne, f.eks. mindst 5% og fortrinsvis mindst 20% eller undertiden endda mindst 50%, beregnet efter vægt af hele dosisenheden, en vægtfylde, der er større end vægtfylden af hele dosisenheden.
Den størrelse, med hvilken vægtfylden af nogle af underenhederne overstiger den gennemsnitlige vægtfylde,kan variere meget, men er helst mindst 5% over gennemsnittet og fortrinsvis mindst 20% over. Udtrykt på anden måde har fortrinsvis mindst 25 vægt% af underenhederne en vægtfylde, der ligger mindst 25% over vægtfylden af andre underenheder i sammensætningen.
Lægemiddelfrigivelsen fra underenhederne er kontrolleret ved, at underenhederne er overtrukket med en diffusionsmembran, der er uopløselig i og ikke nedbrydes af mave- og tarmsafterne.
Underenhederne kan være sammensat på følgende måde. En inaktiv, tung kerne kan ved hjælp af et klæbemiddel forsynes med et lag af det aktive stof og derefter forsynes med en diffusionsmembran.
Alternativt kan det aktive stof blandes med uskadeligt tungt stof, og blandingen formes derefter til småkugler eller granulater og overtrækkes med diffusionsmembranen.
En tredje mulighed er at anvende krystaller af det aktive stof som kerne i underenhederne.
I alle tilfælde er mængden og vægtfylden af det inaktive stof afgørende for vægtfyldeforøgelsen af underenhederne.
En indledende undersøgelse havde til formål at iagttage indflydelsen på passagetiden af variationer i vægtfylden og størrelsen af underenhederne. Fire ileo-colostomipatienter, tre kvinder og en mand, hvis alder var fra 24 til 40 år, og hvor tre havde fået fjernet en del af tyndtarmen, meldte sig frivilligt til undersøgelsen. Den postoperative periode var fra 2 til 6 måneder. Bestemt dagen før undersøgelsen var passagetiden gennem mave-tarmkanalen hos hver patient mindst 2½ timer.
5 147591
Der anvendtes overtrukne småkugler fremstillet enten med bariumsulfat (vægtfylden af småkuglerne 1,6 g/ml) eller med paraffin (vægtfylde af småkuglerne 1,0 g/ml). I begge tilfælde var diametrene henholdsvis 0,3-0,7 mm og 1,2-1,7 mm.
Efter 12 timers fasten anbragtes en gennemsigtig colostomi-pose på patienten, og denne indtog 1850 småkugler suspenderede i et standardmåltid. Efter dette måltid genoptog patienterne den sædvanlige hospitalsmåltidsrutine.
Undersøgelsesperioden var på 36 timer.
I de første 12 timer tømtes colostomiposerne fuldstændigt hver tredje time, i de næste 12 timer periodisk efter behov og i de sidste 12 timer igen hver tredje time.
Indholdet fra hver tømning undersøgtes for sig, idet indholdet af de fire forskellige typer af småkugler blev talt for at bestemme passagetiden.
Følgende tabeller belyser resultaterne af undersøgelserne.
Tabel 1
Antal, størrelse og vægtfylde af småkuglerne
Antal små- Diameter Total kugler__0,3 - 0,7 mm__1,2 - 1,7 mm__
Lette kugler vægtfylde 1,0 g/ml 800 125 925
Tunge kugler vægtfylde 1,6 g/ral 800 125 925 1600 250 1850 147591 6
Tabel 2
Genvinding af småkugler
Patient Vægtfylde Diameter __0,3 - 0,7 mm 1,2 - 1,7 mm 1.0 87,9% 98,4% EBO--- 1.6 95,6% 96,0% 1.0 88,9% 95,2% IMC---!- 1.6 64,9% 64,8% 1^076,1% 67,2% MH --- 1.6 ; 71,3% 41,6% ^^> _________ 1.0 ; 89,8% 95,2% PKB -i-- 1.6 j 72,5% 77,6% — i — --- — --- — '_— --------
Tabel 3
Gennemsnitlig passagetid for småkugler i timer EBO IMC MH j PBK ^
Diameter---;-i-- 0,3- 1,2- 0,3- 1,2- 0,3- 1,2-! 0,3- 1,2- Vægtfyl-'X. °'7 1'7 °'7 1/1 °'7 ί lfl ! °'7 1'1 de_ _____j__ 1,0 ' I 3,2 1,8 6,5 7,9 12,9 16,9 : 9,0 9,8 ---1---i--1-- 1,6 13,5 9,5 23,7 , 27,3 16,0 19,3 10,7 10,1
En colostomipose gik tabt i det femte interval af undersøgelsesperioden. Antallet af hver type af småkugler i den tabte pose er beregnet på basis af den antagelse, at genfindingssandsynligheden ville være den samme som hos EBO.
Den forlængelse af passagetiden, der opnås ved vægtfyldeforøgelse af småkuglerne fremgår klart af tabel 3.
Fortsatte kliniske undersøgelser omfattede 6 udegående ileo-colostomipatienter, fem kvinder og en mand i alderen mellem 25 og 50 år. Hos to af patienterne var en del af ileum bortopereret.
Deltagelse i undersøgelsen var betinget af, at patienten havde en postoperativ periode på 2 måneder og en passagetid på mindst 3 timer, bestemt dagen før undersøgelsen.
7 147591
Der anvendtes overtrukne småkugler, som var identiske med den art småkugler, der anvendtes i den ovennævnte, indledende undersøgelse.
Om morgenen på undersøgelsesdagen fik den fastende (12 timer) ileo-colostomipatient påsat en gennemsigtig colostomi-pose, og samtidig blev i et standardmåltid indgivet 250 småkugler af hver af de fire typer, ialt 1000 småkugler.
Efter prøvemåltidet genoptog patienten den normale måltids- og bevægelsesrutine. Colostomiposen tømtes fuldstændigt hver anden time i de første 14 timer og derefter hver fjerde time i de følgende 8 nattetimer. Tømningsmønsteret gentoges den næste dag til fuldførelse af en iagttagelsesperiode på 48 timer.
De opsamlede fraktioner blev analyseret ved manuel opsamling af småkuglerne fra tynde lag af poseindholdet.
Hyppigheden af småkugler i colostomiposerne i løbet af første dag, defineret som tidsrummet fra 8 morgen til 2 nat,er angivet i tabel 4. Hyppighedsforskellen mellem de fire typer småkugler, der har passeret tyndtarmen i løbet af første dag, vil ses at bero i det væsentlige på vægtfyldeforskellen hos småkuglerne, idet indflydelsen af forskelligheden i diametrene er af mindre betydning.
Tabel 4
Hyppighed (%) ^ af småkugler gennem den første dag af undersøgelsen__
Patienter
Størrel-j Vægtfyl- ---ψ.-;-^—> Gennemse mm I de BMM VN i AS ' HB ; JPL I0J; snit -1---!--1-- I 1,0 100,0 100,0 ! 91,9 90,4 ! 100,0 97,7 97,6 0,3-0,7 j---:--1-i-:-:- ; 1,6 17,2 6,3 ; 77,0 9,8 ' 16,4 j 16,6 13,3 -.-----i----|_ 1,0 99,1 99,6 99,2 77,2 i 96,8 ! 87,6 92,1 1,2-1,7---i--—-Ϊ- 1,6 10,9 4,4 ! 68,8 2,1 3,4 5,4 5,2 ^ Beregnet efter genfundne småkugler. Den gennemsnitlige genfindingsprocent for alle 4 typer småkugler i hele undersøgelsesperioden var 90% (varierende fra 84-95%).
2) ' Patienten AS var atypisk på grund af meget stor væskeindtagelse, i alt 5900 ml (heraf 5000 ml øl), i undersøgelsesperioden.
3) 7 Tallene for patienten IO repræsenterer gennemsnittet af to undersøgelser.
δ 147591
Tallene viser, at vægtfylden har signifikant betydning (p <"0,05) for forlængelsen af passagetiden af underenhederne, medens det er tvivlsomt, om én størrelsesforøgelse er af betydning.
De følgende eksempler belyser forskellige fremstillingsmåder for småkugler med forøget vægtfylde til anvendelse i de her omhandlede multiple-units doser med kontrolleret frigivelse.
Eksempel 1
Bestanddelene af småkuglerne er: Vægtdele
Ferrum reductum 80 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol 6
Mikrokrystallinsk cellulose 6
Talkum 2
Hydroxypropylcellulose 3
Natriumhydrogenkarbonat 3
Bestanddelene blandes og fugtes med 20 vægtdele vand, hvorefter blandingen extruderes til strenge med 1 mm diameter, af hvilke der formes småkugler med ca 1 mm diameter. Efter tørring er småkuglernes vægtfylde 3,7.
Kuglerne overtrækkes med en opløsning af en akrylpolymer, der forhandles under det registrerede varemærke Eudragit RS, og vægtfylden efter overtrækningen er 3,4.
Eudragit er en copolymer fremstillet af estre af akrylsyre og metakrylsyre med et lavt indhold af kvaternære ammoniumgrupper. Molekylvægten er gennemsnitlig omkring 150.000. Produktet virker som diffusionsmembran, der er uopløselig i og ikke nedbrydes af mave- og tarmsafterne.
Eksempel 2
Kernekomponenterne i småkuglerne er: Vægtdele
Zinkoxyd 95
Polyætylenpulver 5
Komponenterne blandes, fugtes med 16 vægtdele vand og extruderes til strenge med diameteren 0,8 mm, hvoraf der dannes småkugler med omtrent samme diameter. Efter tørring er småkuglernes vægtfylde 3,0.
147591 9
Kernerne overtrækkes derefter med 15 vægtdele ætylfenylefrin, hydroklorid (a-[(ætylamino)metyl]-m-hydroxybenzylalkohol,hydroklo-rid), idet der skiftevis fugtes med en 3%'s opløsning af ætylcellulose i isopropanol og pudres med det pulveriserede lægemiddel.
Til sidst påføres som diffusionsmembran et ydre overtræk, bestående af ætylcellulose, hvortil er sat 10 vægt% acetyltri-butylcitrat som blødgøringsmiddel,
Diffusionsmembranen er uopløselig i og nedbrydes ikke af mave- og tarmsafterne.
Eksempel 3
Bestanddelene i underenhederne er: Vægtdele
Acetylsalicylsyrekrystaller 65
Ti tandi oxyd 32,5
Akrylpolymer (Eudragit® RS) 2,5 I en dragékedel bliver acetylsalicylsyrekrystallerne skiftevis fugtet med en 3¾1s opløsning af akrylpolymeren og pudret med titantioxydpulver.
Vægtfylden af de resulterende, overtrukne krystaller er 1,6.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1329677 | 1977-03-30 | ||
GB13296/77A GB1576376A (en) | 1977-03-30 | 1977-03-30 | Multiple-unit drug dose |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK137878A DK137878A (da) | 1978-10-01 |
DK147591B true DK147591B (da) | 1984-10-15 |
DK147591C DK147591C (da) | 1985-07-15 |
Family
ID=10020381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK137878A DK147591C (da) | 1977-03-30 | 1978-03-29 | Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4193985A (da) |
BE (1) | BE865451A (da) |
CH (1) | CH629956A5 (da) |
DE (1) | DE2813480C2 (da) |
DK (1) | DK147591C (da) |
FI (1) | FI69564C (da) |
FR (1) | FR2395026A1 (da) |
GB (1) | GB1576376A (da) |
LU (1) | LU79333A1 (da) |
NL (1) | NL189747C (da) |
NO (1) | NO149376C (da) |
SE (1) | SE432193B (da) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6024767B2 (ja) * | 1979-08-24 | 1985-06-14 | 塩野義製薬株式会社 | 腸溶性硬カプセル剤 |
FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4960765A (en) * | 1980-03-20 | 1990-10-02 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration |
JPS57500432A (da) * | 1980-03-20 | 1982-03-11 | ||
US4339428A (en) * | 1980-08-18 | 1982-07-13 | Bristol-Myers Company | Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component |
US4370313A (en) * | 1981-10-26 | 1983-01-25 | Eaton Laboratories, Inc. | Nitrofurantoin dosage form |
DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
US4758437A (en) * | 1981-12-23 | 1988-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for long acting nicardipine preparation and process of producing the composition |
CA1222947A (en) * | 1982-04-23 | 1987-06-16 | Finn N. Christensen | Composition and method for investigating alimentary functions |
US4557925A (en) * | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
US4773907A (en) * | 1982-12-20 | 1988-09-27 | Alza Corporation | Primary delivery system comprising secondary dosage form |
US4681583A (en) * | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
US4578075A (en) * | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
AU571312B2 (en) * | 1984-02-10 | 1988-04-14 | Nycomed Danmark A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
DE3431861A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pellet-zubereitung |
US4629619A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
US4629620A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
US4976949A (en) * | 1985-10-25 | 1990-12-11 | The University Of Michigan | Controlled release dosage form |
DE3622487A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
US5286494A (en) * | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
US5624683A (en) * | 1986-08-06 | 1997-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Sustained-release multi-granule tablet |
ES2038669T3 (es) * | 1986-09-18 | 1993-08-01 | London School Of Pharmacy Innovations Ltd | Formulacion farmaceutica. |
SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
US4925675A (en) * | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
US4925674A (en) * | 1988-08-25 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Amoxicillin microencapsulated granules |
US5296236A (en) * | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
NZ234227A (en) * | 1989-06-30 | 1991-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Delayed release dosage form |
US4966770A (en) * | 1989-07-26 | 1990-10-30 | Himedics, Inc. | Prednisone microencapsulated granules |
FI910088A (fi) * | 1990-01-09 | 1991-07-10 | Gist Brocades Nv | Oral farmaceutisk komposition. |
US5422122A (en) * | 1992-08-04 | 1995-06-06 | Eurand America, Incorporated | Controlled release potassium chloride tablet |
US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
KR19990014865A (ko) * | 1995-05-17 | 1999-02-25 | 피터 이. 브래이브맨 | 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들 |
US6558708B1 (en) | 1995-05-17 | 2003-05-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia |
US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
AU1738800A (en) | 1998-11-23 | 2000-06-13 | Bonnie Davis | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors |
EP1245227A1 (en) * | 2001-03-31 | 2002-10-02 | Jagotec Ag | A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same |
US8802139B2 (en) * | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) * | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
US20060073202A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-06 | Rocca Jose G | Dual component medicament delivery system |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
WO2007112581A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
US10960077B2 (en) * | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
CN109172816A (zh) | 2012-03-29 | 2019-01-11 | 塞拉拜姆有限责任公司 | 在回肠和阑尾上有活性的胃肠位点特异性口服接种疫苗制剂 |
RU2015140610A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-17 | ТЕРАБАЙОМ, ЭлЭлСи | Направленная доставка в желудочно-кишечный тракт пробиотических микроорганизмов и/или терапевтических средств |
JP7125791B2 (ja) | 2018-05-23 | 2022-08-25 | シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー,リミティド | 活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法 |
CN114191307A (zh) | 2020-09-17 | 2022-03-18 | 上海汉都医药科技有限公司 | 一种口腔滞留装置及其制备方法 |
US11911513B2 (en) | 2018-05-23 | 2024-02-27 | Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd | Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor |
CN113975413A (zh) * | 2021-11-10 | 2022-01-28 | 博迈医疗科技(常州)有限公司 | 一种胃肠动力标记物及其制备方法、胃肠动力标记物胶囊 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2801203A (en) * | 1951-03-22 | 1957-07-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | X-ray method of digestive enzyme diagnosis using protected core of contrast agent |
BE562124A (da) * | 1956-11-05 | |||
US3017329A (en) * | 1957-08-15 | 1962-01-16 | Dow Chemical Co | Method of locating enteric constrictions with a plurality of pills containing an x-ray contrast agent |
DK106457C (da) * | 1962-01-23 | 1967-02-06 | Ernst Helmer Hagstam | Røntgenkontrastmiddel med lille massefylde og fremgangsmåde til dets fremstilling. |
GB1093286A (en) * | 1965-02-15 | 1967-11-29 | Biorex Laboratories Ltd | Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents |
US3341417A (en) * | 1965-07-14 | 1967-09-12 | Edwin S Sinaiko | Method of and means for diagnosis of ingested drugs with radio-opaque and other indicators |
JPS4427839B1 (da) * | 1966-04-18 | 1969-11-18 | ||
US3592185A (en) * | 1967-04-18 | 1971-07-13 | Yeda Res & Dev | Ferromagnetic contrast media and method of use |
US3608061A (en) * | 1968-08-21 | 1971-09-21 | Edmund F Mcnally | Radiopaque esophageal marshmallow bolus |
JPS4824246B1 (da) * | 1969-03-20 | 1973-07-19 | ||
DE2031871C3 (de) * | 1970-06-27 | 1974-06-27 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt | Überzugsmasse für Arzneiformen |
CA972288A (en) * | 1971-01-20 | 1975-08-05 | Gyorgy Hajos | Process for the preparation of new complexes of biologically active peptides, polypeptides, proteins or derivatives or salts thereof having prolonged and/or increased activity |
FR2183546B1 (da) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
-
1977
- 1977-03-30 GB GB13296/77A patent/GB1576376A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-23 US US05/889,269 patent/US4193985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-29 NL NLAANVRAGE7803309,A patent/NL189747C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 CH CH333678A patent/CH629956A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 NO NO781079A patent/NO149376C/no unknown
- 1978-03-29 SE SE7803527A patent/SE432193B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 DK DK137878A patent/DK147591C/da active
- 1978-03-29 LU LU79333A patent/LU79333A1/xx unknown
- 1978-03-29 BE BE186383A patent/BE865451A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 FI FI780955A patent/FI69564C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 FR FR7809113A patent/FR2395026A1/fr active Granted
- 1978-03-29 DE DE2813480A patent/DE2813480C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4193985A (en) | 1980-03-18 |
SE432193B (sv) | 1984-03-26 |
SE7803527L (sv) | 1978-10-01 |
FI69564C (fi) | 1986-03-10 |
NO149376C (no) | 1984-04-11 |
FI780955A (fi) | 1978-10-01 |
FI69564B (fi) | 1985-11-29 |
DE2813480A1 (de) | 1978-10-05 |
NO781079L (no) | 1978-10-03 |
NO149376B (no) | 1984-01-02 |
DK147591C (da) | 1985-07-15 |
FR2395026B1 (da) | 1981-07-24 |
NL7803309A (nl) | 1978-10-03 |
DE2813480C2 (de) | 1986-09-25 |
BE865451A (fr) | 1978-07-17 |
FR2395026A1 (fr) | 1979-01-19 |
NL189747C (nl) | 1993-07-16 |
LU79333A1 (fr) | 1978-07-13 |
DK137878A (da) | 1978-10-01 |
CH629956A5 (fr) | 1982-05-28 |
GB1576376A (en) | 1980-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK147591B (da) | Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof | |
US4587118A (en) | Dry sustained release theophylline oral formulation | |
US4900558A (en) | Sustained release ibuprofen formulation including a core of ibuprofen and a microcrystalline cellulose and a covering of acrylic polymer and hydroxylated cellulose derivative | |
JP2006096771A (ja) | 制御放出モルヒネ製剤 | |
LV10918B (en) | Method of use of azithromycin | |
CN106511260B (zh) | 一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶及其制备方法和应用 | |
US4690927A (en) | Pharmaceutical compositions with analgesic properties and the preparation and use thereof | |
CN107669649A (zh) | 固体剂型 | |
CA2490145C (en) | Use of a fast dissolving tablet of a proton pump inhibitor (ppi) to produce a liquid formulation for the treatment of gastrointestinal disorders | |
RU2006137330A (ru) | Пероральные матричные композиции, содержащие ликарбазепин | |
RU98111765A (ru) | Фармацевтическая композиция для орального введения с модифицированным высвобождением, содержащая 5-аск, и способ лечения кишечных заболеваний | |
US4324779A (en) | Method for treating hypertonia with N-(2-furfuryl)-4-chloro-5-sulfamoyl-anthranilic acid and preparations thereof | |
US20040082618A1 (en) | Liquid dosage forms of acid labile drugs | |
TW200404536A (en) | New pharmaceutical composition | |
EP0025686B1 (en) | Pharmaceutical composition containing paracetamol, treatment pack comprising said composition and method of reducing liver toxicity effect of paracetamol compositions | |
CN101632661A (zh) | 复方阿莫西林缓释干混悬及其制备 | |
Chacko et al. | Non-invasive method for delivery of tracer substances or small quantities of other materials to the colon. | |
NO774400L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytiske sammensetninger | |
WO2021249286A1 (zh) | 一种用于免疫治疗的新药配方及其片剂结构 | |
CZ79593A3 (en) | Antitussive preparation | |
KR100208969B1 (ko) | 찹쌀추출물을 함유하는 항궤양제 | |
KR890001179B1 (ko) | 지속적으로 방출되는 복용체 | |
Lech et al. | Evaluation of the ulcerogenic effect of potassium chloride by endoscopy and fecal blood loss | |
JPS58140017A (ja) | 心不全治療剤 | |
Harris et al. | Gastrointestinal decontamination: which method is best? |