DK147591B - Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof - Google Patents

Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof Download PDF

Info

Publication number
DK147591B
DK147591B DK137878AA DK137878A DK147591B DK 147591 B DK147591 B DK 147591B DK 137878A A DK137878A A DK 137878AA DK 137878 A DK137878 A DK 137878A DK 147591 B DK147591 B DK 147591B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
subunits
density
active substance
beads
hours
Prior art date
Application number
DK137878AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147591C (da
DK137878A (da
Inventor
Helle Bechgaard
Arne Martinus Pedersen
Original Assignee
Benzon As Alfred
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Benzon As Alfred filed Critical Benzon As Alfred
Publication of DK137878A publication Critical patent/DK137878A/da
Publication of DK147591B publication Critical patent/DK147591B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147591C publication Critical patent/DK147591C/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/501Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

147591
Opfindelsen angår en doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof indesluttet i talrige underenheder, hvilken enhed består af en tablet eller en kapsel, der indeholder de talrige underenheder af det terapeutisk aktive stof i form af småkugler, korn eller krystaller, der hver for sig er overtrukket med en diffusionsmembran, der er uopløselig i og ikke nedbrydes af mave- og tarmsafterne.
Orale depotpræparater kan formuleres efter to forskellige principper, enten som doser bestående af en enhed eller som doser, der indeholder et mangefold af underenheder, multiple-units doser, i begge tilfælde med kontrolleret afgivelse af det aktive stof.
En dosis bestående af en enkelt enhed, f.eks. en tablet, hvor det aktive stof er fordelt i en matrix, eller er i form af en tablet indesluttet i en diffusionsmembran, udgør et depotpræparat, hvorfra et lægemiddel frigøres under hele passagen gennem fordøjelseskanalen, uden at tabletten går itu. Den tomme kerne eller skal udskilles efter passagen.
En multiple-units dosis består af et stort antal smådepo-ter, f.eks. småkugler eller mikroindkapslede krystaller, indeholdt i en kapsel eller tablet. De mange underenheder disperge-res og fordeles gennem mave-tarmkanalen, når kapselen eller tabletten nedbrydes.
Fra britisk patentskrift nr. 1.326.995 kendes en sådan doseringsenhed , der består af en kapsel, som indeholder talrige underenheder af terapeutisk aktivt stof i form af småkugler, der hver for sig er overtrukket med en diffusionsmembran, som er uopløselig i, og ikke nedbrydes af mave- og tarmsafterne.
En ulempe herved er, at passagetiden gennem mave-tarm-kanalen varierer meget kraftigt, hvilket influerer tilsvarende på mængden af afgivet stof og det tidsrum, hvor afgivelsen kan ske, således at doseringen bliver usikker.
En afpasning af frigivelseshastigheden fra depotet i afhængighed af passagetiden gennem tyndtarmen er imidlertid væsentlig for opnåelse af en tilfredsstillende tilgængelighed af det aftive stof, idet den største absorptionsevne i regelen findes i denne del af mave-tarmkanalen, især i jejunum og den nærmest denne liggende del af ileum.
2 147591
Enkeltenhedsdoser er tilbøjelige til at følge føden, hvis normale passagetid gennem tyndtarmen varierer mellem 3 og 8 ti mer. Følgelig angives af mange forfattere 6-10 timer som den længste varighed for in vitro frigivelse fra depotpræparater.
Det er imidlertid i nogle tilfælde ønskeligt at tilbageholde lægemiddeldepotet i den øvre del af tarmkanalen for enten at sikre bedst mulig absorption eller at få absorptionsfasen ekstra forlænget. Det sidste har f.eks. betydning for lægemidler, hvis biologiske halveringstid kræver en absorptionsperiode på mere end 6-10 timer, idet det muliggør en mindre hyppig dosering (én gang pr dag) og derved en mere sikker terapi .
Eftersom underenhederne fordeles frit gennem mave-tarmka-nalen, er transporten af dem i stor udstrækning uafhængig af fødens passagetid. Følgelig er tilgængeligheden af de aktive stoffer i underenhederne mindre følsom for variationer i både maveudtømningen og passagetiden gennem tarmene, så der fås et mere sikkert samspil mellem in vitro frigørelse og tilgængelighed i organismen og dermed en mere reproducerbar virkning.
Det må således forventes, at multiple-units dosisprincippet letter fremstilling af lægemiddeldepoter med en reproducerbar og forudbestemt forlænget gennemgangstid gennem tarmene.
Det er indlysende, at det ville være fordelagtigt, hvis absorptionsperioden kunne forlænges, så at hyppigheden af lægemiddelindgiften kunne reduceres til f.eks én gang daglig, idet dette ville være bekvemmere for patienterne og reducere risikoen for forkert dosering.
Opfindelsen er baseret på den iagttagelse, at vægtfylden af underenhederne i en multiple-units dosis i høj grad påvirker den gennemsnitlige passagetid af underenhederne gennem mavetarmkanalen.
En indledende undersøgelse har vist, at hos samme patient vil en vægtfyldeforøgelse på 0,6 g/ml hos underenhederne (små-kugler eller mikroindkapslede krystaller) i en multiple-units dosis forøge passagetiden for underenhederne gennem mave-tarm-kanalen op til 5 gange uanset størrelsen af underenhederne.
Opfindelsens formål er således at udnytte denne opdagelse til opnåelse af en reproducerbar, forlænget passagetid gennem mave-tarmkanalen af underenhederne i en multiple-units dosis.
3 147591
En doseringsenhed som indledningsvis angivet, der består af en tablet eller kapsel, der indeholder de talrige underenheder af det terapeutisk aktive stof i form af småkugler, korn eller krystaller, der hver for sig er indkapslet, er derfor ejendommelig ved, at vægtfylden af i det mindste nogle af underenhederne er forøget til mindst 1,4 ved hjælp af et fysiologisk uskadeligt stof med større vægtfylde end det terapeutisk aktive stofs.
Den nævnte vægtfyldeforøgelse sikrer, at underenhederne vil have en vægtfylde, der er større end vægtfylden af det normale tarmindhold.
Forøgelsen kan f.eks. opnås ved at inkorporere det fysiologisk inerte eller uskadelige stof i kernen eller i overtræksmaterialet for småkuglerne, eller i overtræksmaterialet for de mikroindkapslede krystaller, eller på anden i og for sig kendt måde.
Eksempler på stoffer, der kan anvendes til at forøge vægtfylden af underenhederne i en multiple-units dosis, er bariumsulfat, zinkoxyd, titandioxyd og jernpulver fremstillet ved reduktion (Ferrum reductum).
Anvendelsen af en multiple-units dosis med kontrolleret frigivelse er også fordelagtig, fordi fordelingen af underenhederne gennem mave-tarmkanalen resulterer i lavere lokale koncentrationer af det aktive stof, så der, hvor der er tale om irriterende lægemidler, fås mindre irritation af slimhinderne.
Eftersom en større vægtfylde virker i retning af at forøge underenhedernes passagetid, er det klart, at en kombination af lettere og tungere underenheder i en multiple-units dosis har den virkning, at fordelingen af underenheder langs mave-tarm-kanalen fremmes. Blanding af underenheder med forskellig vægtfylde og/eller med indhold af forskellige aktive stoffer vil således også kunne være fordelagtig ved udformningen af en multiple-units dosis med kontrolleret frigivelse af aktivt stof.
Den kontrollerede og forlængede lægemiddelfrigivelse betyder endvidere, at unødvendige topkoncentrationer i blodet med den dermed forbundne risiko for overdreven lægemiddelvirkning og forstærkede bivirkninger eller begge dele kan undgås, og at tilfredsstillende behandling i forlængede tidsperioder kan sik res.
4 147591
Kliniske undersøgelser har således vist, at passagetiden for de enkelte underenheder i en multiple-units dosis let kan udstrækkes over en 24 timers periode ved en passende vægtfyldeforøgelse hos underenhederne.
Ifølge opfindelsen har således en væsentlig mængde af underenhederne, f.eks. mindst 5% og fortrinsvis mindst 20% eller undertiden endda mindst 50%, beregnet efter vægt af hele dosisenheden, en vægtfylde, der er større end vægtfylden af hele dosisenheden.
Den størrelse, med hvilken vægtfylden af nogle af underenhederne overstiger den gennemsnitlige vægtfylde,kan variere meget, men er helst mindst 5% over gennemsnittet og fortrinsvis mindst 20% over. Udtrykt på anden måde har fortrinsvis mindst 25 vægt% af underenhederne en vægtfylde, der ligger mindst 25% over vægtfylden af andre underenheder i sammensætningen.
Lægemiddelfrigivelsen fra underenhederne er kontrolleret ved, at underenhederne er overtrukket med en diffusionsmembran, der er uopløselig i og ikke nedbrydes af mave- og tarmsafterne.
Underenhederne kan være sammensat på følgende måde. En inaktiv, tung kerne kan ved hjælp af et klæbemiddel forsynes med et lag af det aktive stof og derefter forsynes med en diffusionsmembran.
Alternativt kan det aktive stof blandes med uskadeligt tungt stof, og blandingen formes derefter til småkugler eller granulater og overtrækkes med diffusionsmembranen.
En tredje mulighed er at anvende krystaller af det aktive stof som kerne i underenhederne.
I alle tilfælde er mængden og vægtfylden af det inaktive stof afgørende for vægtfyldeforøgelsen af underenhederne.
En indledende undersøgelse havde til formål at iagttage indflydelsen på passagetiden af variationer i vægtfylden og størrelsen af underenhederne. Fire ileo-colostomipatienter, tre kvinder og en mand, hvis alder var fra 24 til 40 år, og hvor tre havde fået fjernet en del af tyndtarmen, meldte sig frivilligt til undersøgelsen. Den postoperative periode var fra 2 til 6 måneder. Bestemt dagen før undersøgelsen var passagetiden gennem mave-tarmkanalen hos hver patient mindst 2½ timer.
5 147591
Der anvendtes overtrukne småkugler fremstillet enten med bariumsulfat (vægtfylden af småkuglerne 1,6 g/ml) eller med paraffin (vægtfylde af småkuglerne 1,0 g/ml). I begge tilfælde var diametrene henholdsvis 0,3-0,7 mm og 1,2-1,7 mm.
Efter 12 timers fasten anbragtes en gennemsigtig colostomi-pose på patienten, og denne indtog 1850 småkugler suspenderede i et standardmåltid. Efter dette måltid genoptog patienterne den sædvanlige hospitalsmåltidsrutine.
Undersøgelsesperioden var på 36 timer.
I de første 12 timer tømtes colostomiposerne fuldstændigt hver tredje time, i de næste 12 timer periodisk efter behov og i de sidste 12 timer igen hver tredje time.
Indholdet fra hver tømning undersøgtes for sig, idet indholdet af de fire forskellige typer af småkugler blev talt for at bestemme passagetiden.
Følgende tabeller belyser resultaterne af undersøgelserne.
Tabel 1
Antal, størrelse og vægtfylde af småkuglerne
Antal små- Diameter Total kugler__0,3 - 0,7 mm__1,2 - 1,7 mm__
Lette kugler vægtfylde 1,0 g/ml 800 125 925
Tunge kugler vægtfylde 1,6 g/ral 800 125 925 1600 250 1850 147591 6
Tabel 2
Genvinding af småkugler
Patient Vægtfylde Diameter __0,3 - 0,7 mm 1,2 - 1,7 mm 1.0 87,9% 98,4% EBO--- 1.6 95,6% 96,0% 1.0 88,9% 95,2% IMC---!- 1.6 64,9% 64,8% 1^076,1% 67,2% MH --- 1.6 ; 71,3% 41,6% ^^> _________ 1.0 ; 89,8% 95,2% PKB -i-- 1.6 j 72,5% 77,6% — i — --- — --- — '_— --------
Tabel 3
Gennemsnitlig passagetid for småkugler i timer EBO IMC MH j PBK ^
Diameter---;-i-- 0,3- 1,2- 0,3- 1,2- 0,3- 1,2-! 0,3- 1,2- Vægtfyl-'X. °'7 1'7 °'7 1/1 °'7 ί lfl ! °'7 1'1 de_ _____j__ 1,0 ' I 3,2 1,8 6,5 7,9 12,9 16,9 : 9,0 9,8 ---1---i--1-- 1,6 13,5 9,5 23,7 , 27,3 16,0 19,3 10,7 10,1
En colostomipose gik tabt i det femte interval af undersøgelsesperioden. Antallet af hver type af småkugler i den tabte pose er beregnet på basis af den antagelse, at genfindingssandsynligheden ville være den samme som hos EBO.
Den forlængelse af passagetiden, der opnås ved vægtfyldeforøgelse af småkuglerne fremgår klart af tabel 3.
Fortsatte kliniske undersøgelser omfattede 6 udegående ileo-colostomipatienter, fem kvinder og en mand i alderen mellem 25 og 50 år. Hos to af patienterne var en del af ileum bortopereret.
Deltagelse i undersøgelsen var betinget af, at patienten havde en postoperativ periode på 2 måneder og en passagetid på mindst 3 timer, bestemt dagen før undersøgelsen.
7 147591
Der anvendtes overtrukne småkugler, som var identiske med den art småkugler, der anvendtes i den ovennævnte, indledende undersøgelse.
Om morgenen på undersøgelsesdagen fik den fastende (12 timer) ileo-colostomipatient påsat en gennemsigtig colostomi-pose, og samtidig blev i et standardmåltid indgivet 250 småkugler af hver af de fire typer, ialt 1000 småkugler.
Efter prøvemåltidet genoptog patienten den normale måltids- og bevægelsesrutine. Colostomiposen tømtes fuldstændigt hver anden time i de første 14 timer og derefter hver fjerde time i de følgende 8 nattetimer. Tømningsmønsteret gentoges den næste dag til fuldførelse af en iagttagelsesperiode på 48 timer.
De opsamlede fraktioner blev analyseret ved manuel opsamling af småkuglerne fra tynde lag af poseindholdet.
Hyppigheden af småkugler i colostomiposerne i løbet af første dag, defineret som tidsrummet fra 8 morgen til 2 nat,er angivet i tabel 4. Hyppighedsforskellen mellem de fire typer småkugler, der har passeret tyndtarmen i løbet af første dag, vil ses at bero i det væsentlige på vægtfyldeforskellen hos småkuglerne, idet indflydelsen af forskelligheden i diametrene er af mindre betydning.
Tabel 4
Hyppighed (%) ^ af småkugler gennem den første dag af undersøgelsen__
Patienter
Størrel-j Vægtfyl- ---ψ.-;-^—> Gennemse mm I de BMM VN i AS ' HB ; JPL I0J; snit -1---!--1-- I 1,0 100,0 100,0 ! 91,9 90,4 ! 100,0 97,7 97,6 0,3-0,7 j---:--1-i-:-:- ; 1,6 17,2 6,3 ; 77,0 9,8 ' 16,4 j 16,6 13,3 -.-----i----|_ 1,0 99,1 99,6 99,2 77,2 i 96,8 ! 87,6 92,1 1,2-1,7---i--—-Ϊ- 1,6 10,9 4,4 ! 68,8 2,1 3,4 5,4 5,2 ^ Beregnet efter genfundne småkugler. Den gennemsnitlige genfindingsprocent for alle 4 typer småkugler i hele undersøgelsesperioden var 90% (varierende fra 84-95%).
2) ' Patienten AS var atypisk på grund af meget stor væskeindtagelse, i alt 5900 ml (heraf 5000 ml øl), i undersøgelsesperioden.
3) 7 Tallene for patienten IO repræsenterer gennemsnittet af to undersøgelser.
δ 147591
Tallene viser, at vægtfylden har signifikant betydning (p <"0,05) for forlængelsen af passagetiden af underenhederne, medens det er tvivlsomt, om én størrelsesforøgelse er af betydning.
De følgende eksempler belyser forskellige fremstillingsmåder for småkugler med forøget vægtfylde til anvendelse i de her omhandlede multiple-units doser med kontrolleret frigivelse.
Eksempel 1
Bestanddelene af småkuglerne er: Vægtdele
Ferrum reductum 80 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol 6
Mikrokrystallinsk cellulose 6
Talkum 2
Hydroxypropylcellulose 3
Natriumhydrogenkarbonat 3
Bestanddelene blandes og fugtes med 20 vægtdele vand, hvorefter blandingen extruderes til strenge med 1 mm diameter, af hvilke der formes småkugler med ca 1 mm diameter. Efter tørring er småkuglernes vægtfylde 3,7.
Kuglerne overtrækkes med en opløsning af en akrylpolymer, der forhandles under det registrerede varemærke Eudragit RS, og vægtfylden efter overtrækningen er 3,4.
Eudragit er en copolymer fremstillet af estre af akrylsyre og metakrylsyre med et lavt indhold af kvaternære ammoniumgrupper. Molekylvægten er gennemsnitlig omkring 150.000. Produktet virker som diffusionsmembran, der er uopløselig i og ikke nedbrydes af mave- og tarmsafterne.
Eksempel 2
Kernekomponenterne i småkuglerne er: Vægtdele
Zinkoxyd 95
Polyætylenpulver 5
Komponenterne blandes, fugtes med 16 vægtdele vand og extruderes til strenge med diameteren 0,8 mm, hvoraf der dannes småkugler med omtrent samme diameter. Efter tørring er småkuglernes vægtfylde 3,0.
147591 9
Kernerne overtrækkes derefter med 15 vægtdele ætylfenylefrin, hydroklorid (a-[(ætylamino)metyl]-m-hydroxybenzylalkohol,hydroklo-rid), idet der skiftevis fugtes med en 3%'s opløsning af ætylcellulose i isopropanol og pudres med det pulveriserede lægemiddel.
Til sidst påføres som diffusionsmembran et ydre overtræk, bestående af ætylcellulose, hvortil er sat 10 vægt% acetyltri-butylcitrat som blødgøringsmiddel,
Diffusionsmembranen er uopløselig i og nedbrydes ikke af mave- og tarmsafterne.
Eksempel 3
Bestanddelene i underenhederne er: Vægtdele
Acetylsalicylsyrekrystaller 65
Ti tandi oxyd 32,5
Akrylpolymer (Eudragit® RS) 2,5 I en dragékedel bliver acetylsalicylsyrekrystallerne skiftevis fugtet med en 3¾1s opløsning af akrylpolymeren og pudret med titantioxydpulver.
Vægtfylden af de resulterende, overtrukne krystaller er 1,6.
DK137878A 1977-03-30 1978-03-29 Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof DK147591C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1329677 1977-03-30
GB13296/77A GB1576376A (en) 1977-03-30 1977-03-30 Multiple-unit drug dose

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK137878A DK137878A (da) 1978-10-01
DK147591B true DK147591B (da) 1984-10-15
DK147591C DK147591C (da) 1985-07-15

Family

ID=10020381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK137878A DK147591C (da) 1977-03-30 1978-03-29 Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4193985A (da)
BE (1) BE865451A (da)
CH (1) CH629956A5 (da)
DE (1) DE2813480C2 (da)
DK (1) DK147591C (da)
FI (1) FI69564C (da)
FR (1) FR2395026A1 (da)
GB (1) GB1576376A (da)
LU (1) LU79333A1 (da)
NL (1) NL189747C (da)
NO (1) NO149376C (da)
SE (1) SE432193B (da)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6024767B2 (ja) * 1979-08-24 1985-06-14 塩野義製薬株式会社 腸溶性硬カプセル剤
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
US4960765A (en) * 1980-03-20 1990-10-02 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration
JPS57500432A (da) * 1980-03-20 1982-03-11
US4339428A (en) * 1980-08-18 1982-07-13 Bristol-Myers Company Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component
US4370313A (en) * 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
US4758437A (en) * 1981-12-23 1988-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for long acting nicardipine preparation and process of producing the composition
CA1222947A (en) * 1982-04-23 1987-06-16 Finn N. Christensen Composition and method for investigating alimentary functions
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
US4773907A (en) * 1982-12-20 1988-09-27 Alza Corporation Primary delivery system comprising secondary dosage form
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
DE3314003A1 (de) * 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
AU571312B2 (en) * 1984-02-10 1988-04-14 Nycomed Danmark A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
DE3431861A1 (de) * 1984-08-30 1986-03-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pellet-zubereitung
US4629619A (en) * 1984-09-05 1986-12-16 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
US4629620A (en) * 1984-09-05 1986-12-16 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
US4976949A (en) * 1985-10-25 1990-12-11 The University Of Michigan Controlled release dosage form
DE3622487A1 (de) * 1986-07-02 1988-01-14 Schering Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
US5286494A (en) * 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
US5624683A (en) * 1986-08-06 1997-04-29 Eisai Co., Ltd. Sustained-release multi-granule tablet
ES2038669T3 (es) * 1986-09-18 1993-08-01 London School Of Pharmacy Innovations Ltd Formulacion farmaceutica.
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4925675A (en) * 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
US4925674A (en) * 1988-08-25 1990-05-15 Himedics, Inc. Amoxicillin microencapsulated granules
US5296236A (en) * 1988-09-16 1994-03-22 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations
NZ234227A (en) * 1989-06-30 1991-08-27 Smithkline Beecham Corp Delayed release dosage form
US4966770A (en) * 1989-07-26 1990-10-30 Himedics, Inc. Prednisone microencapsulated granules
FI910088A (fi) * 1990-01-09 1991-07-10 Gist Brocades Nv Oral farmaceutisk komposition.
US5422122A (en) * 1992-08-04 1995-06-06 Eurand America, Incorporated Controlled release potassium chloride tablet
US6861053B1 (en) * 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
KR19990014865A (ko) * 1995-05-17 1999-02-25 피터 이. 브래이브맨 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들
US6558708B1 (en) 1995-05-17 2003-05-06 Cedars-Sinai Medical Center Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
AU1738800A (en) 1998-11-23 2000-06-13 Bonnie Davis Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors
EP1245227A1 (en) * 2001-03-31 2002-10-02 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same
US8802139B2 (en) * 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US7632521B2 (en) * 2003-07-15 2009-12-15 Eurand, Inc. Controlled release potassium chloride tablets
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) * 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060073202A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-06 Rocca Jose G Dual component medicament delivery system
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007112581A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
CN109172816A (zh) 2012-03-29 2019-01-11 塞拉拜姆有限责任公司 在回肠和阑尾上有活性的胃肠位点特异性口服接种疫苗制剂
RU2015140610A (ru) 2013-03-14 2017-04-17 ТЕРАБАЙОМ, ЭлЭлСи Направленная доставка в желудочно-кишечный тракт пробиотических микроорганизмов и/или терапевтических средств
JP7125791B2 (ja) 2018-05-23 2022-08-25 シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー,リミティド 活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法
CN114191307A (zh) 2020-09-17 2022-03-18 上海汉都医药科技有限公司 一种口腔滞留装置及其制备方法
US11911513B2 (en) 2018-05-23 2024-02-27 Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor
CN113975413A (zh) * 2021-11-10 2022-01-28 博迈医疗科技(常州)有限公司 一种胃肠动力标记物及其制备方法、胃肠动力标记物胶囊

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2801203A (en) * 1951-03-22 1957-07-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab X-ray method of digestive enzyme diagnosis using protected core of contrast agent
BE562124A (da) * 1956-11-05
US3017329A (en) * 1957-08-15 1962-01-16 Dow Chemical Co Method of locating enteric constrictions with a plurality of pills containing an x-ray contrast agent
DK106457C (da) * 1962-01-23 1967-02-06 Ernst Helmer Hagstam Røntgenkontrastmiddel med lille massefylde og fremgangsmåde til dets fremstilling.
GB1093286A (en) * 1965-02-15 1967-11-29 Biorex Laboratories Ltd Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents
US3341417A (en) * 1965-07-14 1967-09-12 Edwin S Sinaiko Method of and means for diagnosis of ingested drugs with radio-opaque and other indicators
JPS4427839B1 (da) * 1966-04-18 1969-11-18
US3592185A (en) * 1967-04-18 1971-07-13 Yeda Res & Dev Ferromagnetic contrast media and method of use
US3608061A (en) * 1968-08-21 1971-09-21 Edmund F Mcnally Radiopaque esophageal marshmallow bolus
JPS4824246B1 (da) * 1969-03-20 1973-07-19
DE2031871C3 (de) * 1970-06-27 1974-06-27 Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt Überzugsmasse für Arzneiformen
CA972288A (en) * 1971-01-20 1975-08-05 Gyorgy Hajos Process for the preparation of new complexes of biologically active peptides, polypeptides, proteins or derivatives or salts thereof having prolonged and/or increased activity
FR2183546B1 (da) * 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
GB1468172A (en) * 1973-03-28 1977-03-23 Benzon As Alfred Oral drug preparations

Also Published As

Publication number Publication date
US4193985A (en) 1980-03-18
SE432193B (sv) 1984-03-26
SE7803527L (sv) 1978-10-01
FI69564C (fi) 1986-03-10
NO149376C (no) 1984-04-11
FI780955A (fi) 1978-10-01
FI69564B (fi) 1985-11-29
DE2813480A1 (de) 1978-10-05
NO781079L (no) 1978-10-03
NO149376B (no) 1984-01-02
DK147591C (da) 1985-07-15
FR2395026B1 (da) 1981-07-24
NL7803309A (nl) 1978-10-03
DE2813480C2 (de) 1986-09-25
BE865451A (fr) 1978-07-17
FR2395026A1 (fr) 1979-01-19
NL189747C (nl) 1993-07-16
LU79333A1 (fr) 1978-07-13
DK137878A (da) 1978-10-01
CH629956A5 (fr) 1982-05-28
GB1576376A (en) 1980-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147591B (da) Doseringsenhed til kontrolleret afgivelse af et terapeutisk aktivt stof
US4587118A (en) Dry sustained release theophylline oral formulation
US4900558A (en) Sustained release ibuprofen formulation including a core of ibuprofen and a microcrystalline cellulose and a covering of acrylic polymer and hydroxylated cellulose derivative
JP2006096771A (ja) 制御放出モルヒネ製剤
LV10918B (en) Method of use of azithromycin
CN106511260B (zh) 一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶及其制备方法和应用
US4690927A (en) Pharmaceutical compositions with analgesic properties and the preparation and use thereof
CN107669649A (zh) 固体剂型
CA2490145C (en) Use of a fast dissolving tablet of a proton pump inhibitor (ppi) to produce a liquid formulation for the treatment of gastrointestinal disorders
RU2006137330A (ru) Пероральные матричные композиции, содержащие ликарбазепин
RU98111765A (ru) Фармацевтическая композиция для орального введения с модифицированным высвобождением, содержащая 5-аск, и способ лечения кишечных заболеваний
US4324779A (en) Method for treating hypertonia with N-(2-furfuryl)-4-chloro-5-sulfamoyl-anthranilic acid and preparations thereof
US20040082618A1 (en) Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200404536A (en) New pharmaceutical composition
EP0025686B1 (en) Pharmaceutical composition containing paracetamol, treatment pack comprising said composition and method of reducing liver toxicity effect of paracetamol compositions
CN101632661A (zh) 复方阿莫西林缓释干混悬及其制备
Chacko et al. Non-invasive method for delivery of tracer substances or small quantities of other materials to the colon.
NO774400L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytiske sammensetninger
WO2021249286A1 (zh) 一种用于免疫治疗的新药配方及其片剂结构
CZ79593A3 (en) Antitussive preparation
KR100208969B1 (ko) 찹쌀추출물을 함유하는 항궤양제
KR890001179B1 (ko) 지속적으로 방출되는 복용체
Lech et al. Evaluation of the ulcerogenic effect of potassium chloride by endoscopy and fecal blood loss
JPS58140017A (ja) 心不全治療剤
Harris et al. Gastrointestinal decontamination: which method is best?