KR890001179B1

KR890001179B1 - 지속적으로 방출되는 복용체

Info

Publication number: KR890001179B1
Application number: KR1019840004526A
Authority: KR
Inventors: 푸 에스. 홈; 윌리암 알. 에버트
Original assignee: 알.피.쉐레르 코오포레이션; 제이.디.데이비스, 피에이취.디.
Priority date: 1983-08-01
Filing date: 1984-07-30
Publication date: 1989-04-26
Also published as: DE3490358T1; JPS60501904A; AU556989B2; IT8448677A0; KR850002400A; CA1218603A; EP0152432B1; IT1181819B; WO1985000516A1; EP0152432A1; AU3213884A

Abstract

내용 없음.

Description

지속적으로 방출되는 복용체

제1도는 본 발명에 따라 제조되는 충전물을 둘러싸는 연질 탄성 젤라틴 캡슐 약 형태의 단면도.

제2도는 젤라틴 캡슐의 젤라틴 껍질이 녹은 후에 있어서의 충전물의 상태도.

제3도는 연동운동과 체온의 영향을 받아 소용돌이(convolution)모양으로 녹은 후의 충전물의 상태도.

제4도는 제3도의 초기 소용돌이 형태에 후속되는 충전물의 새로운 노출표면을 도시한 도면.

제5도는 계속하여 바뀌는 소용돌이 모양을 거쳐 의약이 점차 유리되고 사용된 기판이 소화기관으로부터 배설될 상태에 있을때의 충전물의 상태도.

제6도는 실시예 1의 의약유리 곡선도.

제7도는 실시예 2의 의약유리 곡선도.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

10 : 캡슐 12 : 젤라틴 껍질

13 : 캡슐 충전물

본 발명은 온혈동물에게 약을 투여하는데 있어서 지속적으로 유리(release)되는 개량된 생성물과 약을 투여하는 방법에 관한 것인바, 특히 온혈동물에게 투여하는 캡슐의 충전물안에 함유되는 약을 서서히 유리시키기 위한 젤라틴 캡슐 생성물과 그 사용방법에 관한 것이다.

본 발명은 더 상세히 말하면 지속적으로 유리되는 연한 약 형태와 투여방법에 관한 것이다.

일반적으로 말하면 경구(經口) 투여되는 약의 투약형태는 엘릭실제나 액체 혹은 알약, 당의정, 경질캡슐, 연질캡슐의 형태의 약이 있으나 이들 모든 약은 선택된 약의 단위용량을 함유하고 있다.

경구투여되는 약의 투약방법은 약의 단위용량을 하루에 두번, 세번 또는 네번씩 정해진 시간마다 복용하는 것이 아주 통상적이다.

많은 약의 경우 의약을 하루에 1회분 또는 2회분을 투여하도록 하되 적절한 의약의 생체내 이용율(bioavailability)을 지닌 사실상 일정한 혈중농도를 확실히 유지시키는 것은 매우 바람직하다. 이것이 소위 지속적으로 유리되는 약의 투약형태 즉 장시간에 걸쳐서 일반적으로 미리 정해진 기간동안 온혈동물의 체내에서 약이 유리되도록 하는 약의 형태가 요망되는 까닭이다.

하루에 한번 또는 두번의 경구투여하는 방법등이 매우 소망스럽지만 모든 약이 상기와 같이 지속적으로 유리되는 투약형식의 대상이 될 수는 없다.

일반적으로 말하여 비교적 짧은 반감기(half life)를 가지는 약들 예컨대 그 반감기가 약 8-10시간인 경우는 지속적으로 유리되는 투약형식의 휼륭한 대상이 될 수 있다.

지속적으로 유리되는 투약형식을 취하는 목적은 일반적으로 혈장(血裝)농도 곡선을 고르게 하는 것 즉 투여직후의 혈장안의 약의 농도를 감소시켜 아주 일정한 혈장농도를 얻는 것이다. 한편 12시간이상의 생물학적 반감기를 가지는 약에 대하여 지속적으로 유리하는 투약형식을 취하는데 대한 합리적인 근거는 찾을 수 없다. 마찬가지로 효능이 아주 좋은약(Potent)도 일반적으로는 지속적으로 유리되는 투약형식을 취하기 위한 합리적인 대상이 되지 못한다.

그것은 약을 투여하는 동안에 마음대로 약을 보류할 수가 있어서 환자가 계속적인 약물치료를 하고 있을때 조절이 불가능하지 않도록 함이 바람직하기 때문이다. 지속적으로 유리되는 투약형식은 통상 장용(enteric)코팅의 작은 캡슐을 내장한 경질캡슐이나 알약이나 당의정에서는 사용되어 왔지만 일반적으로 액제나 유동성 물질을 내장하여 지속적인 유리 투여형식을 사실상 거의 불가능하게 하는 연질캡슐에서는 사용되어 오지 않았다.

캐나다 특허 제 888,683호는 캡슐 충전물(filling)이 물이나 소화액과 접촉하게 되어 둘러싸고 있는 매체로 흡수시키기 위한 확산을 통하여 끊임없이 활동성물질을 내어놓는 미세한 구멍이 나있는 해면물질을 형성하는 지속적으로 유리되는 연질 탄성 젤라틴(SEG) 캡슐 투약형식에 대하여 개시하고 있다. 이 캐나다특허에 개시된 지속적으로 유리되는 약 형태는 젤라틴 캡슐과 관련하여 사용되는 가능한 지속적인 유리시스템에 관한 것이지만, 젤라틴 캡슐 특히 액체나 유동성 물질을 보통 내장하는 연질 탄성 캡슐안에 지속적으로 유리하는 약을 어떻게 캡슐화 할 것인가에 대하여 개발할 필요가 있으며 관심이 요구된다.

지속적으로 작용하는 정제나 캡슐의 소망하는 유리(release)특성을 기술하는 이론적인 식을 도출하는 것은 어렵지 않지만 이것과 환자의 생리 및 치료상태에 따라 변할 수 있고 또 소망되는 혈장농도를 투약형식에 반영한다는 조건아래서 예견할 수 있게 약을 제공하는 생성물을 제조하는 일은 별문제이다.

따라서 본 발명의 중요한 목적은 경구투여 복용의 약이 연질 또는 경질 캡슐에 내장되는 아주 독특한 지속적으로 유리되는 약을 공여하는 시스템을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 특히 연질 탄성 젤라틴 캡슐 투약형식을 이용하기에 적당한 아주 독특한 지속적으로 유리되는 약을 공여하는 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 약이 경구투여 및 복용을 위한 연질 혹은 경질 캡슐로 둘러싸인 충전물을 형성하는 껌 혹은 탄성체 기판(matrix)시스템안에 확산되는 바의 개량된 지속적으로 유리하는 약을 공여하는 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 연질 탄성 젤라틴 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐로된 특히 테오필린약(drugtheophylline)에 유용한 아주 독특한 지속적으로 유리되는 약을 공여하는 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 젤라틴 캡슐 투약형식이 그 안에 확산되는 약을 위해 기판(matrix)을 형성하는 껌이나 탄성체를 충전물로서 내장하는 바의 아주 독특한 공여시스템을 활용하여 연장되는 시간에 걸쳐 지속적으로 유리되는 투여에 특히 적합한 약의 투여방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 연질 탄성 젤라틴 캡슐내에 포장되어 경구투여 복용되는 껌이나 탄성체 기판내에 테오필린을 확산하여 연장되는 시간에 걸쳐 온혈동물에게 테오필린을 투여하기 위한 아주 고유한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 껌이나 탄성체 기판안의 약을 충전물로 캡슐화 한 것을 포함하는 아주 독특한 지속적으로 유리되는 약을 공여하는 시스템을 제공하는 것인바, 그 유형은 약이 그 노출된 표면위에서 둘러싸고 있는 매체에 의하여 유리되고 소화기관을 통해서 체내로 흡수되도록 하기 위하여 충전물체에 새로운 노출표면을 끊임없이 제공하도록 소화기관내의 연동(

動)운동에 의하여 일정하게 변형이 이루어질 수 있는 타입이다.

본 발명의 또다른 목적은 이 명세서에 앞으로 계속 나타날 것이다.

상술한 목적은 충전물로서 씹을 수 있는 껌이나 탄성체에 그 전체에 걸쳐 균일하게 의약을 확산시켜 사용함으로써 성취되며, 여기서 그 의약은 온혈동물의 소화관을 통하여 장시간에 걸쳐서 체내로 흡수되도록 소망하는데로 효과적으로 유리되는 타입이고, 껌이나 탄성체는 의약이 확산된 기부(matrix)를 형성하고, 껌이나 탄성체는 의약이 확산될 기부(matrix)를 형성하고, 껌이나 탄성체는 소화액에는 녹지 않으며 젤라틴 껍질과 가소제를 함유하거나 함유하지 않은 물, 가소제등이 충전물 주위에 형성되어 충전된 캡슐을 구성하며, 캡슐은 용이하게 삼킬 수 있도록 크거나 형상이 알맞게 되어 있으며, 젤라틴 껍질은 소화액에 녹으며, 의약을 확산시킨 충전물은 체온하에서 또 충전물의 노출표면적이 계속적으로 변화도록 하는 소화기관안의 연동운동의 영향하에서 사실상 일정한 임의의 운동에 놓이도록 하여 소화액에 노출된 표면에 분포되어 있는 의약을 서서히 유리시켜 장시간에 걸쳐 체내로 최종적으로 흡수하도록 한다.

도면을 참조하여, 젤라틴 캡슐로 싸인 충전물안에 있는 약이 소망되는 지속적인 유리효과를 가져오는 메카니즘을 그래프로 설명한다. 또한 본 발명의 특정 실시예에서 초래되는 약의 유리(release)커브를 도시한 그래프가 도면으로 제공된다.

이하에서 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 개략적으로 말하여, 본 발명은 경구투여용의 지속적으로 유리되는 약의 공여시스템에 관한 것이며, 여기서 이 공여시스템은 온혈동물의 소화관(gastrointestinal tract)을 통하여 피속으로 흡수될 수 있는 유효단위 투여량의 약으로 구성된다.

바람직하기로는, 단위 약 형태는 젤라틴 캡슐안에 충전물로 내장되며, 그 캡슐은 두개의 경질 젤라틴 캡슐이 끼워넣어져 이루어진 형태보다는 연질 탄성 젤라틴(SEG)캡슐이 바람직하다.

캡슐 충전물은 보통 씹을 수 있는 물질 바람직하기로는 껌이나 탄성체에다 선정된 의약이나 약제를 상기 껌이나 탄성체를 기판으로 삼아 고르게 확산시켜서 얻어진다.

모든 의약이 지속적으로 유리되는 형식의 대상이 될 수 없고 본 발명에서 활용되는 약제나 의약은 장시간에 걸쳐서 체내로 흡수될 수 있기 위하여 바라는대로 유효하게 서서히 유리될 수 있는 종류의 것이다. 씹을 수 있는 물체자체는 의약이 응집 지지되는 기판을 이룬다. 캡슐의 젤라틴 껍질은 소화액에 신속히 녹는 반면 캡슐 충전물질, 특히 씹을 수 있는 물질은 소화액에 사실상 녹지 않는다.

기판은 젤라틴 캡슐속에 충전될 수 있는 형상을 갖는다. 복용된 후에, 기판은, 체온과 같은 온도의 소화액의 존재하에서 소화기관의 연동운동의 영향을 받아 끊임없이 임의의 운동을 하게되고 이리하여 기판의 표면노출 부위가 계속하여 바뀌게 된다.

의약이나 약제는 기판의 노출표면 부위가 바뀜에 따라 그 노출부위로부터 장시간에 걸쳐 차츰차츰 유리되어 진다. 이런 방법으로 약제나 의약이 소솨기관을 통하여 체내로 서서히 흡수되며 한편 특정약에 있어서의 적절한 혈중농도를 얻게된다. 따라서 약은 소화기관내에서 장시간에 걸쳐서 기판으로부터 유리된다. 약의 흡수를 위하여 지속적인 유리효과를 나타내는 우리의 독특한 약 형태 혹은 공여시스템 및 방법은 다음에 예시되는(한정하는 것이 아님) 광범위한 범위와 범주의 약에 유용하다. 즉 항 히스타민제, 진정제, 불안 신경안정제, 심장계약, 호흡계약(항 천식제, 진해제), 교감신경 흥분제, 이뇨제, 진통제 및 해열진통제, 항 멀미약, 전해질과 조혈제등 상기 항 히스타민제의 특정한 예는 클로르페니라민 말레이트(버렉스에 의한 데코나민 SR캡슐과 쉐링에 의한 클로르트리메톤 같은것),브롬페니라민 말레이트(뮤로에 의한 브롬페드 캡슐과 A.H.로빈의 디메탄 알약 같은것), 덱스클로드 페니라민 말레이트(쉐링의 포라라민 레때 알약 같은것)을 들 수 있다.

본 발명을 적용하기에 적당한 진정제로는 독시라민 석시네이트(라이밍의 유니솜 나이트타임 슬리프-에이드 같은것)와 프로메탄진 HCl(예컨대 엔도의 렘세드 알약)등을 들 수 있다. 본 발명 지속성 유리 약 형태로 사용되기 적합한 불안 신경안정제로는 디아제팜(로슈의 발리리스 캡슐 같은것), 리튬카보네이트(스미스, 클라인과 푸렌치의 에스카리스 CR알약 같은것) 그리고 퍼페나진(쉐링의 트리라폰 레페탑스 알약 같은것)을 들 수 있다.

본 발명을 활용하기에 적당한 심장계약으로는 키니딘 설페이트(예컨대 A.H.로빈스의 컨덱스 익스텐타브스), 니트로 글리세린(파케-데이비스의 니트로스타트 SR 캡슐 같은것), 프로프라노를 HCl(아이에르스트의 인데랄 같은것)그리고 니페디핀(파이자의 프로카디아 같은것)을 들 수 있다.

적당한 항 천식제와 진해제로는 테오필린(키 파마소 티컬스의 테오-두르 같은것), 구아이펜신(예컨대 플레밍 엔드 콤파니의 콘제스 SR 앤드 JR캡슐), 덱스트로메토르판 하이드로보로마이드(맥네일 콘슈머 프로덕츠의 코티레놀 알약 혹은 캡슐) 그리고 코데인 포스페이트(예컨대 부라포 웰컴 콤파니의 코데인 알약과 더불어 엠피린)등을 들 수 있다.

적당한 교감신경 흥분제로서는 에페드린(예컨대 미드 존슨 파마소 티컬즈의 퀴브론 플러스),수도페드린 HCl(예컨대 뮤로 파마 소티컬즈의 브롬패드 캡슐) 그리고 페닐프로파노라민 HCl(글랙소 인코오포레이티드의 히스테비드 듀라캡 타임드 액션 캡슐)등을 들 수 있다. 이뇨제로서 본 발명을 활용하기에 적당한 것으로는 악세타조라미드 (예컨대 레드럴의 디이목스 시퀄즈 지속적 유리 캡슐)과 하이드로 클로로티아자이드(메르크, 샤프엔드 도메에 의한 하이드로 디우릴 알약)을 들 수 있다. 적당한 진통제와 해열진통제로는 아스피린과 인도메타신(예컨대 메르크 샤프 엔드 도메에 의한 인도신 SR 캡슐)을 들 수 있다. 적당한 항 멀미약으로는 메클리진 HCl(예컨대 시어럴에 의한 드라마민 알약), 하이드록시진 HCl(예컨대 피리그에 의한 아스타락스 알약)그리고 프로클로로페라진 말레이트(스미스, 클라인 엔드 프렌치에 의한 콤파진 정제)등을 들 수 있다.

본 발명 지속적으로 유리하는 약 형태에 적합한 전해질과 조혈제로는 포타씨움 클로라이등(예컨대 로빈스의 마이크로-K 엑스 턴캡스와 시바에 의한 슬로우-K 정제) 그리고 페러스 퓨머레이트(레데랄에 의한 페로-시퀄스 같은것)를 들 수 있다.

상기에 열거한 약들 중 어떤 약에 있어서는 장용코팅을 활용하여 위장에서는 약이 그대로 있도록 보장하는 것이 소망스럽다, 그러므로, 장용코팅이 여러가지 약에 사용될 수 있다. 장용코팅된 약의 마이크로 캡슐이 마치 약 자체가 기판에 확산되듯이 기판에 확산된다. 그러나, 장용코팅 때문에 약은 기판이 위장을 떠나 장(腸)으로 들어가기 전까지는 통상적으로 유리되지 않을 것이다. 장용코팅이 된 약의 주목적은 약이 위장에 있을때 약의 유리를 지연시키거나 약이 작용하지 못하도록 하는 것으로서 이를테면, 어떤 약은 위점막을 자극하여 매스꺼움이나 출혈을 일으키기 때문이다. 그러한 약의 예로서는 아스피린이나 스테로이드를 들 수 있다. 여기서 코팅된 약 형태를 제조함에 있어서, 유용한 장코팅으로는 하이드록시프로필메틸, 셀루로우스 프탈레이트, 셀루로즈 아세테이트 프탈레이트 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크리릭에시드-메타크리릭 에시드 에스테르 코폴리머, 셀루로즈 아세테이트 썩시네이트, 스티렌-말레익 에시드 폴리머, 아밀로 오즈 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 페닐 살리시레이트 그리고 형성된 젤라틴등을 들 수 있다.

약에 장용폴리머를 적용하는 절차는 잘 알려져 있다. 약에 장용코팅을 하는 적당한 절차로서는 팬(pan)코팅, 에어서스펜션코팅, 딥(dip)코팅, 압축코팅, 일렉트로스태틱코팅 코에이서베이션상 분리 절차코팅 그리고 말티오리피스-센트리퓨걸 절차코팅등이 있다. 장용코팅을 형성하기 위하여 사용되는 특별한 방법은 본 발명의 일부분으로 고려되지 않기 때문에 관련문헌 예컨대 라치만, 리베만 그리고 카니그에 의한“공업 약학의 이론과 실제″의 376-386면을 참조하기 바란다.

상기한 모든 약은 장용코팅이 되었든 되지않았든간에 그들 모두가 8-10시간이하의 반감기를 가지기 때문에 본 발명 지속적으로 유리하는 약 형태 혹은 공여시스템에 적당한 대상이다. 또한 그들 모든 약은 온혈동물의 소화관의 피속으로 흡수될 수 있다. 우리의 약 형태 즉 공여시스템과 방법에 사용되는 약의 분량은 선택된 약의 치료상 유효한 단위투여량이 사용되기만 한다면 넓은 범위에 걸쳐 그 분량을 변경시킬 수 있다.

상술한 바와같이 충전물의 중요성분은 녹지않고 응집력이 있으며 씹을 수 있는 물질인 껌이나 탄성체이며 그것은 의약이나 약제가 산포되어 결합될 기부를 형성한다. 그래서 충전물은 그 필수적인 성분으로서 요망되는 약과 씹을 수 있는 물체로 구성된다. 파라핀, 미네랄오일, 중성기름 기타의 다른 물질들이 충전물에 첨가될 수 있는데 이들 물질을 젤라틴 캡슐(비록 두개가 마주 끼워진 경질 젤라틴 캡슐도 사용될 수 있지만 바람직하기로는 연질 탄성 젤라틴 캡슐)속으로 충전물을 충전하기 위한 목적을 위하여 충전물의 소망되는 밀도를 얻기 위하여 사용된다. 충전물의 유동성(flowability)이 연질 젤라틴 캡슐에 있어서 충전목적을 위해서 중요할 뿐만 아니라 충전물이 캡슐로된 약을 복용한 후 요구되는 약의 지속적인 유리 프로필(release profile)을 제공하는 점도 중요하다.

껌 기판으로서 유용한 씹을 수 있는 물질은 보통 연방규정 타이틀 21, 섹션 172,615에 열거되어 있는 타잎의 껌이다. 우리의 방법이나 생성물에 사용되는 적당한 불용성이고 씹을 수 있는 물체는 여러가지 천연의 그리고 합성의 씹을 수 있는 물질 또는 탄성체를 포함하는바 이들은 단독으로 혹은 여러모양으로 조합되어 사용된다. 그러한 천연의 씹을 수 있는 물질(응고되었거나 농축된 격자모양)은 식물에서 채취한 것으로 다음과 같은 것들이다. 즉 치클, 치퀴불 크라운껌, 구타행캉, 마싸란두바 발라타(그리고 마싸란두바 발라타의 솔벤트-프리의 수지 추출물), 마싸란두바 초콜레트, 니스페로, 로시디나(로사디나), 베네주에란 치클, 젤루통, 레체캅시(소르바), 펜다레, 페릴로, 레체 디 바카 니제르 구타, 투누(투노), 차이트 그리고 천연고무(그을은 시트나 라텍스 테베아 브라시리엔시스 슬리드즈)등, 적당한 합성의 씹을 수 있는 물질로서는 부타디엔-스티렌 고무, 이소부틸렌-이소프렌 코폴리머(부틸고무)실리콘 일라스토머, 파라핀, 페트롤륨 왁스 신테틱, 폴리에틸렌(mol.wt.2,000-21,000) 폴리이소부틸렌 (mol .wt .37,000), 폴리비닐 아세테이트(mol.wt.2,000) 그리고 폴리비닐 알콜(연방규정에는 열거되지 않음)등을 열거할 수 있다.

앞에서 지적한 바와같이 여러가지 불활성 파라핀이나 기름이 소망되는 밀도를 얻기위하여 필요하다면 껌과 결부시켜 사용될 수 있다. 소망되는 밀도는 SEG캡슐에 충전물을 채워 넣을때 특히 중요하다.

충전물을 준비함에 있어서 소망하는 유동특성을 얻기 위해서는 씹을 수 있는 물체가 약과 함께 섞일때 충전기판 전체에 걸쳐서 고르게 확산되도록 녹는다는 것이 중요한다. 씹을 수 있는 물체속에서의 약의 확산은 여러가지 방법으로 이루어진다. 기름이나 파라핀과 같은 기타물질 뿐만 아니라 약과 씹을 수 있는 물체를 포함하여 모든 충전물질 성분은 충전을 위한 소망되는 밀도와 충전물 전체에 걸쳐서 약의 소망되는 확산이 이루어질때까지 필요하다면 가열하며 이들을 함께 혼합한다. 다른 방법으로는, 씹을 수 있는 물체를 용해온도까지 가열한 후 의약을 가열한다 ; 녹은 씹을 수 있는 물체와 의약은 그 다음 소망되는 농도가 얻어질때까지 소망되는 충전농도를 얻기 위하여 혼합한다. 이 제조방법의 중요한 면모는 녹은 씹을 수 있는 물체속에 의약을 고르게 확산시키기 위하여 적당하게 섞는다는 것이다.

껌 기판으로서 특히 유용한 바람직한 씹을 수 있는 껌으로서는 합성의 씹을 수 있는 물질이 충전물에 무게비로 약 11-28% 들어있고 가소물질(Plasticizing material ) 혹은 연화제(Softner)가 무게로 약 35-57%범위에 걸쳐있고 칼슘 카보네이트 같은 불용성의 보조제가 무게로 약 40-50% 그리고 부티레이티드 하이드록시 톨루엔 같은 산화방지제(고무 방부제)가 정상적으로는 무게로 0.1% 미만의 대단히 작은양이 들어있는 물질을 들 수 있다. 전형적으로 씹을 수 있는 물질로서 활용되는 껌 기판을 연화점 (Softening end point)으로서 67-76℃ 재(ash) 함유율이 46%에서 플러스 마이너스 2% 그리고 수분이 많아서 1% 함유되어 있다.

본 발명의 바람직한 면모에 있어서는 충전물을 약을 포함한 충전물을 둘러싸고 연질 젤라틴 껍질속에 충정되는데 이때 한조각의 이음매없는 연질의 탄성 젤라틴 캡슐을 상하게하지는 않는다.

젤라틴 캡슐 껍질은 치료에 유효한 단위 투여량의 활동적인 약 성분을 내장하는 충전용의 이음매없고 연질의 탄성 젤라틴 캡슐을 만드는 관용기술에 의하여 제조된다. 한 관용기술에서는 젤라틴이 무게로 30-53부 글리세린이나 소르비트등 가소제가 무게로 15-48부, 물이 무게로 16-40부 포함된다. 추가로, 젤라틴 껍질은 혼합된 파라벤, 통상은 메틸 혹은 프로필 파라벤이 약 4 : 1인 것과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 파라벤은 전체껍질 무게에 비하여 미미한 량이 껍질형성에 혼입된다. 종래의 젤라틴 캡슐은 비록 그 값이 넓은 범위에 걸쳐 분포될 수 있지만 블룸치(Bloom Value)로서 약 160-200을 가진 젤라틴을 활용한다.

종래의 방법에서는 젤라틴 성분이 진공상태에서 혼합되고 녹았다. 캡슐은 예컨대 미합중국 특허 제 1,970,396호 제 2,288,327호, 제 2,318,718호에 개시되어 있는 것처럼 관용된 방법과 장치를 사용하여 형성과 충전이 동시에 행해졌다. 젤라틴 캡슐은 소망되는 형상과 크기로 형성되어 보통 물의 도움으로 쉽게 부풀도록 할 수 있다. 씹을 수 있는 껌과 의약이 포함된 충전물이 혼합되어 젤라틴 껍질에 충전되고 그 캡슐은 물이나 소화액내에서 용해되기 때문에 복용시 젤라틴 껍질은 불용성인 충전물만 남긴채 위장에서 급속히 용해된다.

제 1 도는 본 발명에 따라서 만들어진 전형적인 캡슐(10)의 단면부가 도시되어 있다. 캡슐(10)은 젤라틴 껍질(12)와 의약을 함유하는 씹을 수 있는 기판으로 구성된 충전물(14)를 포함한다.

제 2 도는 위장에서 젤라틴 껍질이 용해된 후의 충전물을 도시한 것이다.

제 3 도는 위장내에서 연동운동의 영향아래 위액속에서 체온에 의한 충전물의 연화의 결과로서 초기 소용돌이나 움직임이 충전물에 전달되는 동안 충전물(14)의 형태를 나타낸 것이다.

제 4 도는 충전물(14)이 연동운동의 영향으로 부과된 소용돌이에 기인하여 형성된 새로운 표면을 도시한다. 충전물(14)이 위, 소장, 대장, 그리고 결장(結腸)을 포함한 소화관을 통과함에 따라서 계속되는 소용돌이가 충전물(14)에 가해져 불용성의 충전물은 그대로 남고 모든 약은 충분히 유리된다.

불용성의 충전물은 모든 약이 충분히 기판으로부터 유리될때까지 전 소화관을 거쳐 결장까지 통과하여 체외로 배설된다.

충전물이 불용성이고 독성이 없으며 그리고 소화관에서의 기간, 약 24시간에서 36시간동안 연동운동이 충전물(14)에 부과되어 소용돌이를 일으키기 때문에 선택된 약에 대한 소망하는 지속적인 유리효과가 얻어진다. 자료상으로 보면 씹을 수 있는 껌 기판은 정상적인 소화관의 운동하에서는 응집력있는 반고체 물질로 남는 것을 알 수 있다.

예를들면 인 비보(in vivo)시험에 있어서 응집력있고 씹을 수 있는 껌 기판은 약 24시간에 걸쳐서 소화관을 통과하는 동안에 처음에 연질탄성 캡슐에 내장되어 있던 예컨대 300mg의 테오필린 약의 초기 일회분 복용량의 계속적인 유리를 조절한다.

시험관속의 (in vitro 시험) 연구에 있어서는 유. 에스. 피 페달 메소드(U. S. P Paddle Method)에 의해 50r.p.m에서 7시간동안 900mg의 37℃물에서 불과 20%의 테오필린이 유리되었다.

로테이팅 보틀 메소드(rotating bottle Method)에 의해 측정된 것도 7시간동안 37℃ 50mg의 물에 용해되는 테오필린의 양은 40%만큼이나 되었다.

지속적으로 유리되는 활동의 시스템의 정도(system's degree)는 아래에 상술하는 시험으로부터 명백하다. 개략적으로 말하여 응집력이 있고 반고체의 씹을 수 있는 껌 기판으로부터 약이나 기타 화학물의 끊임없는 지속적으로 유리되는 효과는 위에서 장으로 갈때 생기는 P.H변화에 영향을 받지 않는다.

다음 실시예의 결과는 본 발명의 이점을 설명하는 것이다.

다음 실험결과는 300mg 무수의(anhydrous) 테오필린이 충전된 연질 탄성 젤라틴 캡슐로 구성된 성분을 이용하여 본 발명의 지속적으로 유리되는 효과를 나타낸 것이다.

충전물의 형태는 다음과 같다.

테오필린(무수의 ) USP 300.000(+ 또는 -10%)

중성기름 240.000(+ 또는 -10%)

씹을 수 있는 물질 225.000(+ 또는 -10%)

광물질 기름 USP 50.000(+ 또는 -10%)

파라핀 NF 50.000(+ 또는 -10%)

껍질의 형태는 다음과 같다.

젤라틴 USP(type 195) 217.859(+ 또는 -10%)

글리세린 USP 132.318(+ 또는 -10%)

정류수 USP 26.907(+ 또는 -10%)

메치파라벤 NF 0.864(+ 또는 -10%)

프로필파라벤 0.216(+ 또는 -10%)

이론적인 캡슐 충전물의 무게는 865mg ±10%이었고 이론적인 캡슐 충전물의 부피는 12.44미님(minim)±10%이며 다이의 크기(R. P. 쉐레르 코오포레이션)는 W/16오벌 13이었고 다이치수는 높이가 0.46in±10%,직경이 0.70in±10% 그리고 캡슐은 불투명한 흰색이었다.

[예 1]

이 시험의 목적은 일회분 투약에 따라 즉시 유리되는 테오필린 생성물과 비교하여 본 발명의 지속적으로 유리되는 투약형태로부터 테오필린 흡수비율과 정도를 측정하는 것이다.

이용된 캡슐들은 위에서 설명한대로 본 발명의 바람직한 충전물을 가지는 300mg의 지속적으로 유리되는 테오필린 캡슐이다. 이 시험의 결과는 버랙스(Berlex)레보러터리스에서 제조된 엘릭실제인 엘릭소필린과 비교하였다. 20명의 정상적이고 건강하며 흡연하지 않는 남자들이 이 실험에 이용되었다. 이 피실험자들은 본 발명에 참여시키기 위한 다음과 같은 선발기준을 충족시켰다. (a) 19-35세의 나이일것 (b) 1989년도 메트로폴리탄 생명보험회사의 통계보고서 40조 1항에 규정된 바와같이 신장에 대한 이상적인 체중으로부터 그 가감 편차가 15%이내이고 그 체중이 125lbs이상일것 (c) 심한 간장병, 신장병, 위장병, 심장병을 앓은 것이 없고 알코올이나 약을 남용하지 않은자이어야 하며 병력기록부, 심체검사 그리고 이 실험시작 30일내의 바이탈 사인 (Vital Sign)에 의하여 입증되어야 한다. (d) 혈액검사와 소변검사를 수행함으로써 정상치 범위를 벗어나는 결과를 나타내는 피실험자는 제외시켰다.

밤새 단식을 한 후 피실험자에게는 헤파린록(lock)로서 젤코 간헐성의 주사캡을 각기 갖춘 카테론 IV(18G, 1-3/4in, I.V.도뇨관이나 나비 주입장치를 부착시켰다. 피실험자의 예정된 투약시간의 15분전에 기점으로 삼을 혈액샘플을 피실험자로부터 채취했다. 이 경우 표준혈액 채취절차를 적용했다. 그 다음 피실험자들에게는 예정된 투약시간에 본 발명의 지속적으로 유리되는 캡슐 혹은 엘릭소필린으로서 300mg의 테오필린을 투여했다. 크잔틴-프리의 음식물이 실험을 행하는 동안에 피실험자에게 제공되었다. 혈장샘플은 투약후 다음의 시간간격으로 채취되었다. 즉 0,0.5,1,2,3,4,6,8, 10,12 ,24시간. 12시간째의 혈액채취를 끝내고 도뇨관은 제거되었다. 24시간째의 샘플채취는 일상적인 베닝펑튜어(Venipuncture)태크닉을 사용하였다.

제 6 도는 본 발명의 지속적으로 유리되는 캡슐 300mg 엘릭소필린 엘릭실제 80mg/15ml(Lot NO.W10835 EXP 11/84)의 1회 경구투약에 따르는 테오필린의 평균 혈중농도의 요약도표이다.

표 1은 지속적으로 유리되는 캡슐과 테오필린 엘릭실제를 동시에 나타내는 제 6 도 데이타의 곡선 아래지역(AUC)을 요약한 것이다. 각 피실험자에 대한 개인적인 생체내 이용율(Vioavailability)값의 비교도 역시 포함시켰다. 18인의 피실험자중 12명의 캡슐에 의한 AUC값은 그들의 엘릭실제에 대한 AUC값의 70%이내로 떨어졌다. 측정된 전체적인 상대 생체내 이용율, F%, 는 94.5%였다.

표 2는 개개인에 있어서 캡슐과 엘릭실제에 대해 얻어진 절정시각의 값, t_max와 절정혈액 수준 c_max값을 비교한 것이다. 지속적으로 유리되는 생성물에 대한 평균 c_max는 6.31g/ml였고 평균 t_max는 4.39시간이었다. 엘릭실제에 대한 평균 c_max는 8.25g/ml로 얻어졌고 평균 t_max는 1.47시간이었다.

[표 1]

테오필린 엘릭실제(Ber ; ex : abs Inc.)와 지속적으로 유리되는 테오필린 캡슐(R. P. Scherer)의 단 1회 투여량 300mg을 각각 받아들이는 피실험인들의 AUC의 값비교

[표 2]

지속적으로 유리되는 (S.R) 캡슐(R.P.Scherer)과 엘릭실제(Berlex Labs.Inc. )의 단 1회 투여량 300mg를 각각 투여하는 피실험인에 있어서 테오필린의 t_max및 c_max비교

[예 2]

예1의 피실험인들은 이 예에 있어서 세부적인 연구를 위해 이용되었다. 바꿔말하면, 이 연구의 목적은 본 발명에 따라 만든 물질을 내장하는, 지속적으로 유리되는 캡슐의 중간 유리 생성물의 테오필린 농도와 정상상태의 테오필린 농도를 유지하기 위해 계획된 복합투여 방법에 따른 지속적으로 유리되는 관련 생성물의 테오필린 농도를 비교하기 위한 것이다.

검사된 샘플들은 앞에서 언급된 버렉스 레보러터리즈에서 만든 중간 유리 관련 생성물로서 테오필린, 엘릭소필린, 엘틱시르, 80ml/15ml로 충전된 상기한 본 발명의 300mg의 지속적인 유리캡슐과 관련된 물질로서 케이 팔마세티컬 아이엔씨(key pharmaceutical Inc)에 의해 만들어진 테오필린이 함유된 지속적으로 유리되는 정제였다.

예1의 1회 투여분 연구는 정상상태 연구의 복합투약법에 대한 예비시험 투약의 평가로서 제공되었다. 피실험자들은 규칙적인 기준으로 연구가 시작되기 일주일 전부터와 연구시기인 22일의 기간을 통하여 비처방약을 포함해서 어떤 약물의 사용도 금해졌다.

피실험자들은 역시 연구개시 48시간전부터 연구종료시까지 잔틴(Xanthine)이 함유된 음식물과 음료를 배재하라는 지시를 받았다. 4일과 5일, 12일과 13일, 20일과 21일 사이의 밤사이는 금식하도록 요구되었다. 피실험자들은 3개로 분리된 5일 치료기간에 참가한 3그룹으로 나누어졌다. 한 그룹은 각 샘플시험을 위한 것이었다. 22일간 복합투여 연구는 각 분리된 치료기간 사이에 4일간의 워시 아우트(wash out)가 포함되었다. 본 발명의 충전물을 가진 지속적으로 유리되는 캡슐과 지속적으로 유리되는 관련 정제는 동일한 투약스케쥴에 따라 투약되었다. 1회 투여분 300mg의 캡슐이나 1회 투여분 300mg의 정제는 치료기간의 제1일부터 제4일까지 기간동안 아침과 저녁에 그리고 제 5 일째 아침에 투약되었다. 중간의 유리되는 관련 엘릭실제의 일회 투여분 200mg은 오직 제5일째 날의 아침에만 투약되었다. 1회분 투약은 또한 매일 한밤중에 각 환자에 의해 스스로 투약되었다.

지속적인 유리캡슐과 정제에 대한 혈장샘플은 치료기간의 4일째 아침과 저녁에, 그리고 치료기간의 제5일째 최후 투약 후 0,0.5,1,2,3,4,6,8,10,12,16 그리고 24시간때 채취했다. 중간의 유리되는 엘릭실제에 대한 혈장샘플은 제4일째 아침과 정오에, 그리고 치료기간의 제5일째 최후 투약 후 0,0.5,1,2,3,4,6,8,10,12,16,24시간때 채취했다.

세 샘플의 복합투약의 5일 후에 18인의 피실험인에 있어서 테오필린의 평균혈장 농도는 제7도에 그라프로 표시되어 있다. 엘릭실제(Berlex Lot NO W 10836, EXP 11/84) 1회 투여분 200mg은 매 8시간마다 투약되었고 그리고 본 발명품의 물질로 충전된, 지속적으로 유리되는 캡슐(Scherer Lot NO E 11994)로서 300mg과 지속적으로 유리되는 정제(Key Lot NO 220031 EXP 2/84) 300mg은 정상상태의 테오필린 레벨을 유지하기 위하여 매 12시간마다 투약되었다. 엘릭실제를 받은 피실험자들은 2시간이내에 최고의 수준을 나타내었고 6시간 후에는 최저의 수준을 나타내었다. 지속적으로 유리되는 캡슐과 지속적으로 유리되는 정제에 대한 혈장 수준은 1시간부터 10시간 사이에 유사하게 나타났다. 지속적으로 유리되는 캡슐은 그 시간(1시간부터 10시간 사이)동안에 높은 수준을 나타내었고 0시간과 12시간에서는 약간 낮게 나타났다.

표 Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ는 제2도의 곡선 아래 면적(AUC)과 지속적으로 유리되는 캡슐과 지속적으로 유리되는 정제에 대한 12시간 주기에 걸친 각 개인의 샘플과 엘릭실제에 대한 8시간 주기의 각 개인의 샘플 사이에 상대적인 생체내 이용률 F%와의 비교를 도시한다.

보고된 엘릭실제에 대한 AUC는 보다 적은 일회분 투약의 데이타로 정상화하기 위해 1.5배 하였다. 이것은 아마도 앞의 투약으로부터 잔류된 테오필린의 약을 고려하지 않았기 때문에 과평가되었을 것이다. 지속적으로 유리되는 캡슐에 대한 평균 F%는 지속적으로 유리되는 정제에 대한 것보다 컸다. 이 양자는 엘릭 실제보다 적은 AUC를 나타냈다. 18인의 피실험자중 16명의 지속적으로 유리되는 캡슐에 대한 AUC값은 엘릭실제에 대한 AUC값은 엘릭실제에 대한 AUC값의 79%이내의 값을 가졌다. 18인의 피실험자중 13명의 지속적으로 유리되는 정제에 대한 AUC값은 엘릭실제에 대한 AUC값의 76%이내의 값을 가졌다.

전반적인 생체내 이용율 F%는, 지속적으로 유리된 정제에 대해 84.18%인데 비하여 지속적으로 유리된 캡슐은 88.58%였다.(평균 데이타는 표 Ⅴ에 나타내었다) 표 Ⅵa Ⅵb와 Ⅵc는 그룹에서 피실험자의 테오필린의 절정 혈액수준'c_max'와 절정시간 't_max' 그리고 테오필린의 평균적인 최저 혈액수준 값을 'c_min'의 비교치로 나타낸다. 각 피라미터에 대한 결합된 평균값은 표 Ⅵa에 나타내었다. 지속적으로 유리되는 캡슐은 11.46㎍/ml의 평균 c_max와 4.42시간의 평균 t_max를 가지는 반면에 지속적으로 유리되는 정제는 9.9㎍/ml의 평균 cmax와 3.56시간의 평균 t_max를 가졌다. 엘릭실제는 13.75 ㎍/ml의 평균 c_max를 가졌다. 엘릭실제는 13.75㎍/ml의 평균c_max와 1.06시간의 평균 t_max를 가졌다. 지속적으로 유리되는 캡슐의 평균 c_min값은 6.62㎍/ml인데 비하여 지속적으로 유리되는 정제의 값은 7.67㎍/ml이며 엘릭실제의 값은 7.75㎍/ml이었다.

표 Ⅵa Ⅵb와 Ⅵc에 나타난 데이타로부터 엘릭실제의 AUC값과 지속적으로 유리되는 캡슐과 지속적으로 유리되는 정제의 AUC값들 사이에 현저한 차이가 관찰되었다. 지속적으로 유리되는 캡슐과 지속적으로 유리되는 정제에 대한 AUC값간의 현저한 차이가 없었다. 엘릭실제와 지속적으로 유리되는 정제에 대한 c_min값은 상호 현저한 차이가 없었으나 이 양자는 지속적으로 유리되는 캡슐에 대한 값과는 현저한 차이가 있었다. 지속적으로 유리되는 정제에 대한 t_max값은 상호간 현격한 차이가 없으나 양자는 엘릭실제에 대한 t_max값과는 현저한 차이가 있다. 세 샘플들에 대한 c_max값 사이에는 현저한 차이가 있었는데 엘릭실제가 가장 높은 값을 가졌고 지속적으로 유리되는 캡슐이 지속적으로 유리되는 정제값보다 높은 값을 가졌다. 피실험자 그룹들 사이의 현저한 편차는 없었다. 다음과 같은 절차가 그 데이타를 얻기 위해 실시되었다.

피실험자들로부터 채취된 신선한 혈장샘플들은 원심분리시킨 후 표시하여 냉동시켰다. 각각의 피실험자에 대한 혈장샘플들은 각기 24시간의 샘플 채취기간 후에 개개의 샘플 세트로서 분류되었다. 분석하기전에 샘플의 각 세트는 실온에서 녹게 두었다. 이 샘플들은 0.5ml의 혈장에 다가 아세트니트릴에 20% 카페인이 9ml첨가된 베타 하이디드록시 에칠 테오필린(H-9006, Sigma Chem.CO) 0.5mg이 함유된 1ml의 수용액으로 구성된 0.1ml의 표준용액을 첨가함으로써 분석을 위해 준비되어졌다. 샘플-표준용액은 보르텍스 지니에서 30초간 와동되고 30분간 멈춰지게 된다. 그리고 에펜도르프 모델 NO.5412 원심분리기에서 20분간 10,000r.p.m.으로 원심분리된다. 남은 혈장 여과수는 분석을 위해 채취되었고 침전물은 버렸다. 혈장 여과수의 샘플 0.1ml은 히레트-페커드(Hewlett-Packard) 3390A 인터그레이터-레코더를 갖춘 벡크멘 고분해 액체 색층 분석기 모델 110A에 주사되었다.

모든 테오필린 농도는 인테그레이트-레코더로부터의 테오필린 절정곡선과 테오필린에 대한 표준곡선을 사용하여 이중으로 측정되었다.

예 1와 예 2는 본 발명의 충전물을 가지는 지속적으로 유리되는 캡슐을 12시간 투약기간을 이용할 때 유독한 테오필린 농도에 도달할 위험없이 지속적으로 유리되는 정제와 동등한 치료효과를 제공한다는 것을 보이고 있다.

[표 3]

5일간의 테오필린 생성물의 복합투여 마지막순간에서의 피실험자에 대한 AUC의 비교(각각의 피실험자는 3중 교차국면의 연구기간동안 한주씩 걸러 300mg의 매 12시간용의 지속적으로 유리되는 캡슐(S.R.Ⅰ)(R.P.쉐레르)와 300mg의 매 12시간용의 지속적으로 유리되는 정제(S.R.Ⅱ)(Key Pharmaceuticals, Inc) 및 200mg의 매 8시간의 엘릭실제(Berlex Laboratorles Inc.)를 투여받았다.)

AUC(㎍/ml×hr.)는 지속적으로 유리되는 캡슐과 지속적으로 유리되는 정제에 대해서는 투여한지 5일째 되는날 아침부터 시작하여 12시간 주기로 측정되었다. 테오필린.엘릭실제에 대한 AUC는 투여 5일째 되는날 아침부터 시작하여 8시간 주기로 측정되었으며 AUC는 적은 투여량 200mg에 대한 자료를 표준화하기 위해서 1.5배 곱했다.

[표 4]

5일간의 테오필린 생성물의 복합투여 마지막순간에서의 피실험자에 대한 AUC의 비교(각각의 피실험자는 3중 교차국면의 연구기간동안 한주씩 걸러 300mg의 매 12시간용의 지속적으로 유리되는 캡슐(S.R.Ⅱ)(R.P.쉐레르)와 300mg의 매 12시간용의 지속적으로 유리되는 정제(S.R.Ⅱ)(Key Pharmaceuticals, Inc) 및 200mg의 매 8시간의 엘릭실제(Berlex Laboratorles Inc.)를 투여받았다.)

[표 5]

5일간의 테오필린 생성물의 복합투여 마지막 순간에서의 피실험자에 대한 AUC의 비교(각각의 피실험자는 3중 교차국면(국면Ⅱ)의 연구기간동안 한주씩 걸러 300mg의 매 12시간용의 지속적으로 유리되는 캡슐(S.R.Ⅰ)(R.P.쉐레르)와 300mg의 매 12시간용의 지속적으로 유리되는 정제(S.R.Ⅱ)(Key Pharmaceuticals, Inc) 및 200mg의 매 8시간의 엘릭실제(Berlex Laboratorles Inc.)를 투여받았다.

AUC(㎍/ml×hr.)는 지속적으로 유리되는 캡슐고 지속적으로 유리되는 정제에 대해서는 투여한지 5일째 되는날 아침부터 시작하여 12시간 주기로 측정되었다. 테오필린.엘릭실제에 대한 AUC는 투여 5일째 되는날 아침부터 시작하여 8시간 주기로 측정되었으며 AUC는 적은 투여량 200mg에 대한 자료를 표준화하기 위해서 1.5배 곱했다 .

[표 6]

테오필린 생성물을 투여한 피실험자에 대한 c_max,t_max및 평균c_min의 비교(각각의 피실험자는 3중교차국면(국면 Ⅱ)의 연구기간동안 한주씩 걸러 300mg의 지속적으로 유리되는 캡슐(S.R.I)(R.P.Scherer)과 300mg의 지속적으로 유리되는 정제 (S.R.Ⅱ)(Key Pharmaceuticals)를 5일간 12시간마다 경구투여하고, 200mg의 엘릭실제(Berlex Labs)를 5일간 8시간마다 경구투여했다.)

지속적으로 유리되는 캡슐과 지속적으로 유리되는 정제에 대해 보고된 평균 c_min은 각 피실험자에 대해 4일,

일, 5일(기준점),

일(12시간)에 측정한 4값에 평균치이다. 엘릭실제에 대해서 보고된 c_min은 4일,

일, 5일(기준점),

(8시간)에 측정한 값이다.

이제까지 본 발명의 바람직한 구체적 예에 대해 세부적으로 기술되어 왔지만 이 분야의 통상적인 지식을 가진자에게 명백한 모든 동일한 것은 후술하는 특허청구범위에서와 같이 본 발명의 범위이내에 포함되는 것을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

껍질과 그 껍질안에 충전되는 충전물을 결합시켜 구성되며, 용이하게 복용할 수 있도록 크기와 형상을 가지며, 상기 충전물은 씹을 수 있는 물체와 그 물체 전 부분에 걸쳐 산포된 의약으로 구성되며, 상기 의약은 장시간에 걸쳐서 셰내로 흡수되기 위해 원하는 대로 효과적으로 서서히 유리되는 종류이며, 상기 충전물질은 상기 의약이 응집된 기판(matrix)을 형성하며, 상기 껍질은 소화액에 급속하게 용해되며, 상기씹을 수 있는 물질인 기판은 소화액내에서 거의 용해되지 않으며, 상기 기판은 체온하에서 상기 소화액안에서 소화기관의 연동운동의 영향을 받아서 충전물질의 노출표면이 사실상 바뀌도록 계속적인 임의 운동을 하게되며, 상기 의약은 상기 노출표면이 바뀜에 따라 장시간에 걸쳐서 서서히 유리되어 궁극적으로 체내로 흡수되도록 구성된 것을 특징으로 하는 충전 복용체 형태인, 경구적으로 투여되고 지속적으로 방출되는 복용체.
제1항에 있어서, 상기 의약이 항 히스타민제, 진정제, 신경안정제, 심장계약, 호흡계약, 교감신경 자극제, 이뇨제, 진통제, 진통해열제, 멀미약 구토방지제 및 전해질과 조혈제로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 복용체.
제1항에 있어서, 상기 의약이 테오필린인 것을 특징으로 하는 복용체.
제1항에 있어서, 상기 충전물이 불용성이고 응집성 있으며 씹을 수 있는 물체로 구성된 껍을 포함하는 것을 특징으로 하는 복용체.
제4항에 있어서, 불용성이고 응집력 있으며 씹을 수 있는 물체가 치클, 치퀴블, 크라운껌, 구타행강, 마싸란두바 발라타(및 마싸란두바 발라타의 용매가 없는 수지 추출물), 마싸란두바 초콜레트, 니스페로, 로시디나(로사디나), 베네주에란 치클, 젤루통, 레체캅시(소르바), 펜다레, 페릴로, 레치디바카, 니제르구타, 투누(투노), 차이트, 그리고 천연고무(그들은 시트와 라택스 헤베아 브라시리 엔시스 고체)로 구성된 그룹이로부터 선택된 것을 특징으로 하는 복용체.
제4항에 있어서, 씹을 수 있는 물체가 부타디엔-스티렌 고무, 이소부틸렌-이소프렌 공중합체(부틸 고무) 실리콘 탄성체, 파라핀, 페트롤륨 왁스, 페트롤륨 왁스 합성물, 폴리에틸렌(mol.wt.2,000-21,000), 폴리이소부틸렌(mol.wt.37,000), 폴리비닐 아세테이트(mol.wt.2,000) 및 폴리비닐 알코올로 구성된 그룹으로부터 선택된 합성의 씹을 수 있는 물체인 것을 특징으로하는 복용체.
제1항에 있어서, 상기 충전물이 무게비로 11%-28% 양으로 존재하는 씹을 수 있는 물질과 무게비로 약 35%-57% 양으로 존재하는 가소제물질 무게비로 약 40%-50% 양으로 존재하는 비 수용성 보조약, 그리고 소량의 산화방지제로 구성되며, 상기 씹을 수 있는 물질의 연화점(Softening end point)이 약 67-76℃이고 재(ash) 함량이 46±2%이고, 그리고 최대 수함량이 약 1%로된 것을 특징으로 하는 복용체.
제1항에 있어서, 상기 의약이 슈도에페드린인 것을 특징으로 하는 복용체.
제1항에 있어서, 의약이 인도메타신인 것을 특징으로 하는 복용체.
제1항에 있어서, 의약이 프로프라놀올인 것을 특징으로 하는 복용체.
제1항에 있어서, 의약이 디멘하이드리네이트인 것을 특징으로 하는 복용체.