DE3490358T1 - Retard-Verfahren und -erzeugnis - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft ein verbessertes verzögerndes Freigabe- oder Retard-Erzeugnis und ein Verfahren, das zum Verabreichen von Arzneimitteln an Warmblüter verwendet wird, und betrifft im besonderen ein Gelatine-Kapsel-Erzeugnis und ein Verfahren zum allmählichen Freigeben eines in dem Füllmaterial der Kapsel enthaltenen Medikaments an Warmblüter die Erfindung betrifft noch spezieller eine verbesserte weichelastische Retard-Arzneimittelform und ein Verfahren zur Verabreichung.

Allgemein gesprochen schliessen oral verabreichte Arzneimittel-Dosierungsformen Elixiere oder flüssig verabreichte Arzneimittel, gepresste Tabletten, gepresst umhüllte Tabletten, hartschalige Gelatine-Kapseln und weichschalige Gelatine-Kapseln ein, die alle Einzel-Dosierungs-Mengen eines bestimmten Arzneimittels enthalten. Das Dosierungs-Verfahren für Arzneimittel, die oral verabreicht werden, benötigt ganz allgemein einen vorgegebenen Plan mit zwei, drei oder vier Zeitpunkten am Tag für die Einzel-Dosierungsformen des Arzneimittels. Allgemein kann gesagt werden, dass bei vielen Arzneimitteln die Verabreichung des Arzneimittels oder des Medikaments an den Patienten in einer oder zwei Dosen pro Tag sehr erwünscht ist, solange im wesentlichen konstante Blut-Pegel mit ausreichender biologischer Verfügbarkeit des Arzneimittels gesichert sind. Dies ist der Grund für den Wunsch, sogenannte Retard-Arzneimitteldarreichungsformen zu haben, d.h. Dar-

reichungsformen, die ermöglichen, dass das Arzneimittel für den Körper von Warmblütern über einen ausgedehnten und im allgemeinen vorgegebenen Zeitraum freigeben wird.

Obwohl eine Dosierungsweise/ die eine oder zwei orale Gaben des Arzneimittels pro Tag einschliesst/ als höchst wünschenswert angesehen wird/ sind nicht alle Arzneimittel folgerichtige Anwärter für eine Retard-Darreichungsform. Allgemein gesprochen sind Arzneimittel mit einer relativ kurzen Halbwertsdauer, z.B. weniger als ungefähr 8 bis 10 Stunden, gute Anwärter für Retard-Arzneimittel-Dosierungsformen. Der Sinn des Besitzes einer verzögernd freigebenden Dosierungsform für ein Arzneimittel ist der, allgemein die Plasmakonzentrationskurve abzuflachen, d.h. den Konzentrationspegel des Arzneimittels sofort oder kurz nach der Verabreichung zu reduzieren, so dass ein ziemlich konstanter Plasmapegel des Arzneimittels erzielt wird. Andererseits gibt es keinen vernünftigen Grund Retard-Präparate für Arzneimittel mit langer biologischer Halbwertsdauer, wie z.B. 12 Stunden oder mehr, zu haben.

Ähnlich sind hochwirksame Arzneimittel nicht allgemein sinnvolle Anwärter für Retard-Arzneimittelformen, da es wünschenswert ist, die Möglichkeit zu haben, das Arzneimittel willkürlich während der Verabreichungsdauer zurückzuhalten, so dass die Kontrolle nicht verlorengeht, während der Patient unter fortdauernder Medikamentierung steht.

Retard-Dosierungsformen wurden allgemein zusammen mit Hartgelatine-Kapseln benutzt, die magensaftresistent umhüllte Mikrokapseln enthalten, oder zusammen mit gepressten

Tabletten , die umhüllt sind, sie sind aber im allgemeinen nicht mit Weichgelatine-Kapseln benutzt worden, die gewöhnlich mit einer Flüssigkeit oder einer fliessfähigen Substanz gefüllt sind, wodurch eine verzögernd freigebende Dosierungsform praktisch fast unmöglich gemacht ist. Das kanadische Patent Nr. 888 683 betrifft eine verzögernd freigebende weichelastische Gelatine-(SEG)-Kapsel-Dosierungsform, bei der die Kapselfüllung, wenn sie mit Wasser oder den Säften des Magen-Darm-Traktes in Berührung kommt, eine mikroporöse, schwammige, das Medikament einschliessende Masse bildet, die die aktive Substanz kontinuierlich durch Diffusion zur Aufnahme in das umgebende Medium abgibt.

Obwohl die in diesem kanadischen Patent offenbarte Arzneimittel-Form ein mögliches Retard-System betrifft, das in Verbindung mit Gelatine-Kapseln verwendet wird, besteht ein Bedürfnis und ein Interesse an der Entwicklung von verzögernd freigebenden Ansätzen oder Einheiten, die von Gelatine-Kapseln umschlossen sind, insbesondere von weichelastischen Gelatine-Kapseln des Typs, der normalerweise eine Flüssigkeit oder eine fliessfähige Substanz enthält. Obwohl es nicht schwierig ist theoretische Gleichungen zu entwickeln, die die gewünschten Freigabeeigenschaften von verzögernd wirkenden Tabletten und Kapseln beschreiben, ist es eine andere Sache, Produkte zu formulieren und herzustellen, die voraussagbar ein Arzneimittel unter Bedingungen abgeben, die wegen der Physiologie der Patienten und der Therapie verschieden sind, und trotzdem die gewünschten Plasmapegelprofile zeigen, für die die Dosierungs-Form ausgelegt ist.

Zusammenfassung der Erfindung

Es ist deshalb eine wichtige Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein höchst einzigartiges Retard-Arzneimittel-Abgabe-System zu schaffen, bei dem die Arzneimittel-Dosierungsform geschluckt wird und das Arzneimittel in einer weich- oder hartschaligen Gelatine-Kapsel eingeschlossen ist.

Es ist ebenfalls eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein höchst einzigartiges Retard-Arzneimittel-Abgabe-System zu schaffen, das insbesondere für die Verwendung von weichelastischen Gelatine-Kapsel-Dosierungsformen geeignet ist.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Retard-Arzneimittel-Abgabe-System zu schaffen, bei dem das Arzneimittel in einem gummiartigen oder Elastomeren-Grundmassen-Gebilde verteilt ist, das ein Füllungsmaterial darstellt, das von einer weich- oder hartschaligen Gelatine-Kapsel zur oralen Verabreichung und zum Schlucken umgeben ist.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein höchst einzigartiges Retard-Arzneimittel-Abgabe-System in einer weichelastischen Gelatine-Kapsel oder in einer hartschaligen Gelatine-Kapsel-Form zu schaffen, das insbesondere für das Arzneimittel Theophyllin geeignet ist.

Es ist noch eine weitere wichtige Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein höchst einzigartiges Verfahren für

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die Verabreichung von Arzneimitteln zu schaffen, das insbesondere für die verzögernd freigebende Verabreichung über eine ausgedehnte Zeitdauer angepasst ist, unter Verwendung eines höchst einzigartigen Abgabe-Systems, in dem eine Gelatine-Kapsel-Dosierungsform ein Füllmaterial aus einem Gummi oder aus einem Elastomer enthält, das eine Grundmasse für ein darin verteiltes Arzneimittel darstellt.

Es ist ebenfalls eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein höchst einzigartiges Verfahren für die Verabreichung des Arzneimittels Theophyllin über eine ausgedehnte Zeitdauer an Warmblüter zu schaffen, dadurch, dass das Arzneimittel Theophyllin in einer Gummi- oder Elastomer-Grumdmässe verteilt wird, die in einer weichelastischen Gelatine-Kapsel eingeschlossen, dann oral verabreicht und geschluckt wird.

Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein höchst einzigartiges Retard-Arzneimittel-Abgabesystem zu schaffen, das ein Einkapseln eines Füllmaterials aus einem Arzneimittel in einer Gummi- oder Elastomer-Grundmasse von der Art beinhaltet, die fortwährend durch peristaltische Bewegungen im Magen-Darm-Trakt verformt werden kann, um ständig einen neuen Oberflächenbereich des Füllmaterials zu schaffen, so dass ein Arzneimittel im freigelegten Oberflächenbereich durch das umgebende Medium herausgelöst und dann vom Körper durch den Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden kann.

Weitere Verwendungszwecke und Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden im Verlauf der Beschreibung erkennbar werden.

Die vorstehenden Aufgaben werden dadurch gelöst, dass ein Füllmaterial aus einem Knetgummi oder Elastomer geschaffen wird, in dem ein Medikament im wesentlichen gleichförmig überall in einer Grundmasse verteilt ist, wobei das Medikament von einem Typus ist, der günstig und wirksam zur Aufnahme durch den Körper eines Warmblüters über den Magen-Darm^rakt während eines ausgedehnten Zeitraums freigegeben wird, wobei der Gummi oder das Elastomer eine Träger-Grundmasse für das Medikament bilden, wobei der Gummi oder das Elastomer im wesentlichen unlöslich in den Magen-Darm-Säften sind, wobei eine Hülle aus Gelatine und Wasser, mit oder ohne Weichmacher, um das Füllmaterial herum gebildet wird und eine gefüllte Kapsel darstellt, wobei die Kapsel so bemessen und geformt ist, dass sie leicht schluckbar ist, dass die Gelatine-Hülle im wesentlichen durch die Magen-Darm-Säfte aufgelöst wird, dass das Füllmaterial mit einem darin verteilten Medikament im wesentlichen konstanten zufälligen Bewegungen unterworfen ist, solange es in den Magen-Darm-Säften, solange es bei Körpertemperaturen und solange es unter dem Einfluss von peristaltischen Bewegungen im Magen-Darm-Trakt ist, so dass der freigelegte Oberflächenbereich des Füllmaterials ständig verändert wird, so dass das in der freigelegten Oberfläche befindliche Medikament allmählich in die Magen-Darm-Säfte abgegeben wird zur letztendlichen Aufnahme durch den Körper während einer ausgedehnten Zeitdauer.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Es wird Bezug genommen auf die zugehörigen Zeichnungen, wo eine grafische Abbildung der Wirkungsweise vorgesehen ist,

durch welche ein Arzneimittel in einem Füllmaterial, eingeschlossen in einer Gelatine-Kapseln im Ergebnis zu dem gewünschten, verzögerten Freigabe-Effekt für das Arzneimittel führt und wo ebenfalls Graphen vorgesehen sind, die die Arzneimittel-Freigabe-Kurven zeigen, die aus bestimmten Beispielen der Erfindung resultieren, wobei:

Fig. 1 eine Abbildung eines Querschnitts einer

weichelastischen Gelatine-Kapsel-Dosierungsform ist, die ein Füllmaterial einschliesst, wobei die Kapsel-Dosierungsform entsprechend der vorliegenden Erfindung hergestellt ist;

Fig. 2 eine Abbildung des Füllmaterials der Kapsel von Fig. 1 nach dem Auflösen der Gelatine-Hülle ist;

Fig. 3 eine Abbildung des Füllmaterials ist, nachdem es durch Körpertemperatur erweicht wurde, während es unter dem Einfluss von peristaltischen Bewegungen steht und während es Faltungen unterworfen ist;

Fig. 4 eine Abbildung der Freilegung von neuen Oberflächenbereichen des Füllmaterials von Fig. 3 ist, nachfolgend zu den anfänglichen, in Fig. 3 abgebildeten Faltungen;

Fig. 5 zeigt den Zustand der Füllmasse, nachdem

durch deren ständige Faltungen das Arzneimittel allmählich freigegeben wurde und die aufgeschlossene Grundmasse im Zustand für die Ausscheidung aus dem Magen-Darm-Trakt ist;

Fig. 6 die Arzneimittel-Freigabe-Kurve für Beispiel I zeigt und

Fig. 7 die Arzneimittel-Freigabe-Kurve für Beispiel II zeigt.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform.

Allgemein gesprochen betrifft die vorliegende Erfindung ein Retard-Arzneimittel-Abgabe-System für eine orale Verabreichung, wobei das Abgabe-System eine wirksame Einzel-Dosierungs-Menge eines Arzneimittels enthält, das in das Blut von Warmblütern aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen

werden kann.

Bevorzugt wird die Einzel-Arzneimitteleinheit als Füllmaterial in eine Gelatine-Kapsel eingeschlossen, die gegenüber einer zweiteiligen ineinandergeschobenen Hart-Gelatine-Kapsel bevorzugt eine weichelastische Gelatine-(SEG)-Kapsel ist. Das Füllmaterial der Kapsel umfasst im allgemeinen eine Knetsubstanz, bevorzugt ein Gummi oder ein Elastomer, wobei ein vorgewähltes Arzneimittel oder Medikament im wesentlichen gleichförmig überall in der Knetsubstanz verteilt ist, die eine Grundmasse für das Arzneimittel darstellt.

Da nicht alle Medikamente Anwärter für eine verzögernde Freigabeform sind, ist das in unserer Erfindung verwendete Arzneimittel oder Medikament von einem Typ, der günstig und wirksam für die Aufnahme durch den Körper über eine ausgedehnte Zeitdauer allmählich freisetzbar ist. Die Knetsubstanz selbst stellt eine bindende Trä-

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ger-Grundmasse für das Medikament dar. Die Gelatine-Hülle der Kapsel ist schnell in den Magen-Darm-Säften auflösbar, während das Füllmaterial der Kapsel, insbesondere die Knetsubstanz, in den Magensäften im wesentlichen unlöslich ist. Die Grundmasse hat eine Einstellung derart/ dass sie in die Gelatine-Kapseln eingefüllt werden kann. Die Grundmasse ist nach dem Schlucken, solange sie bei Körpertemperaturen in Gegenwart der Magen-Darm-Säfte und solange sie unter dem Einfluss von peristaltischen Bewegungen des Magen-Darm-Traktes ist, ständigen zufälligen Bewegungen unterworfen, so dass der freigelegte Oberflächenbereich der Grundmasse fortgesetzt wesentlich verändert wird. Das Medikament oder Arzneimittel wird allmählich während einer ausgedehnten Zeitdauer aus dem freigelegten Oberlächenbereich freigegeben, so wie sich der Oberflächenbereich verändert. Auf diese Weise wird das Arzneimittel oder Medikament allmählich und letztendlich vom Körper durch den Magen-Darm-Trakt aufgenommen, während für das bestimmte Arzneimittel geeignete Plasma-Konzentrationspegel erzielt werden. So wird das Arzneimittel aus der Grundmasse, während sie in dem Magen-Darm-Trakt ist, für eine ausgedehnte Zeitdauer freigegeben.

Unsere einzigartige Arzneimittel-Form oder Abgabe-System und Verfahren, das einen verzögerten Freigabeeffekt für die Aufnahme von Arzneimitteln oder Medikamenten schafft, sind für einen weiten Bereich von Arzneimitteln oder Arzneimittelklassen nutzbar einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Antihistaminika, Sedativa, Tranquillanzien, kardiovaskuläre Arzneimittel, Arzneimittel für die Atemwege •fAntiasthmatika, Antitussiva) ,

Sympathomimetika, Diuretika, Analgetika und Antipyretika, Mittel gegen Kinetosen und Antiemetika sowie Elektrolyte und blutbildende Präparate. Bestimmte Beispiele von solchen Antihistaminika sind: Chlorpheniramin-maleat (wie z.B. Deconamine SR-Kapseln von Berlex und Chlortrimeton von Schering), Brompheniramin-maleat (wie z.B. Bromfed-Kapseln von Muro und Dimetane-Tablettten von A.H.Robins) und Dexchlorpheniramin-maleat (wie z.B. Polaraimine Repetabs von Schering). Geeignete Sedativa umfassen Doxylaminsuccinat (wie z.B. ünisom Nighttime Sleep-aid von Leeming) und Promethazin-hydrochlorid (wie z.B. Remsed-Tabletten von Endo). Geeignete Tranquillanzien für unsere Retard-Arzneimittel-Form umfassen Diazepam (wie z.B. Valrelease-Kapseln von Roche), Lithium-carbonat (wie z.B. Eskalith CR-Tabletten von Smith, Kline & French) Perphenazin (wie z.B. Trifalon Repetabs-Tabletten von Schering). Kardiovaskuläre Arzneimittel, die in unserer Retard-Arzneimittelform nutzbar sind, umfassen Chinidin-Sulfat (wie z.B. in Quinidex Extentabs von A.H. Robins), Nitroglycerin (wie z.B. Nitrostat SR-Kapseln von Parke-Davis), Propranololhydrochlorid (wie z.B. Inderal von Ayerst) und Nifedipin (wie z.B. in Procardia von Pfizer). Geeignete Antiasthmatika oder Antitussiva umfassen Theophyllin (wie z.B. Theo-Dur von Key Pharmaceuticals), Guaifenesin (wie z.B. Congess SR & JR-Kapseln von Fleming & Co.), Dextromethorphanhydrobromid (wie z.B. Cotylenol-Tabletten oder -kapseln von McNeil Consumer Products) und Codein-phosphat (wie z.B. Empirin mit Codein Tabletten von Burroughs Wellcome Co.). Geeignete Sympathomimetika, die für unsere Retard-Arzneimittelform geeignet sind, umfassen Ephedrin (wie z.B. Quibron Plus von Mead Johnson Pharmaceuticals),

Pseudoephedrin-hydrochlorid (wie z.B. Broinfed-Kapseln von Muro Pharmaceuticals) und Phenylpropanolamin-hydrochlorid (wie z.B. Histabid Duracap timed action-Kapseln von Glaxo Inc.). Diuretika, die in unserer Retard-Arzneimittelform nutzbar sind, umfassen Acetazolamid (wie z.B. Diamox-Seguels sustained release-Kapseln von Lederle) und Hydrochlorothiazid (wie z.B. Hydro Diuril-Tabletten von Merck, Sharp & Dohme). Analgetika und Antipyretika, die in unserer Retard-Arzneimittelform nutzbar sind, umfassen Aspirin und Indomethacin (wie z.B. in Indocin SR-Kapseln von Merck, Sharp & Dohme). Geeignete Mittel gegen Kinetosen und Antiemetika umfassen Meclizin-hydrochlorid (wie z.B. Bonine-Tabletten von Pfizer), Dimenhydrinat (wie z.B. Dramamine-Tabletten von Searle), Hydroxyzin-hydrochlorid (wie z.B. Atarax-Tabletten von Roerig) und Prochlorperazin-maleat (wie z.B. Compazine-Tabletten von Smith, Kline & French). Elektrolyte und blutbildende Mittel, die in unserer Retard-Arzneimittelform nutzbar sind, umfassen Kaliumchlorid (wie z.B. Micro-K Extencaps von Robins und Slow-K-Tabletten von Ciba) und Eisen-(II)-fumarat (wie z.B. Ferro-Sequels von Lederle).

Bei gewissen der oben nachgewiesenen Arzneimittel ist es wünschenswert, eine magensaftrestistente Umhüllung zu verwenden, die sicherstellt, dass das Arzneimittel im Magen intakt bleibt. Deshalb kann die magensaftresistente Umhüllung mit verschiedenen Arzneimitteln benutzt werden. Die magensaftresistent umhüllten Arzneimittel-Mikrokapseln sind überall in der Grundmasse verteilt, wie auch das Arzneimittel' selbst. Jedoch würde das Arzneimittel wegen der magensaftresistenten Umhüllung normalerweise

nicht freigegeben werden bis die Grundmasse den Magen verlässt und in den Darm übergeht. Der Hauptzweck eines magensaftresistent umhüllten Arzneimittels ist, die Freigabe des Arzneimittels zu verzögern oder das Arzneimittel solange es im Magen ist zu inaktivieren, da z.B. einige Arzneimittel Übelkeit oder Blutungen durch eine Reizung der Magenschleimhaut hervorrufen können. Beispiele für solche Arzneimittel sind Aspirin und Steroide. Zweckmassige magensaftresistente Umhüllungen bei der Herstellung unserer umhüllten Arzneimittelformen umfassen Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Cellulose-acetatphthalat, Polyvinyl-acetat-phthalat/ Methacrylsäuremethacrylsäureester-Copolymere, Celluloseacetat-succinat, Styrol-Maleinsäure-Polymer, Amyloseacetat-phthalat, Schellack, Phenyl-salicylat- und formalin-behandelte Gelatine.

Die Verfahren zum Auftragen von magensaftresistenten Polymeren auf die Arzneimittel sind gut bekannt. Geeignete Verfahren zum magensaftresistenten Umhüllen der Arzneimittel umfassen das Umhüllen in Dragierkesseln, mittels Luftsuspensionen oder Vernebelung, mittels Eintauchverfahren, Pressverfahren, elektrostatische Verfahren, Koazervations-Phasentrennungsverfahren und Mehrfachdüsen-Zentrifugierverfahren. Da die besonderen Verfahren zur Bildung der magensaftresistenten Umhüllung nicht als ein Bestandteil der vorliegenden Erfindung betrachtet werden, wird auf die Literatur verwiesen, einschliesslich z.B. "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", von Lachman, Liebeman und Kanig, Seiten 376-386.

Sämtliche der obigen Arzneimittel, ob sie magensaftresistent umhüllt sind oder nicht, sind geeignete Anwärter für unsere

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Retard-Arzneimittel-Form oder -Abgabe-System/ da alle diese Arzneimittel eine Halbwertsdauer von weniger als ungefähr 8 bis 10 Stunden besitzen. Auch sind alle diese Arzneimittel in das Blut des Magen-Darm-Trakts von Warmblütern aufnehmbar. Die Menge des Arzneimittels, das in unserer Arzneimittelform oder Abgabesystem und Verfahren eingesetzt wird, kann in einem weiten Rahmen variieren, trotzdem im allgemeinen eine therapeutisch wirksame Einzeldosierungs-Menge eines ausgewählten Arzneimittels verwendet wird.

Wie früher erörtert, ist ein wichtiger Bestandteil des Füllmaterials eine unlösliche, bindende Knetsubstanz, ein Gummi oder ein Elastomer, das eine Grundmasse für das Medikament oder Arzneimittel darstellt/ das in der Grundmasse eingeschlossen ist. So umfasst das Füllmaterial als seine wesentlichen Bestandteile das gewünschte Arzneimittel und die Knetsubstanz. Andere Substanzen, wie z.B. Paraffin, Mineralöl, Neutralöle u.a. können zu dem Füllmaterial zugegeben werden, um zu Füllungszwecken die gewünschte Konsistenz des Füllmaterials zu erreichen, d.h. zur Füllung des Füllmaterials in eine Gelatine-Kapsel, bevorzugt eine weichelastische Gelatine-Kapsel, obwohl zweiteilige Hartschalen-Gelatine-Kapseln ebenfalls verwendet werden können. Es ist nicht nur die Fliessfähigkeit des Füllmaterials wichtig für die Füllungszwecke bei Weich-Gelatine-Kapseln, sondern es ist ebenfalls wichtig, dass das Füllmaterial das gewünschte Arzneimittel-Freigabeprofil oder -Verhalten nachfolgend zur Verabreichung und dem Schlucken des eingekapselten Arzneimittels aufweist.

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Die Knetsubstanz, die als Gummi-Grundmasse verwendet wird, ist im allgemeinen ein Gummi des Typs/ wie er in dem Code of Federal Regulations/ Title 21, Section 172. 615 aufgeführt ist. Geeignete unlösliche Knetsubstanzen, die in unserem Verfahren und unserem Produkt verwendet werden, schliessen verschiedene natürliche und synthetische Knetsubstanzen oder Elastomere ein, die allein oder in einer Vielzahl von Zusammensetzungen verwendet werden können. Solche natürlichen Knetsubstanzen (verdickte oder verdichtete Latices) pflanzlichen Ursprungs sind wie folgt:

Chiclegummi, Chiquibul, Crown-Gummi, Gutta hang kang, Massaranduba Balata (und der lösungsmittelfreie Harz-Extrakt von Massaranduba Balata), Massaranduba Chocolate, Nispero, Rosidinha (rosadinha), venezolanischer Chiclegummi, Jelutong, Leche caspi (sorva), Pendare, Perillo, Leche de vaca, Niger gutta, Tunu (tuno), Chite und Naturkautschuk (smoked sheet oder geräucherte Platten und Latex Hevea brasiliensis-Körper). Geeignete synthetische Knetsubstanzen umfassen: Butadien-Styrol-Kautschuk, Isobutylen-isopren-Copolymerisat (Butyl-Kautschuk) Silicon-Elastomere, Paraffin, Petroleumwachse, Petroleumwachs-Kunststoff, Polyethylen (Molekulargewicht 2000 bis 21000), Polyisobutylen (Molekulargewicht 37000), Polyvinylacetat (Molekulargewicht 2000) und Polyvinylalkohol (nicht in Fed.Reg. aufgeführt).

Wie zuvor angegeben, können verschiedene inerte Paraffine oder öle, falls nötig, im Zusammenhang mit dem Gummi benutzt werden, um die gewünschte Konsistenz zu erhalten. Die gewünschte Konsistenz ist insbesondere

wichtig, wenn das Füllmaterial in eine SEG-Kapsel (Kapsel aus weichelastischer Gelatine ) gefüllt wird.

Beim Vorbereiten des Füllmaterials, um die gewünschten Fliesseigenschaften zu erreichen, ist es wichtig, dass die Knetsubstanz geschmolzen ist solange sie mit dem Arzneimittel vermischt wird, so dass das Arzneimittel im wesentlichen gleichförmig in der Füllungs-Grundmasse verteilt ist. Die Verteilung des Medikaments in der Knetsubstanz kann über eine Vielzahl von Wegen durchgeführt werden. All die Bestandteile des Füllmaterials, ein-, schliesslich sowohl des Arzneimittels und der Knetmasse als auch anderer Materialien, wie z.B. die öle oder Paraffin, können, falls nötig unter Erwärmen zusammengemischt werden bis die gewünschte Konsistenz der Füllung und die gewünschte Verteilung des Medikaments überall in dem Füllmaterial erreicht ist. Alternativ kann die Knetsubstanz bis zu Schmelztemperaturen erhitzt und dann das Medikament zugegeben werden; die geschmolzene Knetsubstanz und das Medikament werden dann gemischt, um die gewünschte Konsistenz zum Füllen zu erhalten, bis die gewünschte Konsistenz erreicht ist. Ein wichtiger Gesichtspunkt des Herstellungsverfahrens ist ein angemessenes Mischen, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung des Medikaments in der geschmolzenen Knetsubstanz zu erzielen.

Ein bevorzugter, besonders als Gummi-Grundmasse nutzbarer Knetgummi ist eine synthetische Knetsubstanz, die in einer Füllung mit einem Anteil von etwa 11 bis 28 Gew.% vorhanden ist, ein erweichendes Material oder

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Weichmacher, vorhanden in einem Bereich von etwa 35 bis 5 Gew.%/ ein wasserunlöslicher Hilfsstoff, wie z.B. Calciumcarbonate das in einem Anteil von etwa 40 bis 50 Gew.% vorhanden ist und ein Antioxidans/ wie z.B. butyliertes Hydroxytoluol/ das in sehr geringen Mengen vorhanden ist, normalerweise mit nicht mehr als 0,1 Gew.%. Typischerweise hat der Gummigrundstoff, der als Knetsubstanz verwendet wird, einen Erweichungs-Endpunkt von etwa 67 bis 76 C, einen Aschengehalt von 41
tigkeitsgehalt von maximal 1 %.

76 C, einen Aschengehalt von 46 % _ 2 % und einen Feuch-

Bei einer bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung wird das Füllmaterial in eine weichelastische Gelatine-Hülle eingefüllt, die das das Arzneimittel enthaltende Füllmaterial einschliesst, welches die Wände der nahtlosen, einstückigen, weichelastischen Gelatine-Kapsel nicht angreift. Die Gelatine-Kapsel Hülle ist entsprechend den herkömmlichen Techniken für die Herstellung von gefüllten nahtlosen, weichelastischen Gelatine-Kapseln zusammengesetzt, die therapeutisch wirksame Einzel-Dosierungsmengen von einem wirksamen Arzneimittelbestandteil enthalten. In einem herkömmlichen Hüllen-Ansatz sind ungefähr 30 bis 53 Gewichtsanteile Gelatine, ungefähr 15 bis 48 Gewichtsanteile eines Weichmachers, wie z.B. Glycerin oder Sorbit, und etwa 16 bis 40 Gewichtsanteile Wasser enthalten. Zusätzlich kann die Gelatine-Hülle K nservierungsstoffe enthalten, wie z.B. gemischte Parabene, normalerweise Methyl- oder Propyl-Parabene, ungefähr in einem 4:1-Verhältnis. Die Parabene können dem Hüllenansatz , verglichen mit den Gesamtgewicht des Hüllenansatzes in kleinen Anteilen zugesetzt werden.

Herkömmliche Gelatine-Kapseln verwenden Gelatine mit einem Bloom-Wert von etwa 160 bis 200, dieser Wert kann auch über einen weiteren Bereich variiert werden. In einer herkömmlichen Weise wird die Gelatine-Zusammensetzung gemischt und unter Vacuum-Bedingungen geschmolzen. Die Kapseln können gleichzeitig, unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Vorrichtungen geformt und gefüllt werden, wie es z.B. in den US-Patenten 1,970,396, 2,288,327 und 2,318,718 offenbart ist. Diese Gelatine-Kapseln werden in der gewünschten Gestalt und Grosse geformt, so dass sie leicht geschluckt werden können, üblicherweise mit Hilfe von Wasser.

Nach einem Einlagern des den Knet-Gummi und das Medikament einschliessenden Füllmaterials in die Gelatine-Hülle, löst sich die Gelatine-Hülle nach dem Verschlucken schnell auf unter Abgabe des im wesentlichen unlöslichen Füllmaterials, da die Kapsel in Wasser und in den Magen-Darm-Säften löslich ist. In Fig. 1 wird eine Querschnitts-Ansicht einer typischen Kapsel 10 gezeigt, die in Übereinstimmung mit unserer Erfindung hergestellt ist. Die Kapsel 10 umfasst eine Gelatine-Hülle 12 und das Füllmaterial 14, das die Knetgummi-Grundmasse umfasst, welche das Medikament enthält. In Fig. 2 ist das Füllmaterial nach der Auflösung der Gelatine-Hülle im Magen gezeigt. In Fig. 3 ist das Füllmaterial 14 während früher Faltungen oder Bewegungen gezeigt, denen das Füllmaterial infolge der Erweichung des Füllmaterials durch die Kör-

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pertemperatur unterworfen ist₇ solange es in den Magen-Säften und solange es unter dem Einfluss von peristaltischen Bewegungen im Magen ist. Aus Fig. 4 kann deutlich ersehen werden, dass dort ein neuer Oberflächenbereich des Füllmaterials 14 aufgrund der Faltungen freigelegt ist, denen dieses durch den Einfluss von peristaltischer Bewegung ausgesetzt ist. Da das Füllmaterial 14 durch den Magen-Darm-Trakt, einschliesslich des Magens und des Dünndarms, zum Dickdarm oder Colon geht, wird dort das Füllmaterial 14 weiteren Faltungen unterworfen, bis das unlösliche Füllmaterial alles ist, was übrig bleibt, und im wesentlichen das gesamte Arzneimittel freigesetzt worden ist. Das unlösliche Füllmaterial geht durch den gesamten Magen-Darm-Trakt zum Enddarm oder Colon, bis im wesentlichen das gesamte Arzneimittel aus der Grundmasse freigesetzt wurde, und wird letztlich aus dem Trakt ausgeschieden.

Weil das Füllmaterial 14 unlöslich und nicht-toxisch ist und weil die Faltungen, denen das Füllmaterial über eine ausgedehnte Zeitdauer durch die darauf wirkende peristaltische Bewegung während der Zeit im Magen-Darm-Trakt, z.B. 24 bis 36 Stunden, unterworfen wird, wird der gewünschte verzögerte Freigabeeffekt für das ausgewählte Arzneimittel erreicht. Befunde zeigen, dass das Knetgummi-Grundmassensystem während der Wirkung von normalen Magen-Darm-Bewegungen eine bindende, halbfeste Masse bleibt. Z.B. steuert in in vivo Versuchen das bindende Knetgummi-Grundmassengummi-System die kontinuierliche Freisetzung von einer anfänglichen Dosierung, z.B. 300 mg des Arzneimittels Theopyllin, das ursprünglich in einer

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weichelastischen Gelatine-Kapsel enthalten war, während dem Durchgang durch den Magen-Darm-Trakt über eine Dauer von etwa 24 Stunden. Im Versuch wurde die biologische Verfügbarkeit des Arzneimittels durch überwachung der Theophyllin-Konzentration im menschlichen Speichel durch hochauflösende Flüssigkeitschromatographie erfasst. Bei in vitro Versuchen wurden nicht mehr als 20 % des Theophyllins in 900 ml Wasser bei 37 C in 7 Stunden freigesetzt, wie das durch die U.S.P. Paddle-Methode bei 50 U/Min, bestimmt wurde. Es wurden nicht weniger₍ als 40 % des Thecphyllins in 50 ml Wasser bei 37 C und 7 Stunden aufgelöst, wenn mit der rotierenden Flaschen-Methode gemessen wurde. Der Grad der verzögerten Freigabewirkung des Systems wird aus Versuchen ersichtlich, die in Einzelheiten beschrieben werden. Allgemein gesprochen wird die kontinuierliche, verzögerte Freigabe- des Arzneimittels oder anderer Chemikalien aus dem bindenden, halbfesten Knetgummi-Grundmassengummi durch pH-Änderungen beim Übergang vom Magen in den Darm nicht beeinflusst.

Die folgenden Beispiele stellen die Versuchs-Ergebnisse dar, die die Vorteile der vorliegenden Erfindung veranschaulichen. Die folgenden Versuchsergebnisse zeigen den Retard-Effekt der vorliegenden Erfindung, wobei eine Kapsel-Zusammensetzung verwendet wird, die eine weichelastische Gelatine-Kapsel umfasst, die eine Füllung von 300 mg von Theophyllin (wasserfrei) enthält. Die Zusammensetzung des Füllmaterials war:

Theophyllin (wasserfrei), USP 300,000 (+ 10 %)

Neutralöl 240,000 (+ 10 %)

Knetsubstanz 225,000 (+ 10 %)

Mineralöl, USP 50,000 ( + 10 %)

Paraffin, NF 50,000 (+ 10 %)

Der Hüllen-Ansatz war wie folgt:

Gelatine USP (Type 195) 217,859 (+ 10 %)

Glycerin, USP 132,318 (- 10 %)

gereinigtes Wasser, USP 26,907 (+ 10 %)

Methylparaben, NF 0,864 (+ 10 %)

Propylparaben 0,216 (+ 10 %)

Das theoretische Füllgewicht der Kapsel betrug 865 mg

+ 10 %, das theoretische Kapsel-Füll-Volumen betrug

0,766 ml + 10 %. Die Formgrösse (R.P. Scherer Corporation)

war W/16 oval B, die Formmasse betrugen in der Höhe

11,7 mm + 10 %, und im Durchmesser 17,8 mm + 10 % und die

Kapsel war farblich undurchsichtig weiss.

Beispiel I

Der Zweck des Versuches war, die Geschwindigkeit und das Ausmass der Theophyllin-Aufnähme aus dem verzögernd freigebenden Dosierungs-Ansatz der vorliegenden Erfindung vergleichend mit einem sofortig freigebenden Theophyllin-Produkt im Anschluss an eine einzelne Gabe zu messen. Die verwendeten Kapseln waren verzögernd freigebende 300 mg- Theophyllin-Kapseln, die wie oben beschrieben, ein bevorzugtes Füllmaterial der vorliegenden Erfindung aufwiesen. Die Versuchsergebnisse wurden mit Elixophyl-1in^—sverglichen, einem Elixier, das von Berlex Laboratories hergestellt wird.

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20 durchschnittliche und gesunde, nichtrauchende Männer wurden für das Experiment verwendet. Die Personen erfüllten die folgenden Auswahlkriterien für eine Teilnahme an dem Experiment:

a) Ein Alter von 19 bis 35 Jahren;

b) vom Idealgewicht für ihre Grosse, wie es durch das Metropolitan Life Insurance Company Statistical Bulletin 40:1, 1959 definiert ist, nicht mehr als + 15 % entfernt und ein Gewicht von grosser oder gleich 56,6 kg;

c) keine vorausgegangene ernsthafte Hepatitis, Nieren-/ Magen-Darm- oder kardiovaskuläre Krankheit, Alkohol- oder Arzneimittel-Missbrauch, wie das eine medizinische Vorgeschichte (Anamnese),eine körperliche Untersuchung und körperliche Funktionen innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Untersuchung nachwiesen; und

d) eine blutchemische, hämatologische und eine Harnuntersuchung wurden zum Ausscheiden von potentiellen Personen durchgeführt, die keine Prüfwerte innerhalb von normalen Bereichen haben.

Nach einem Fasten am Vorabend wurde jede Person entweder an einen Cathelon IV (18G₇ 2,54-1,91 cm) I.V.-Katheder oder eine Schmetterlings-Infusions-Garnitur angeschlossen, wobei alle mit einem unterbrechenden Jelco-Injektionsaufsatz als eine Heparin-Sperre ausgerüstet war. Eine Bezugs-Blutprobe wurde innerhalb von 15 Minuten des geplanten Dosiszeitpunktes jeder Person entnommen.

ti

Ein Standard-Blut-Entnahme-Verfahren wurde angewendet. Jeder Person wurde dann eine 300 mg-Dosis von Theophyllin entweder als Retard-Kapsel der vorliegenden Erfindung oder Elixophyllin^ zu ihrem geplanten Dosis-Zeitpunkt gegeben. Den Personen wurden im Verlauf des Tages xanthinfreie Mahlzeiten serviert. Blutproben wurden in den folgenden Zeitintervallen nach der Verabreichung entnommen: 0, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 1O₇ 12 und 24 Stunden. Nach Beendigung der 12-Stunden-Blut-Entnahme wurden die Katheder entfernt. Die 24-Stunden-Proben wurden unter Benutzung von Routine-Venenpunktierungs-Verfahren erhalten.

Fig. 6 stellt eine grafische Zusammenfassung der mittleren Plasmakonzentration von Theophyllin dar, nachfolgend zu einer einzelnen oralen Dosis von 300 mg der Retard-

Kapsel der vorliegenden Erfindung und Elixophyllirr—^ Elixier, 80 mg/15 ml (Charge-Nr. W 10835, Exp. 11/84). Tabelle I fasst die Flächenwerte unter der Kurve (area under the curve, ist gleich "AUC) von Fig. 6 für beide, die verzögernd freigebende Kapsel und das Theophyllin-Elixier, zusammen. Ein Vergleich der individuellen biologischen Verfügbarkeits-Werte für jede Person ist ebenfalls enthalten. 12 der 18 Personen hatten AUC-Werte für die Kapseln, die innerhalb den 70 %-Bereich von deren AUC-Werte für das Elixier fielen. Die gesamte relative biologische Verfügbarkeit, F %, bestimmt über einen 24-Stunden-Zeitraum, betrug 94,5 %.

Tabelle II vergleicht die Werte für Spitzen-Zeitpunkte, t und Spitzen-Blutpegel, c , die für die Kapsel um das Elixier bei jedem Invidium erreicht wurden. Die

- Λβ -

mittlere c für das Retard-Produkt betrug 6 .,31 g/ml max

und die mittlere t betrug 4,39 Stunden. Für das Elixier

max

wurde ein mittleres c von 8,25 g/ml erreicht und die

max ^

mittlere t betrug 1,47 Stunden, max

Person Probe

Tabelle I

Vergleich der AUC-Werte für Versuchspersonen, die eine einzelne Gabe, 300 mg, einer flüssigen Darreichungsform (Elixier) von Theophyllin (Berlex Labs. Inc.) und von Retardkapseln mit Theophyllin (R.P.Scherer) erhielten.

11

Mittelwert

co -F-CD CD Co

Retard kapseln	91,52	81,95	97,63	98,15	69,96	78,62	68fO3	61,07	54,74	76,96
Elixier	94,37	79,23	58,58	82,13	95,89	90,56	67,69	91,52	91,28	83,47
biologische Verfügbarkeit	98	103	167	109	73	87	101	67	.60	96,00

Person

12

13

14

15

17

18

20 Mittelwert Mittelwert

von 18 Personen

Retard- Kapseln	60,00	66,71	51	,93	66,51	98,	79	80,	07	69	,61	108,	86	94,47	74	,44	75	,70
Elixier	58,37	100,72	78	/04	80,36	73	72	90,	88	89	,46	70,	57	75,61	82	,53	83	,00
biologische Verfügbarkeit	103	66	67		83		88		78		156		125	93	,00	94	,50

AUC-Werte bestimmt über eine 24 Stunden-Dauer

₌ AUCng/ml χ h (Retard) / χ h (Elixier)

^{X Ί}

Tabelle II

Vergleich der t - und der c -Werte für Theophyllin von Versuchspersonen, die eine einzelne orale Gabe, 300¹¹Ig, erhalten,"ais Retardkapseln (S.R. = sustained release) (R.P.Scherer) und als

flüssige Darreichung (Elixier) (Berlex Labs.Inc.)

Person 1 2 4 5 7 8 9 10 11 Mittelwert Elixier 3,0 3,0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,0 0,5 0,5 1,56

(Stunden) S. R. 3,0 5,0 5,0 7,0 6,0 6,0 2,0 4,0 5,0 4,78 Elixier 7,47 9,04 7,25 7,96 7,99 8,18 7,18 10,88 10,00 8_f44

S.R. 8,40 7,78 7,33 7,71 5,68 5,34 7,44 5,32 4,90

6,66

-F-CD CD CO

Person

12

13

14

15

16

17

18

19

Elixier 3_;0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 0,5 1,0

Mittelwert Mittelwert

(18 Personen)

1,39

1,47

(Stunden) S.R. 5,0 4,0 4,0 2,0 4,0 6,0 4,0 3,0 4,0

Elixier 5,92 8,93 7,69 8,17 9,96 8,84 7,50 8,55 7,00

4,00

8,06

4,39

8,25

S.R. 5,39 4,99 5,60 5,89 6,28 5,40 5,62 7,62

5,95

6,31

- 7fr -

Beispiel II

Die Personen von Beispiel I wurden für die Untersuchung eingesetzt, die in diesem Beispiel eingehend beschrieben ist. Wiederum war der Zweck der Untersuchung, den Theophyllin-Pegel einer Retard-Kapsel, die das Füllmaterial enthält, das in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, mit einem Bezugs-Erzeugnis mit dazwischenliegender Freigabe und einem Retard-Bezugs-Erzeugnis zu vergleichen, nach einer Mehrfach-Dosierungsweise, die dazu ausgelegt ist, einen stationären Zustand der Plasmapegel von Theophyllin zu erreichen.

Die untersuchten Proben waren die 300 mg-Retard-Kapsel der vorliegenden Erfindung, wie oben erörtert eine Füllung von Theophyllin enthaltend, Elixophyllin—-Elixier, 80 mg/15 ml, hergestellt von Berlex Laboratories als das Bezugserzeugnis mit der dazwischenliegenden Freisetzung und Theophyllin enthaltende Retard-Tabletten als ein Bezugsmaterial, wie sie von Key Pharmaceuticals, Inc. hergestellt werden.

Die Einzeldosis-Untersuchung von Beispiel I diente als Vorababtest zur Dosisabschätzung für die stationäre Zustands-Untersuchung mit Mehrfach-Dosierung. Die Personen wurden angewiesen, eine regelmässige Einnahme von allen anderen Medikamenten, einschliesslich nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel, eine Woche vor dem Beginn der Untersuchung und während ihrer 22 Tage Dauer zu vermeiden. Sie wurden ebenfalls angewiesen, alle xanthin-haltigen Nahrungsmittel und Getränke 48 Stunden vor dem Beginn der Untersuchung bis nach Beendigung der Untersuchung auszuschliessen. Fasten

3A90358 _q0

am Vorabend wurde zwischen dem 4. und 5. Tag, dem 12. und 13. und dem 20. Tag und 21. Tag notwendig.

Die Personen wurden in 3 Gruppen geteilt, die an 3 getrennten 5-Tage-Behandlungs-Perioden teilnahmen, jede für eine der untersuchten Proben. Die 22-Tage-Mehrfachdosis-Untersuchung beinhaltete eine 4-tägige Ausspülung zwischen jeder der getrennten Behandlungs-Perioden. Die Retard-Kapsel mit dem Füllmaterial der vorliegenden Erfindung und die Retard-Bezugs-Tablette wurden identischen Dosierungsplänen entsprechend verabreicht. Eine Dosis der 300 mg-Kapsel oder der 300 mg-Tablette wurden am Morgen und am Abend vom 1. bis zum 4.Tag und am Morgen des 5.Tages der Behandlungs-Periode verabreicht. Eine Dosis von 200 mg des Bezugs-Elixiers mit dazwischenliegender Freisetzung wurde morgens nur am 5.Tag verabreicht. Eine Dosis wurde ferner von jedem Patienten täglich um Mitternacht selbst eingenommen.

Für die Retard-Kapsel und -Tablette wurden Plasmaproben am Morgen und am Abend des vierten Tages der Behandlungsdauer entnommen und am 5.Tag bei 0, 1/2, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Stunden nachfolgend auf die letzte Dosis der Behandlungsperiode. Für das Elixier mit dazwischenliegender Freigabe wurden Plasmaproben in jeder Behandlungsperiode am Morgen und am Nachmittag des 4. Tages und am 5. Tag 0, 1/2, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Stunden nachfolgend auf die letzte Dosis der Behandlungsdauer entnommen.

Die mittleren Plasmakonzentrationen von Theophyllin für die 18 Personen nach 5-tätiger Mehrfachdosierung der drei Proben sind in Fig. 7 grafisch gezeigt. Eine Dosis von 200 mg als Elixier (Barlex Charge Nr. W 10836, Exp. 11/84) wurde alle 8 Stunden verabreicht und 300 mg als Retard-Kapseln (Scherer Charge Nr. E 11994), die das Füllmaterial der vorliegenden Erfindung enthalten, sowie 300 mg der Retard-Tabletten (Key Charge Nr.220031, Exp.2/84) wurden alle 12 Stunden verabreicht, um einen stationären Zustand der Theophyllin-Pegel zu erreichen. Personen, die das Elixier erhielten, zeigten höchste Pegel innerhalb von 2 Stunden und die niedrigsten Pegel nach 6 Stunden. Plasmapegel für die Retard-Kapseln und die Retard-Tabletten waren von einer Stunde an bis zur 10.Stunde ähnlich. Die Retard-Kapsel erzeugte höhere Pegel während dieser Zeitdauer und etwas niedrigere Werte zur Stunde 0 und zur 12.Stunde.

Die Tabellen III, IV und V zeigen einen Vergleich der Flächen unter den Kurven ("AUC") von Fig.2 und der relativen biologischen Verfügbarkeiten F%, zwischen Proben für jedes Individuum, über eine 12-Stunden-Zeitdauer für die Retard-Kapseln und die Retard-Tabletten sowie über eine 8 Stunden-Zeitdauer für das Elixier. Die für das Elixier angegebenen AUC-Werte wurden mit 1,5 multipliziert, um die Werte für die kleinere Dosis zu normieren. Dies ist möglicherweise eine zu hohe Veranschlagung, weil es das restliche Theophyllin von früheren Dosierungen nicht in Rechnung stellt. Das mittlere F% war für die Retard-Kapseln grosser als für die Retard-Tabletten. Beide zeigten kleinere AUC-Werte als das Elixier. 16 der 18 Personen hatten AUC-Werte für die Retard-Kapseln, die

2» -

innerhalb den 79 %-Bereich ihrer AUC-Werte für das Elixier fielen. 13 der 18 Personen hatten AUC-Werte für die Retard-Tabletten, die innerhalb den 76%-Bereich ihrer AUC-Werte für das Elixier fielen. Die gesamte biologische Verfügbarkeit, F%, für die Retard-Kapseln betrug 88,58 %, verglichen mit 84,18 % für die Retard-Tabletten (mittlere Werte sind in Tabelle V dargestellt). Die Tabellen VIa, VIb und VIc stellen einen Vergleich vor von Spitzen-Blut-Pegeln von Theophyllin, c , Spitzenzeitpunkten t , und

IU el X ΓΠ3.Χ

mittleren minimalen Blut-Pegeln von Theophyllin, c . , gruppenweise für die Personen. Der zusammengefasste Mittelwert für jeden Parameter ist in Tabelle VIa wiedergegeben. Die Retard-Kapseln haben ein mittleres c von 11,46 μg/ml

ITIcLX

und ein mittleres t von 4,4 2 Stunden, während die

κι 3. χ

Retard-Tabletten ein mittleres c von 9,91 ug/ml und

ein mittleres t von 3,56 Stunden haben. Das Elixier hat

max

ein mittleres c von 13,75 μg/ml und ein mittleres t

max ' ^P3/ max

von 1,06 Stunden. Der mittlere C . -Wert für die Retard-Kapseln betrug 6,62 μg/ml, verglichen mit 7,67 ug/ml für die Retard-Tabletten und 7,75 μg/ml für das Elixier.

Wie aus den Daten der Tabellen Via, VIb und VIc ersehen werden kann, wurde ein bedeutsamer Unterschied zwischen den AUC-Werten für das Elixier und für beide, die Retard-Kapseln und die Retard-Tabletten, beobachtet. Es gab keinen bedeutenden Unterschied zwischen den AUC-Werten für die Retard-Kapseln und für die Retard-Tabletten. Die

c . -Werte für das Elixier und für die Retard-Tabletten min

unterschieden sich nicht bedeutend voneinander, beide waren jedoch deutlich verschieden von denen für die Retard-Kapseln. Die t -Werte für die Retard-Kapseln und die max ^c

Retard-Tabletten waren nicht deutlich voneinander ver-

schieden, sie waren jedoch deutlich verschieden von dem t für das Elixier. Es gab ebenfalls deutliche Unterschiede zwischen den c -Werten aller drei Proben, wobei das Elixier den höchsten Wert hatte und wobei der Wert der Retard-Kapseln höher als der der Retard-Tabletten war. Zwischen den Personengruppen wurden keine bedeutenden Änderungen beobachtet.

Für die in den Beispielen I und II berichteten Befunde wurde das folgende Verfahren für die Gewinnung der Daten benutzt:

Die frischen Plasmaproben, die den Personen entnommen wurden, wurden zentrifugiert und dann abgetrennt, beschriftet und eingefroren. Die Plasmaproben jeder Person wurden als eigene Proben-Sätze nach jeder 24-Stunden-Probenentnahme-Periode zusammengefasst. Vor der Untersuchung liess man jeden Satz Proben bei Raumtemperatur auftauen. Die Proben wurden dann für die Analyse durch Zugabe von 0,1 ml einer Standardlösung zu 0,5 ml des Plasmas vorbereitet, welch letztere aus 1 ml einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,5 mg von /β-Hydroxy-ethyl-theophyllin (H-9OO6, Sigma Chem.Co.), die zu 9 ml von 20%-igem Coffein in Acetonitril zugegeben wurde, bestand. Die Proben-Standard-Lösung wurde dann für 30 Sekunden in einem Vortex-Genie verwirbelt, 30 Minuten stehen gelassen und dann für 20 Minuten bei 10 000 Umdrehungen in einer Eppendorf-Modell-Nr. 5412-Zentrifuge zentrifugiert. Das anfallende Plasmafiltrat wurde für die Untersuchung entfernt und der Niederschlag verworfen. Eine 0,1 ml-Probe des Plasmafiltrats wurde dann in einen hochauflösenden Beckmann-Flüssigkeits-Chromatrographen, Modell 110 A, eingespritzt,

der mit einem integrierenden Hewlett-Packard 3 3 90 A Schreiber ausgerüstet war. Alle Theophyllin-Konzentrationen wurden unter Verwendung der Theophyllin-Spitzen-Kurven des integrierenden Schreibers und einer Standard-Kurve für Theophyllin doppelt bestimmt.

Die Beispiele I und II zeigen, dass die Retard-Kapseln mit dem Füllmaterial der vorliegenden Erfindung ein therapeutisches Äquivalent zu den Retard-Tabletten bieten, ohne die Gefahr, dass toxische Theophyllin-Pegel erreicht werden, wenn ein 12-Stunden-Dosierungs-Intervall verwendet wird.

Tabelle III

Vergleich der AUC-Werte der Personen am Ende der 5 Tage einer Mehrfach-Verabreichung von Theophyllin-Erzeugnissen. Jede Person erhielt 300 mg alle 12 Stunden als Retardkapseln (S.R.I ) (R.P.Scherer), 300 mg alle 12 Stunden als Retardtabletten (S.R.II) (Key Pharmaceuticals, Inc.) und 200 mg alle 8 Stunden von der flüssigen Darreichungsform (Elixier) (Berlex Laboratories, Inc.) in wechselnden Wochen während der dreifachen Uberkreuzungsphase

der Untersuchung

Person Probe

21

Mittelwert

AUC (S.R.I ) (Scherer)	112,50	107,91	114,48	111,62	113,45	100,02	110,00
AUC (S.R.II) (Key)	80,05	118,18	136,99	99,03	115,07	99,85	108,20
!Elixier) (Berlex)	124,08	121,86	118,85	104,94	133,22	145,08	124,67
biologische Verfügbarkeit: F% AUC-S.R.I	90,66	88,55	96,32	106,37	85,16	68,94	89,33
AUC-Elix. "10°	64,51	96,98	115,92	94,37	86,38	68,82
F% AUC-S.R.II	140,53	91,31	83,57	112,71	98,59	100,17	87,83
AUC-Elix. "IUU	104,48
F% AUC-S.R.I
AUC.S.R.II IUU

CaJ (Jl

Die AUC-Werte, μg/ml χ h,wurden für die Retardkapseln und die Retardtabletten über eine 12 Stunden-Periode bestimmt, die am Morgen des fünften Verabreichungstages begann. Die AUC-Werte für die flüssige Darreichungsform (Elixier) von Theophyllin wurde über eine 8 Stundenperiode bestimmt, die am Morgen des fünften Verabreichungstages begann, und die bereclmeten AUC-Werte wurden mit einem faktor von 1,5 multipliziert, -um die Befunde für die geringere Gate von 2Ü0 mg zu normieren.

Tabelle IV

Vergleich der AUC-Werte der Personen am Ende der 5 Tage einer Mehrfach-Verabreichung von Theophyllin-Erzeugnissen. Jede Person erhielt 300 mg alle 12 Stunden als Retardkapseln (S.R.I ) (R.P.Scherer), 300 mg alle 12 Stunden als Retardtabletten (S.R.II) (Key Pharmaceuticals, Inc.) und 200 mg alle 8 Stunden von der flüssigen Darreichungsform (Elixier) (Berlex Laboratories, Inc.) in wechselnden Wochen während der dreifachen Überkreuzungsphase _

der Untersuchung

Person
Probe

AUC-S. R. I
AUC-S.R.II

11

12

13

98,68 115,85 136,64 83,84 116,12 155,83

Mittelwert

AUC (S.R.I ) (Scherer)	114	,64	102,	28	110,50	62	,95	140	,70	132	,25	110,55
AUC (S.R.II) (Key)	116	,17	88	,29	80,87	75	,08	121	,17	84	,87	94,41
ATJC (Elixier) (Berlex)	117	,73	116,	21	100,77	79	,09	142	,30	148	,78	117,48
F* AUC-S.R.I	97	,38	88	,01	109,63	79	,59	98	,88	88	,89	93,06
AUC-ELbc. XIUU	98	,67	75	,97	80,25	94	,93	85	,15	57	,04	82,00
F% AUC-S.R.II
AUC-ELLx.

117,83

Die AUC-Werte, μg/ml xh,wurden für die Retardkapseln und die Retardtabletten über eine 12 Stunden-Periode bestimmt, die am Morgen des fünften Verabreichungstages begann. Die AUC-Werte für die flüssige Darreichungsform (Elixier) von Theophyllin wurde über eine 8 Stundenperiode bestimmt, die am Morgen des fünften Verabreichungstages begann, und die berechneten AUC-Werte wurden mit einem Faktor von 1,5 multipliziert, um die Befunde für die geringere Gabe von

die berechneten

200 mg zu normieren.

Tabelle V

Vergleich der AUC-Werte der Personen am Ende der 5 Tage einer Mehrfach-Verabreichung von Theophyllin-Erzeugnissen. 4^

Jede Person erhielt 300 mg alle 12 Stunden als Retardkapseln (S.R.I ) (R.P.Scherer) , 300 mg alle 12 Stunden als co

Retardtabletten (S.R.II) (Key Pharmaceuticals, Inc.) und 200 mg alle 8 Stunden von der flüssigen Darreichungsform CD

(Elixier) (Berlex Laboratories, Inc.) in wechselnden Wochen während der dreifachen Uberkreuzungsphase (Phase II) GO

der Untersuchung cn

Person
Probe

15

16

19

20

Mittelwert

AUC S.R.I .. 57,23

AUC-EIiX. ^ΧΊ0°

95,09 89,81

87,42 84,92 81,61

82,68

Mittelwert von 18 Personen

AUC (S.R.I ) (Scherer)	70,	74	143,27	118	,84	111	,99	101,89	104	,89	108	,60	109	,72
AUC (S.R.II) (Key)	83,	18	146,83	127	,35	118	,52	94,65	82	,11	108	,78	103	.79
ATJC (Elixier) (Berlex)	123;	60	150,66	132	,32	128	,10	119,98	128	,53	130	,53	124	,23

88,58

AUC-Elix.	x100	67,30	97	,46	96,24	92	,52	78	,89	63	,88	81	,05	84,18
F% AUC-S. R. I	x100	85,04	97	,56	93,35	94	,49	107	,65	127	,74	100	,97	100,76
AUC-S. R. II

Die AUC-Werte,μg/ml χ h ,wurden für die Retardkapseln und die Retardtabletten über eine 12 Stunden-Periode bestimmt, die am Morgen des fünften Verabreichungstages begann. Die AUC-Werte für die flüssige Darreichungsform (Elixier) von Theophyllin wurde über eine 8 Stundenperiode bestimmt, die am Morgen des fünften Verabreichungstages begann, und die berechneten AUC-Werte wurden mit einem Faktor von 1,5 multipliziert, um die Befunde für die geringere Gabe von 200 mg zu normieren.

Tabelle VI

Vergleich von C -,t - und gemittelten C . -Werten für Personen, die Theophyllin-Erzeugnisse erhalten.
Jede Person erhieft orale Gaben von 300 mg· aus Retardkapseln (S.R.I ) (R.P.Scherer) , 300 mg als Retardtabletten <-O (S.R.II) (Key Pharmaceuticals) alle 12 Stunden während 5 Tagen und 200 mg als flüssige Darreichungsform -¹^- (Elixier) (Berlex Labs) alle 8 Stunden während 5 Tagen in verschiedenen Wochen während der dreifachen Überkreuzungs-^-⁰

phase (Phase II) der Untersuchung ¹^

Person 2 4 6 7 8 21 Mittelwert Zusammengefasster CO

Probe N = 6

S.R.I (Scherer)	12,38	10,39	10,	72	13	,03	11,32	10,78	11	,43	11	,46
max ' *	8,13	11,93	12,	44	9	,61	10,72	9,03	10	,31	9	,91
tog/ml) (Key)
Elixier (Berlex)	14,42	13,78	13,	00 "	11	,11	14,O0	14,93	13	,54	13	,75
S.R.I (Scherer)	4,0	5,0	8,	0	2	,0	6,0	5,0	5	,0	4	,42
txmx S.R.II Stunden)(Key)	6,0	1,0	1,	0	5	,0	2,0	6,0	3	,5	3	,56
Elixier (Berlex)	0,5	2,0	1,	0	1	r°	1,0	2,0	1	,25	1	,06
S.R.I A (Scherer) min (ug/ml) S.R.II (Key)	5,35 4,89	7,81 8,76	V, 10,	86 42	6 7	,34 ,80	6,91 9,21	6,96 7,52	6 8	,87 ,10	6 7	,62 ,67
Elixier (Berlex)	7,89	6,17	6	,70	8	,00	7,93	9,80	7	,75	7	,75

Tabelle VI (Fortsetzung)

	S.R.I (Scherer)	9	10	11	12	14	13	14	14	Mittelwert N = 6
	S.R.II (Key)	11,39	11,81	10,25	7,67	9	,07	8	,25	11,57
Cmax (ug/ml)	Elixier (Berlex)	8,20	13,38	13,00	10,94	15	,02	15	,42	10,49
	S.R.I (Scherer)	13,60	13,88	12,07	9,12	3	,98	3	,53	13,36
	S.R.II (Key)	6,0	5,0	8,0	5,0	0	,0	2	»o	5,00
t	Elixier (Berlex)	4,0	6,0	8,0	3,0	0	,0	1	,0	3,83
max (Stunden)	S.R.I (Scherer) S.R.II (Key)	1|°	1,0	0,5	2,0	8 7	,5	7 7	,0	1,00
C * min Ug/ml)	Elixier (Berlex)	5;93 6,08	5,30 9;23	6,93 9,75	3,52 8,34	9	,78 ,32	9	,19 ,29	6,28 8,00
	6,65	7,15	5,84	3,92	,86	,28	7,12

CO CD GO

Tabelle VI (Fortsetzung)

15

16

18

18

S.R.I
(Scherer)

15,21 11,60 11,96 12,28 10,65

"¹^ ^Key)"^{1 1O}'^{98 8}'^{10 7}'^{62 7}'^{20 11}'^{62 8}>⁰⁵

Elixier 14,17 15,20 13,65 12,99 14,45 15,57 (Berlex)

(Stunden)

S.R.I
(Scherer)

S.R.II
(Key)

Elixier
(Berlex)

6,0 0,5
2,0 3,0
0,5 1,0

3,0 4,0 4,0 2,0 6,0 1,0 4,0

2,0

1,0

0,5

S.R.I
(Scherer)

4,67

7,85

8,02

7,77

6,43 5,50

S.R.II

(Key) 8,37

Elixier

7,42 4,62 5,36 8,67 7,18

(Berlex)

7,55

9,27 10,25

6,85

7,99

Mittelwert N = 6

11,37

8,93 14,34

3,25

3,33

0,92

6,71

6,94

8,38

* Das gemittelte C . , das für die Retardkapseln (S.R.I) und die Retrard-Tabletten (S.R.II) angegeben ist, stellt einen Mittelwert von 4 Werten dar, die von jeder Person nach 4 Tagen, 4 1/2 Tagen, 5 Tagen (Nullzeitpunkt) und 5 1/2 Tage (12 Stunden-Zeitpunkt) genommen wurden. Für die flüssige Darreichungsform (Elixier) stellen die C . -Werte 4 Werte dar, die nach 4 Tagen, 4 1/3 Tagen, 5 Tagen (Null-Zeitpunkt) und 5 1/3 Tagen (8 Stunden-Zerfepunkt) genommen wurden.

CO -P-CD CD CO

Während im vorhergehenden eine ausführliche Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gegeben wurde, ist es selbstverständlich, dass alle Äquivalente, die für den Fachmann offensichtlich sind, in den Bereich der Erfindung;wie beansprucht, einzubeziehen sind.

Claims (20)

1. Eine gefüllte Gelatine-Kapsel umfasst in Kombination
eine aus Gelatine geformte Hülle und ein in der Hülle enthaltenes Füllmaterial, wobei die Hülle so bemessen und geformt ist, dass sie leicht schluckbar ist, wobei das Füllmaterial eine Knetsubstanz und ein überall in der Substanz verteiltes Medikament umfasst, wobei das Medikament von einem Typ ist, der günstig und wirksam zur Aufnahme durch den Körper über einen ausgedehnten Zeitraum allmählich freigesetzt wird, wobei die Knetsubstanz eine bindende Grundmasse für das Medikament
darstellt, und wobei die Gelatine-Kapsel in den Magen-Darm-Säften schnell auflösbar ist und die Knetsubstanz-Grundmasse in Gegenwart der Magen-Darm-Säfte im wesentlichen unlöslich ist, wobei die Grundmasse von dem Typ ist, der im wesentlichen ständigen Zufalls-Bewegungen unterworfen werden kann, so dass sich der freigelegte Oberflächenbereich der Füllung, während sie in den Säften, während sie bei Körpertemperatur und solange sie unter den peristaltischen Bewegungen des Magen-Darm-Trakts ist, wesentlich ändert und dass das Medikament allmählich, über einen ausgedehnten Zeitraum für die
letztliche Aufnahme des Medikaments durch den Körper
freigegeben wird, so wie der freigelegte Oberflächenbereich verändert wird.

2. Kapsel nach Anspruch 1, bei der die Gelatine-Hülle eine einstückige, weich-elastische Gelatine-Kapsel ist, die aus Gelatine, Wasser und einem Weichmacher geformt ist.

3. Kapsel nach Anspruch 1, bei der das Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Antihistaminika, Sedativa, Tranquillanzien, kardiovaskulären Arzneimitteln, Arzneimittel für die Atemwege, Sympathomimatika, Diuretika, Analgetika und Antipyretika, Mitteln gegen Kinetosen und Antiemetika sowie Elektrolyten und"blutbildenden Mitteln.

4. Kapsel nach Anspruch 1, bei der das Medikament Theophyllin ist.

5. Kapsel nach Anspruch 3, bei der das Medikament durch eine magensaftresistente Umhüllung eingeschlossen ist.

6. Kapsel nach Anspruch 1, bei der das Füllmaterial Gummi beinhaltet, der eine unlösliche, bindende Knetsubstanz

umfasst.

7. Kapsel nach Anspruch 6, bei der das Füllmaterial weiterhin Paraffin, Mineralöl oder Neutralöl einschliesst.

8. Kapsel nach Anspruch 6, bei der die unlösliche, bindende Knetsubstanz eine natürliche Knetsubstanz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Chiclegummi, Chuiquibul, Crown-Gummi, Gutta hang kang, Massaranduba Balata (und dem lösungsmittelfreien Harz-Extrakt von Massaranduba Balata), Massaranduba Chocolate, Nispero, Rosidinha (rosadinha), venezolanischem Chiclegummi, Jelutong, Leche caspi(sorva), Pendare, Perillo, Leche de vaca, Niger gutta, Tunu (tuno) Chite und Natur-Kautschuk (smoked sheet oder geräucherte Platten und Latex Hevea brasiliensis-Körper).

9. Kapsel nach Anspruch 6, bei der die Knetsubstanz eine synthetische Knetsubstanz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Butadien-Styrol-Kautschuk, Isobutylen-Isopren-Copolymerisat (Butyl-Kautschuk), Silicon-Elastomeren, Paraffin, Petroleum-Wachs, Petroleum-Wachs-Kunststoff, Polyethylen (Molgew. 2.ΟΟΟ-21.ΟΟΟ), Polyisobutylen (Molgew. 37.000), Polyvinylacetat (Molgew. 2.000) und Polyvinylalkohol.

10. Kapsel nach Anspruch 1, bei der das Füllmaterial eine Knetsubstanz, die in einem Anteil von 11-28 Gew.% vorhanden ist, ein weichmachendes Material, das in einem Anteil von ungefähr 35-57 Gew.% vorhanden ist, einem wasserunlöslichen Zusatz, der in einem Anteil von ungefähr 40-50 Gew.% vorliegt, und einen kleineren Anteil von einem Antioxidans umfasst, wobei die Knetsubstanz einen Erweichungsendpunkt von ungefähr 67-76 C, einen Aschengehalt von 46% plus oder minus 2 % und einen maximalen Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 1 % hat.

11. Verfahren zum allmählichen Freigeben eines Medikaments zur Aufnahme durch den Körper durch den Magen-Darm-Trakt, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: Herstellen eines Füllmaterials aus einer Knetsubstanz und einem Medikament, wobei das Medikament von dem Typ ist, der günstig und wirksam zur Aufnahme durch den Magen-Darm-Trakt über eine ausgedehnte Zeitdauer freigegeben wird,

Bildung einer bindenden Träger-Grundmasse aus der Knetsubstanz für das Medikament/ wobei die Knetsubstanz im wesentlichen in den Magen-Darm-Säften unlöslich ist,

Ausbildung einer Hülle aus Gelatine rund um das das Füllmaterial zur Bildung einer Kapsel, wobei die Kapsel so bemessen und geformt ist, dass sie leicht schluckbar ist,
orale Verabreichung der Kapsel, Auflösen der Gelatine-Hülle nach dem Schlucken mittels der Säfte,

Unterwerfung des Füllmaterials mit dem Medikament darin unter eine im wesentlichen konstante Zufallsbewegung solange es in den Säften, solange es bei Körpertemperaturen und während es unter dem Einfluss von peristaltischen Bewegungen des Magen-Darm-Trakts ist, zur fortdauernden Änderung der Oberflächenbereiche des Füllmaterials,

und allmähliches Freigeben des Medikaments aus den freigelegten Oberflächenbereichen zur Aufnahme durch den Körper über eine ausgedehnte Zeitdauer.

12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Gelatine-Hülle eine einstückige, weichelastische Gelatine-Kapsel ist, die aus Gelatine, Wasser und einem Weichmacher geformt ist.

13. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Antihistaminika, Sedativa, Trar.quillanzien, kardiovaskulären Arzneimitteln, Arzneimittel für die Atemwege, Sympathomimatika,Diuretika, Analgetika und Antipyretika, Mitteln gegen Kinetosen und Antiemetika sowie Elektrolyten und blutbildenden Mitteln.

¹TJ

-VS-

14. Verfahren nach Anspruch 11₇ bei dem das Medikament Theophyllin ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13, das den Schritt der magensaft-resistenten Umhüllung des Medikaments beinhaltet.

16. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Knetsubstanz einen unlöslichen, bindenden Gummi beinhaltet.

17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem das Füllmaterial weiterhin Paraffin, Mineralöl oder Neutralöl einschliesst.

18. Verfahren nach Anspruch 11 , bei dem die Knetsubstanz eine natürliche Knetsubstanz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus

Chiclegummi, Chiquibul, Crown-Gummi, Gutta hang kang, Massaranduba Balata (und dem lösungsmittelfreien Harzextrakt von Massaranduba Balata), Massaranduba Chocolate, Nispero, Rosidinha (rosadinha), venezolanischem Chiclegummi, Jelutong, Leche caspi (sorva), Pendare, Perillo Leche de vaca, Niger gutta, Tunu(tuno), Chite und Natur-Kautschuk (smoked sheet oder geräucherte Platten und Latex Hevea brasiliensis-Körper).

19. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Knetgummi-Substanz eine synthetische Knetsubstanz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Butadien-Styrol-Kautschuk, Isobutylen-Isopren-Copolymerisat

(Butyl-Kautschuk), Silicon-Elastomeren, Paraffin, Petroleum-Wachs/ Petroleum-Wachs-Kunststoff, Polyethylen (Molgew. 2.OOO-21.OOO), Polyisobutylen (Molgew. 37.000), Polyvinylacetat (Molgew. 2.000) und Polyvinylalkohol.

20. Verfahrennach Anspruch 11, bei der der Gummi eine synthetische Knetsubstanz, die in einem Anteil von 11 bis 28 Gew.% vorhanden ist, ein weichmachendes Material oder einen Weichmacher, der in einem Anteil von ungefähr 35 bis 57 Gew.% vorhanden ist, ungefähr 40 bis 50 Gew.% eines wasserunlöslichen Zusatzes und einen kleineren Anteil von einem Antidoxidans umfasst, wobei die Knetsubstanz einen Erweichungsendpunkt von etwa 67 bis 76°C, einen Aschengehalt von 46 % plus oder minus ungefähr 2 % und einen maximalen Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 1 % hat.