DE2908847A1

DE2908847A1 - Pharmazeutische zubereitung mit verzoegerter freigabe

Info

Publication number: DE2908847A1
Application number: DE19792908847
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Ikura; Yoshiharu Machida; Tsuneji Nagai; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1979-03-05
Filing date: 1979-03-07
Publication date: 1980-09-11
Also published as: DE2908847B2; JPS55118413A; JPH0242810B2; GB2042888A; US4250163A; FR2450610B1; US4226848A; FR2450610A1; DE2908847C3; GB2042888B; CH638987A5

Description

KRAUS&WEiSERT

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-1N& ANNEKÄTE WEISERT DIPL₁-ING. FACHRtCHTUNa CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 . D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON O89/797O77-797O7B · TELEX O5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

WK/rm

TEIJIK LIMITED Osaka / Japan

Pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freigabe

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verabreichung einer an der Schleimhaut haftenden Zubereitung, damit diese an der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle haftet. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser an der Schleimhaut haftenden Zubereitung zur haftenden Verabreichung an der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle. Die Erfindung betrifft weiterhin eine an der Schleimhaut haftende Zubereitung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Verabreichung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten. Bei diesem Verfahren geht man so vor, daß man an der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle eine Zubereitung mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes bzw. eine Retardzubereitung anheftet, welche an der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle haftet, welche mit dem Speichel oder dem intranasalen Sekret benetzt wird. Hierdurch wird das darin enthaltene Arzneimittel allmählich freigesetzt, während es allmählich durch Absorption von Speichel oder dem intranasalen Sekret anquillt. Das freigesetzte Arzneimittel wird durch die Schleimhaut oder enteral absorbiert. Die Erfindung betrifft weiterhin diese Zubereitung und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung. t

Hinsichtlich pharmazeutischer Zubereitungen mit verzögerter Freigabe für die innere Verabreichung sind schon verschiedene Vorschläge gemacht worden, bei denen die darin enthaltenen Arzneimittel allmählich freigesetzt werden, um die Wirksamkeit des Arzneimittels über lange Zeiträume aufrechtzuerhalten .

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Andererseits sind Buccaltabletten, Pastillen, Sublingualtabletten_f Salben für die Mundhöhle, Nasentropfen und -sprays bereits als Zubereitungen für die Verabreichung in die Mundoder Nasenhöhle bekannt. Die herkömmlichen Bucealmittel, Pastillen und Sublingualtabletten sind jedoch in der Mundhöhle über lange Zeiträume nur schwierig zurückzuhalten, und die Patienten kauen diese häufig und verschlucken sie. Es sind auch Salben für die Mundhöhle bekannt^ die ein Gemisch aus Bienenwachs oder einer Piastibase mit Gelatine, Pectin oder Natriumcarboxymethylcellulose enthalten. Diese haften jedoch nur in nicht-ausreichendem Ausmaß an der Schleimhaut der Mundhöhle und sie können nicht über lange Zeiträume dort gehalten werden. Bei Nasentropfen und -sprays ist es schwierig, das Arzneimittel in der Nasenhöhle über lange Zeiträume zu halten* Von diesen pharmazeutischen Zubereitungen ist daher keine hinsichtlich der langsamen Freigabe des Arzneimittels und der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit über lange Zeiträume vollständig zufriedenstellend.

In der JA-OS 38 412/76 wird eine Buccalzubereitung beschrieben, die aus einem Arzneimittel, einem Natriumsalz eines Polyacrylate und einem Exzipient (d.h. kristalliner Cellulose, Mannit, Lactose, Sorbit, wasserfreiem Calciumphosphat, Amylose) "besteht. Es heißt, daß diese Zubereitung dadurch charakterisiert ist, daß sie nach Absorption von Feuchtigkeit durch das Natriumsalz von Polyacrylat an der jeweiligen Stelle haftet, sodann quillt und schließlich sich an der Stelle allmählich über einen langen Zeitraum auflöst, wodurch das Arzneimittel fast gleichförmig abgegeben wird. Versuche haben jedoch ergeben, daß die in der JA-OS 38 412/76 beschriebene Zubereitung nicht in zufriedenstellender Weise an der Schleimhaut der Mundhöhle haftet. Da sie als Ergebnis des Quellens und der Auflösung in der Mundhöhle fließ-

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fähig wird, hat sie eine schlechte Retention und sie ist klebrig. Der Retardeffekt des Arzneimittels über einen langen Zeitraum ist daher nicht vollständig zufriedenstellend. Schließlich gibt es dem Patienten ein unangenehmes Gefühl.

Eine andere Retardzubereitung als für die Verabreichung in die Mundhöhle wird in der JA-OS 130 421/78 zur Behandlung von Uteruskrebs beschrieben. Diese Zubereitung enthält ein carcinostatisches Mittel, Hydroxypropylcellulose und Polyacrylsäure oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz. Da diese Zubereitung für die Verabreichung in die Vagina oder den Uterus vorgesehen ist, sind ihre Haftung an der Stelle der Krebsgewebe in der Vagina oder dem Uterus und ihre Retention gut. Die Durchdringung des Medikaments in die Stelle ist gut und es liegen verminderte Nebenwirkungen, wie z.B. Reizungen oder Erosionen, der gesunden Vaginalschleimhaut vor. So werden im Beispiel 6 der JA-OS 130 421/78 klinische Werte angegeben, die zeigen, daß eine Zubereitung, erhalten durch Vermischen von Bleomycinhydrochlorid, einem Arzneimittel zur Behandlung von schuppigen Krebszellen mit einem 1/2-Polymergemisch von Hydroxypropylcellulose und Polyacrylsäure, einen therapeutischen Effekt ergab, als sie an den Cervixuterus einer Patientin angeheftet wurde, die einen Krebs am Cervixuterus im 0-Stadium oder Ia-Stadium hatte. Diese Zubereitung ist eine ausgezeichnete Retardzubereitung, da sie an der Schleimhaut des Cervixuterus haftet und das Arzneimittel direkt an die Krebsstelle über lange Zeiträume ohne schädliche Nebenwirkungen abgibt. In der JA-OS 130 421/78 findet sich jedoch keine Anregung, daß diese Zubereitung zur Verabreichung an die Schleimhaut der Mundoder Nasenhöhle verwendet werden könnte. Es ist gut bekannt, daß die Vagina oder der Uterus sich von der Mundoder Nasenhöhle nicht nur hinsichtlich der Struktur und der

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Punktion und der Reaktivität gegenüber äußerer Stimulierung unterscheidet, sondern auch in der Qualität und Quantität der Sekrete, der Bewegung der Schleimhaut und ihrem Ausmaß unterscheidet. Wie den Erfindern derzeit bekannt ist, gibt es noch kein Beispiel, daß eine Matrix eines Vaginalsuppositoriums direkt als Zubereitung für die Verabreichung in die Mund- oder Nasenhöhle angewendet wurde. Dazu kommt noch, wie näher weiter unten beschrieben werden wird, daß - wenn eine Zubereitung, enthaltend ein 1:2-Gemisch aus Hydroxypropylcellulose und Polyacrylsäure, gemäß der JA-OS 130 421/78 an die Schleimhaut der Mundhöhle angeheftet wurde - eine Weißfärbung oder das Auftreten von blasenartigen Vorsprüngen an der Schleimhaut ersichtlich wird, was auf eine starke Reizung der Schleimhaut hinweist.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Verabreichung eines Arzneimittels zur Verfügung zu stellen, bei dem an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle eine Zubereitung mit spezieller Matrixzusammensetzung angeheftet wird, die gegenüber der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle haftend ist und die das Arzneimittel kontinuierlich und langsam mit kontrollierter Geschwindigkeit freigibt.

Durch die Erfindung soll weiterhin eine Methode zur Verwendung dieser Zubereitung zur kontinuierlichen Retardverabreichung zur Verfügung gestellt werden.

Durch die Erfindung soll weiterhin eine Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, die für die Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten geeignet ist, wenn sie an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle angeheftet wird und das darin enthaltene Arzneimittel allmählich freigibt.

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Durch die Erfindung soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung zur Verfügung gestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Verabreichung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle eine pharmazeutische Zubereitung anheftet, welche

(a) eine wasserquellbare und an der Schleimhaut haftende Polymermatrix aus etwa 50 bis etwa 95 Ge\r.-% eines Celluloseäthers und etwa 50 bis etwa 5 Gew.-% eines Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und

(b) darin dispergiert eine pharmazeutisch wirksame Menge des Arzneimittels

enthält, wobei die Zubereitung das Arzneimittel kontinuierlich mit kontrollierter Geschwindigkeit freigibt, und daß man das freigesetzte Arzneimittel durch die Schleimhaut oder enteral absorbieren läßt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die pharmazeutische Zubereitung, die bei diesem Verabreichungsverfahren verwendet wird. Sie enthält

(a) eine wasserquellbare und an der Schleimhaut haftende Polymermatrix aus etwa 50 bis etwa 95 Gew.-% eines Celluloseäthers und etwa 50 bis etwa 5 Gew.-% eines Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und

(b) darin dispergiert eine pharmazeutisch wirksame Menge des Arzneimittels,

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und setzt das Arzneimittel langsam über lange Zeiträume frei, während sie an der Schleimhaut der Mund- oder Hasenhöhle haftet.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird daher durch Verwendung der genannten pharmazeutischen Zubereitung gelöst, die aus einer Matrix aus den Komponenten (a) und (b) besteht.

Gemäß der Erfindung wird das zu verabreichende Arzneimittel in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet, die an der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle haftet. Wenn das Verfahren als Verfahren zur Verabreichung des Arzneimittels an den gesamten Körper zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen genommen wird, dann kann nicht nur ein Effekt aufgrund der langsamen Freisetzung des Arzneimittels erwartet werden^ sondern wegen der direkten Absorption des Arzneimittels durch die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle eine sichere Verabreichung eines Medikaments, wie z.B. von Indometacin* das dazu neigt, Geschwüre in der Wand der gastrointestinalen Organe zu bewirken. Die sichere Verabreichung eines Arzneimittels, wie Insulin, das im Magen und Darm leicht zersetzt wird und das durch orale Verabreichung nur wenig effektiv ist, kann gleichfalls durch orale Verabreichung anstelle durch Injektion erwartet werden.

Wenn das erfindungsgemäße Verabreichungsverfahren als Methode zur topischen Verabreichung zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen innerhalb der Mund- oder Nasenhöhle angewendet wird, dann hat es den Vorteil, daß, weil das Arzneimittel direkt über einen langen Zeitraum dem infizierten Teil verabreicht werden kann, die Erkrankung mit exakten Ergebnissen unter Anwendung einer geringen Menge des Arzneimittels verhindert oder behandelt wird.

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ORIGINAL !NSPECTED

Die erfindungsgemäße Verabreichungsmethode hat auch den Vorteil, daß die Verweilzeit im Magen und im Darm nicht begrenzt ist, wie es bei herkömmlichen Retardzubereitungen für die orale Verabreichung der Fall i§t, die in Form von Kapseln und dergleichen vorliegen. Der exakte Retardeffekt des Arzneimittels kann erwartet werden. Einer plötzlichen Veränderung des Körperzustands, die durch Verabreichung des Arzneimittels bewirkt wird, kann leicht Rechnung getragen werden, indem einfacherweise die pharmazeutische Zubereitung von der Mund- oder Nasenhöhlenschleimhaut entfernt wird.

Wenn der Celluloseäther und die Polyacrylsäure oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz einzeln zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, dann ist die resultierende Zubereitung als Retardzubereitung ungeeignet, da sie nicht an der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle haftet. Selbst wenn sie daran haften sollte, wird sie relativ rasch durch den Speichel oder andere Sekrete disintegriert, dispergiert oder aufgelöst. Demgegenüber hat die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, die ein Gemisch dieser Substanzen in einem speziellen Verhältnis enthält, eine genügende Haftung an der Schleimhaut und sie löst sich nicht auf, fließt nicht aus und gerät nicht außer Form, obgleich sie durch den Speichel oder durch Sekrete gequollen und erweicht wird. Dazu kommt noch, daß die erfindungsgemäße Zubereitung die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle nicht reizt und daß sie das Arzneimittel gleichförmig über einen langen Zeitraum entweder topisch oder durch den gesamten Körper freisetzt. Diese Eigenschaften und Aktivitäten machen die Zubereitung ausgezeichnet gut geeignet für die Anwendung in die Mund- oder Nasenhöhle als Retardzubereitung.

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Die erfindungsgemäß verwendete, in Wasser quellbare und an der Schleimhaut haftende Polymermatrix besteht aus dem CeI-luloseäther und Polyacrylsäure oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz in dem oben angegebenen Verhältnis. Sie macht die erfindungsgemäße Retardzubereitung sicher haftend an der Mund- oder Nasenschleimhaut.

Eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels wird gleichförmig in der Polymermatrix dispergiert. Die Matrix besteht aus etwa 50 bis etwa 95 Gew.-?6 Celluloseäther und etwa 50 bis etwa 5 Gew,-$6 Polyacrylsäure oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz.

Das angegebene Verhältnis der zwei Polymeren, die die Polymermatrix bilden, ist im wesentlichen erforderlich, damit die erfindungsgemäße Retardzubereitung keine Meißfärbung oder Blasenbildung der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle erzeugt und damit das Arzneimittel mit kontrollierter Geschwindigkeit freigesetzt wird.

Wenn die Menge des Acrylsäurepolymeren oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzes mehr als etwa 50 Gew.-?£ beträgt, dann reizt die pharmazeutische Zubereitung die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle und sie neigt dazu, eine ausgeprägte Weißfärbung der Schleimhaut und ein ausgeprägtes Auftreten von Blasen darin zu bewirken.

Vorzugsweise besteht die erfindungsgemäß verwendete Polymermatrix aus etwa 65 bis etwa 90 Ge\r.-% Celluloseäther und etwa 35 bis etwa 10 Gew.-% Polyacrylsäure oder pharmazeutisch annehmbarem Salz davon.

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Der erfindungsgemäß verwendete Celluloseäther ist ein Cellulosederivat, welches von der teilweisen oder ganzen Verätherung einer Vielzahl von Hydroxylgruppen der Cellulose herrührt. Beispiele hierfür sind Niedrigalkyläther, Hydroxyniedrigalkyläther und Carboxyniedrigalkyläther der Cellulose. Die Äthergruppen brauchen nicht von der gleichen Art zu sein. Es können auch Celluloseäther verwendet werden, die intramolekular zwei oder mehrere Äthergruppen enthalten, beispielsweise sowohl Niedrigalkylgruppen als auch Hydroxyniedrigalkylgruppen. Von diesen werden vorzugsweise die Niedrigalkyläther oder Hydroxyniedrigalkyläther der Cellulose verwendet. Unter "Niedrigalkylgruppen¹¹ sollen hierin Alkylgruppen mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, verstanden werden.

Beispiele für diese Celluloseäther sind Methylcellulose, Äthylcellulose, Propylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxyäthylcellulose und Carboxymethylhydroxyäthylcellulose. Von diesen werden Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose bevorzugt, wobei Hydroxypropylcellulose am meisten bevorzugt wird.

Diese Celluloseäther können entweder für sich oder als Gemisch verwendet werden.

Das Molekulargewicht und der Grad der Äthersubstitution der Celluloseäther sind nicht kritisch. Alle handelsüblichen Produkte können für die Zwecke der Erfindung verwendet werden.

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Vorzugsweise hat der erfindungsgemäß verwendete Celluloseether in 2 gew.-^iger wäßriger Lösung bei 20°C eine Viskosität von 3 bis 1OOOOO Centipoises, mehr bevorzugt von 3
bis 10000 Centipoises und insbesondere bevorzugt von 6 bis 6000 Centipoises.

Weiterhin hat der erfindungsgemäß verwendete Celluloseäther vorzugsweise einen Äthersubstitutionsgrad von 0,1 bis 6,0, mehr bevorzugt von 0,4 bis 4,6.

Der Grad der Äthersubstitution gibt die durchschnittliche
Anzahl von Äthergruppen für drei Hydroxylgruppen pro Glucoseeinheit, die die Cellulose'bildet, wieder.

Das erfindimgsgemäß verwendete Copolymere von Acrylsäure
ist ein Copolymeres, das von Acrylsäure und Allylsaccharose, Methylacrylat, Methacrylsäure, Methylmethacrylat, Hydroxyäthylmethacrylat, Styrol oder einem Äthermonomeren vom Vinyltyp, wie Methylvinyläther, abgeleitet ist.

Das Verhältnis der Comonomeren kann innerhalb des Bereichs variiert werden, in dem das Copolymere wasserlöslich oder
wasserquellbar gehalten wird. Es ist auf den Bereich begrenzt, in dem die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung klebend an der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle
gehalten wird und nicht-reizend ist. Es beträgt im allgemeinen nicht mehr als etwa 20 MoI-Jo, bezogen auf das Copolymere .

Ein Gemisch aus dem Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure, welches im Handel erhältlich ist, und einer geringeren Menge (gewöhnlich nicht mehr als etwa 20 Gew.90 eines anderen wasserlöslichen Polymeren (z.B. einem Homo- oder Copolyme-

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ren von Methacrylsäure oder ihrem Salz oder Polyäthylenglycol) kann gleichfalls für die Zwecke der Erfindung als Acrylsäure-Homo- oder -Copolymeres verwendet werden.

< Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze des Acrylsäure-Homo- oder -Copolymeren sind z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, und Ammoniumsalze. Der Neutralisationsgrad des Salzes ist nicht begrenzt. Das Acrylsäure-Homo- oder -Copolymere oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz kann jedes beliebige Molekulargewicht haben. Zweckmäßig hat es eine Viskosität, gemessen bei 25,0 - 5°C mit einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes mit einem pH-Wert von 7 bis 7,5 und einer Konzentration von 0,2 Gew.-% als Acrylsäure-Homo- oder -Copolymeres, von im allgemeinen 360 bis 165000 Centipoises, vorzugsweise 3600 bis 16500 Centipoises.

Die Homo- oder Copolymeren der Acrylsäure oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können entweder für sich oder als Gemisch verwendet werden.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung enthält ein Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, das gleichförmig in der Polymermatrix dispergiert ist, welche aus dem Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder seinem pharmazeutisch annehmbaren Salz und dem obengenannten Celluloseäther besteht.

Ein derartiges Arzneimittel wird entsprechend der Erkrankung ausgewählt, für die die pharmazeutische Zubereitung verwendet werden soll. Beispiele sind Analgetika und entzündungshemmende Mittel, wie z.B. Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin, Aminopyrin, Sulpyrin, Phenylbutazon, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Ibufenac, Ibuprofen, Indometacin, Colchicin und Probeneeid, entzündungshemmende Enzyme, wie a-

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Chymotrypsin,' entzündungshemmende Steroide, wie Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Triameinolon, Dexamethason und Betamethason, Antihistaminika, wie Diphenhydraminhydrochlorid und Dexehlorpheniraminmaleat, Antibiotika oder Fungizide, wie Tetracyclinhydrochlorid, Leucomycin, Fradiomycin, Penicillin und seine Derivate, Cephalosporinderivate und Erythromycin, chemotherapeutische Mittel, wie Sulfathiazol und Nitrofurazon, topische Anästhetika, wie Benzocain,Herz-Tinoka,wie Digitalis und Digoxin, Vasodilatoren, wie Nitroglycerin und Papaver inhydr ο chi or id, Antitussiva und Expectorantien, wie Codeinphosphat und Isoproterenolhydrochlorid, orale Antiseptika, wie Chlorhexidinhydrochlorid, Hexylresorcin, Dequaliniumchlorid und Ethacridin, Arzneimittel für die Verdauungsorgane, wie Pepstatin, Azulen, Phenovalin und Vitamin U, Enzyme, wie Lysozymhydrochlorid und Dextranase, hypoglykämische Mittel, wie Insulin, und andere Arzneimittel mit Einschluß von blutstillenden Mitteln, Sexualhormonen, Antihypertonika, Sedative, Antitumormittel und Antacida.

Diese Arzneimittel können entweder einzeln oder als Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge des mit der Polymermatrix zu vermischenden Arzneimittels ist ausreichend, um die Krankheit zu verhindern oder zu behandeln, für die die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung angewendet werden soll.

Die pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freigabe kann zusätzlich zu der Polymermatrix und dem darin dispergierten Arzneimittel weiterhin mindestens ein bekanntes Exsipient, wie Schmiermittel, Bindemittel, Träger, Färbemittel, Mittel zur Kontrolle des Geschmacks und Mittel zur Kontrolle des Geruchs, im erforderlichen Maße enthalten, um das Aussehen, den Geruch oder Geschmack der pharma-

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zeutischen Zubereitung zu verbessern. Beispiele für Schmiermittel sind Talk, Stearinsäure, Stearatsalze und Wachse. Beispiele für Bindemittel sind Stärke, Dextrin, Traganth, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol. Beispiele für Träger sind Stärke, kristalline Cellulose, Dextrin, Lactose, Mannit, Sorbit und wasserfreies Calciumphosphat. Die Mittel zur Kontrolle des Geschmacks und des Geruchs sind beispielsweise Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Menthol und Zitrusparfumtnaterialien.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann in der Weise hergestellt werden, daß man eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels in der wasserquellbaren und an der Schleimhaut haftenden Polymermatrix dispergiert, welche aus etwa 50 bis etwa 95 Gew.-% Celluloseäther und etwa 50 bis etwa 5 Gew. -% eines Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz besteht.

Das Arzneimittel wird in der Praxis vollständig mit dem Celluloseäther und dem Homo- oder Copolymeren der Acrylsäure oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz gemischt. Gewünschtenfalls werden mindestens ein Schmiermittel, Bindemittel, Träger, Färbemittel, Mittel zur Kontrolle des Geschmacks oder des Geruchs etc. zugesetzt, um ein inniges Gemisch zu bilden. Sodann wird, wie erforderlich, das Gemisch in bekannter Weise in die gewünschte Form verformt. Unter innigem Gemisch soll verstanden werden, daß die Bestandteile der pharmazeutischen Zubereitung so gleichförmig wie möglich vermischt sind, so daß keiner der Bestandteile lokalisiert ist. Gewöhnlich wird es bevorzugt, diese Bestandteile in feiner Pulverform zu vermischen.

Beispiele für die Zubereitungsformen sind Tabletten, Granulate, feine Granulate, Pulver oder Füllungen, wie Dentalke-

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gel. Die Tabletten werden in der Weise hergestellt, daß in einer Prägevorrichtung, in einer Gesenkpresse oder in einer Presse eine geeignete Menge eines Gemisches der einzelnen Bestandteile entweder als solches oder nach dem Vorpressen und Granulieren verpreßt wird. Die Granulate und die feinen Granulate werden durch Preßverformen des Gemisches der einzelnen Bestandteile, Pulverisierung des Gemisches und Sieben der pulverisierten Teilchen hergestellt. Die Pulver werden durch Pulverisieren des preßgebildeten Gemisches zu einem feinen Pulver oder Vermischen der einzelnen Komponenten in feiner Pulverform hergestellt.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels. Die Menge variiert von Arzneimittel zu Arzneimittel. Sie wird entsprechend dem Alter, dem Geschlecht, dem Zustand etc. des Patienten bestimmt. Die Anzahl der Verabreichungen kann 1 bis 5 pro Tag und gewöhnlich eine Verabreichung sein. Die pharmazeutische Zubereitung kann leicht 4 h lang in der Mund- oder Nasenhöhle selbst dann gehalten werden, wenn der Patient tätig ist.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann an Jedem beliebigen Teil der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle erfolgen.

Wenn eine topische Erkrankung in der Mund- oder Nasenhöhle behandelt werden soll, dann wird es bevorzugt, die pharmazeutische Zubereitung auf die Schleimhaut in einer solchen Weise aufzubringen, daß die infizierte Stelle bedeckt wird.

Wenn sich die Krankheit über einen relativ breiten Bereich innerhalb der Mund- oder Nasenhöhle erstreckt oder wenn die

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Absorption des Arzneimittels von einem breiten Bereich der Schleimhaut gewünscht wird, dann kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von Granulaten, Feingranulaten oder Pulvern auf die infizierte Stelle oder die Schleimhaut aufgesprenkelt werden oder auf ein solches Teil durch eine geeignete Vorrichtung aufgesprüht werden. Es wird gewünscht, daß einige Arzneimittel durch die Buccalschleimhaut, die Sublingualschleimhaut und die Nasalschleimhaut stark absorbiert werden. In einem solchen Fall ist es möglich, die pharmazeutische Zubereitung direkt auf eine solche Stelle mittels einer Pinzette aufzubringen oder sie mit den Fingern dagegenzuhalten, um sie haftend über eine lange Zeitspanne zu halten.

Im allgemeinen ist die Nasenschleimhaut gegenüber einer Reizung empfindlicher und sie ergibt eine geringere Sekretion und sie gestattet eine bessere Absorption eines Arzneimittels als die Mundschleimhaut. Es ist daher möglich, eine Verabreichungsmethode anzuwenden, von der erwartet wird, daß sie einen größeren therapeutischen Effekt ergibt, indem die der Nasenschleimhaut eigene Natur verwertet wird.

Die erfindungsgemäße Retardzubereitung, die an der Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle haftet und ihre Verabreichungsweise führen zu den folgenden ausgezeichneten Ergebnissen:

1) Die erfindungsgemäße Retardzubereitung haftet an der jeweiligen Stelle nach Absorption des Speichels oder des Sekrets. Selbst im geschwollenen Zustand zeigt sie eine sehr gute Haftung an dieser Stelle. Somit kann ein Arzneimittel direkt in hoher Konzentration und lokal auf die erkrankte Stelle oder eine Absorptionsstelle innerhalb oder

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in der Nachbarschaft der 'Mund- oder Nasenschleimhaut einwirken gelassen werden. Die pharmazeutische Zubereitung selbst passiert nicht die Stelle, wo das Arzneimittel absorbiert werden soll oder darauf einwirkt, was bei Retardkapseln für die orale Verabreichung der Pail ist.

2) Die erfindungsgemäße Retardzubereitung quillt nach der Absorption des Speichels oder der Sekretionen und sie setzt allmählich das Arzneimittel mit kontrollierter Geschwindigkeit frei. Die Zubereitung quillt allmählich durch den Speichel oder die Sekrete und die Freisetzung des Arzneimittels beginnt am gequollenen Teil der Zubereitung. Somit kann erfindungsgemäß das Arzneimittel kontinuierlich der erkrankten Stelle oder der Absorptionsstelle über einen langen Zeitraum zugeführt werden.

So sind z.B. von den Erfindern Tabletten einer pharmazeutischenZubereitung hergestellt worden, die als Arzneimittel Insulin enthalten, das bei der oralen Verabreichung seine pharmazeutische Wirkung als Ergebnis der Zersetzung durch Proteasen im Verdauungstrakt verlieren soll. Die Tabletten wurden der SublingualSchleimhaut einer Ratte verabreicht. Im Vergleich zu einer wirkstofffreien Blindprobe zeigte die Ratte, der die Insulin enthaltenden Tabletten verabreicht worden waren, ein abnormales Verhalten mit aufgestellten Haaren und mit Zittern. Dies führte zu der Annahme, daß das Insulin durch die Sublingual- oder Buccalschleimhaut absorbiert worden war und daß sich die Ratte in einem hypoglykämischen Zustand befand.

3) Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung lost sich selbst nach Absorption des Speichels oder der Sekrete nicht auf und fließt nicht heraus. Im gequollenen

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Zustand hält die Zubereitung immer noch eine der ursprünglichen Form ähnliche Form bei und sie hat eine gute Formretention. Sie ist daher nicht klebrig. Demgemäß ergibt sie selten das Gefühl des Vorhandenseins γοη Fremdstoffen, und der Patient kann dem Impuls widerstehen, die Zubereitung mit der Zunge zu berühren oder abzublättern. Bei bestimmten Arzneimitteln kann die Notwendigkeit vorliegen, die Verabreichung plötzlich zu stoppen, um Gefahren zu vermeiden. In einem solchen Fall kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung leicht mittels einer Pinzette oder mit den Fingern oder durch Waschen entfernt werden.

4) Die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels kann leicht kontrolliert werden, um dem Therapiezweck zu genügen, indem das Verhältnis zwischen dem Celluloseäther und dem Acryl-Homo- oder Copolymeren oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon innerhalb des angegebenen Bereiches variiert wird.

5) Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung der Erfindung ist leicht und die Verformung kann durch Preßformen vorgenommen werden. Die Formungsmethode ist von Vorteil, da sie die Stabilität des Arzneimittels nicht verschlechtert und wirtschaftlich ist. Die Zubereitung kann zu verschiedenen Formen, wie Granulaten und Pulver, verformt werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

Dieses Beispiel soll zeigen, daß die Polymermatrix aus Celluloseäther und einem Acrylpolymeren oder -copolymeren keine

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große Löslichkeit hat und daß sie eine überlegene Quellbarkeit, Formre tent ion und Klebfähigkeit an der Schleimhaut mit verminderter Reizung der Schleimhaut hat.

(A) Feine Pulver von Celluloseäthern und Polyacrylsäure gemäß Tabelle I in den angegebenen Mengen wurden gründlich in einem Mischer vermengt. Magnesiumstearat wurde in einer Menge von Ο_$5?έ, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches, zugesetzt- Scheiben mit einem Gewicht von etwa 90 mg, einer Dicke von etwa 2 mm, einem Durchmesser von 7 mm und einer Monsanto-Härte von etwa 5 bis 20 kg wurden aus dem resultierenden innigen Gemisch hergestellt.

Die einzelnen Scheiben wurden auf Agargel von 37°C gelegt und die Veränderungen des Durchmessers und des Gewichts der Scheibe wurden als Maß für die Quellbarkeit beobachtet» Veränderungen in der Form der Scheibe und ihrer Fließfähigkeit wurden als Maß für die Formretention gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

(B) Zwei Kautschukplatten, die 3^eweils mit einem Stahlblech ausgekleidet waren und die mit einem Haken ausgerüstet waren, wurden mit einer geringen Wassermenge befeuchtet. Sodann wurden die einzelnen unter (A) hergestellten Scheiben zwischen diese gelegt. Eine Last von 100 g wurde 30 see angelegt, um die Scheibe an die Kautschukplatten zu binden. Sodann wurde Wasser in den Raum zwischen den Kautschukplatten eingefüllt. Ein Haken wurde fixiert und eine Last wurde auf den anderen Haken ausgeübt. Die Last, die das Abschälen der Scheibe von den Kautschukplatten bewirkte, wurde gemessen und als Haftfestigkeit der Scheibe im nassen Zustand bezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

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Zur Kontrolle wurden Scheiben hergestellt aus Hydroxypropylcellulose allein, Polyacrylsäure allein und einem 1:1-Gemisch von Polyacrylsäure-natriumsalz und Lactose in der gleichen Weise wie oben getestet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in den Tabellen I und II zusammengestellt.

(C) Scheiben in derselben Weise, wie oben, hergestellt und mit einem Gewicht von etwa 40 mg, einer Dicke von etwa 1,1 mm, einem Durchmesser von 7 mm und einer Monsanto-Härte von etwa 5 bis 6 kg wurden auf die Schleimhautmembranen auf den Innenseiten der Unterlippen von fünf Versuchspersonen (A, B, C, D und E) aufgebracht. Nach 4 h wurden die Scheiben weggenommen. 5 min später wurde der Zustand der Oberfläche der Schleimhaut, auf die die Scheibe aufgelegt worden war, visuell beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

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CM

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I	*	τ~	I	190	265	281
CM	O	CM	-4	cn	CM	to
CM τ-	σ\ τ-	IA CM	τ- to	to -4	O VO	O

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CM CM

-4 IA

as	•Η	τ- IO VO	O	CM	CM	VO
+»	φ			CM	tn	C-
CQ

as- 2308847

Ö3GÖ37/Q33S

Fortsetzung Tabelle I

Gewichtsverhältnis
von. Methylcellulose
(*4)/Polyacrylsäure
(*3) ,

85/15
D ¥ F

Gewichtsverhältnis von
Hydroxyäthyl·
cellulose
(*5)/Polyacrylsäure
(*3) _# -

75/25
D W F-

Gewichtsverhältnis von
Hydroxypropylmethylcellulose
(*6)/Polyacrylsäure
(*3) ,

85/15
DWF

Hydroxypro-

pylcellulose

1*2) Polyacrylsäure (*3)

¥ F

Gewichtsverhältnis von Polynatriumacrylat (*7)/ Lactose
50/50

¥ F

12,1 - gut 14,0 - gut 10,2 - gut 9,4-

13,7 28,5

co O	3	18,8	98,0	It	21,0	162	Il	15,1	89,
ca -4	6	23,6		η	30,5		η	21,6
O ca
CD						-			-
	10	30,8	183	η	37,2	241	Il	30,2	172
	22	40,2	283	η	48,0	358	π	38,1	296
	52	63,3		η	61,2		η	55,3	,_
	76		_		-.

teilweise aufge-. löst

das Material wurde fließend

Il It Il

39,6 - gut 36,6 -

48,9 57,6 251

η
η

55,4
74,1

59.7 74,1 565
88,5 758

97.8 1006

Il

η
η

teilweise aufgelöst

das Material wurde fließend

Il ti

η η

O OO OO

In Tabelle I haben die mit den Sternchen versehenen Angaben die folgende Bedeutung:

(*1): D bedeutet die Zunahme (%) des Durchmessers; ¥ bedeutet eine Erhöhung (90 des Gewichts und F bedeutet Formretention.

(*2)s mit einer Viskosität, bestimmt bei 20°C in 2?£iger wäßriger Lösung, von 2080 Centipoises.

(*3): mit einer Viskosität, bestimmt bei 25 ± 5°C in 0,2&Lger wäßriger Lösung (pH 7,3), von 11500 Centipoises.

(*4) mit einer Viskosität, bestimmt bei 20°C in einer 2$igen wäßrigen Lösung, von 1335 Centipoises.

(*5): mit einer Viskosität, bestimmt bei 20⁰C in 2?Siger wäßriger Lösung, von 5140 Centipoises.

(*6): mit einer Viskosität, bestimmt bei 20⁰C in 2%iger wäßriger Lösung, von 14,3 Centipoises.

(*7)s mit einem Polymerisationsgrad von 15000 bis 20000.

Tabelle II

Gewichtsverhältnis von Hydroxypro-' pylcellulose/ Polyacrylsäure 100/0 95/5 90/10 85/15 75/25 65/35 50/50

Haftfestigkeit (g/cm²) 230 300 350 400 490 690 1290

Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose/

Polyacrylsäure 25/75 10/90 0/100

Haftfestigkeit (g/cm²) 1810 1750 1660

0 30037/033

2808847

Tabelle III

Zustand Ver- Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcel-

der suchs- lulose/Polyacrylsäure

Schleimhaut person 95/5 90/10 75/25 65/35 50/50 25/75 10/90

Weißfärbung
der Schleimhaut

Auftreten von
vorsprungähnlichen
Blasen

A B C D E A B C D E

Die Bewertungen wurden mit der folgenden Skala durchgeführt:^

-: ziemlich normal

i; fast normal

+: abnormal

++: ziemlich abnormal

Aus Tabelle I wird ersichtlich, daß Scheiben, hergestellt aus einem Gemisch aus Celluloseäther und Polyacrylsäure und aus Polyacrylsäure allein, kontinuierlich quollen, jedoch nicht fließbar wurden und ihre Form ähnlich wie die ursprünglichen Scheiben beibehielten. Diese Scheiben sind daher als Matrix zur Anheftung der pharmazeutischen Zubereitungen an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle geeignet. Dazu im Gegensatz begann die Matrix, bestehend aus Celluloseäther allein, und die Matrix, bestehend aus einem 1:1-Gemisch von Celluloseäther und Polynatriumacrylat, auf dem Agargel, sich sofort teilweise aufzulösen und sie wurde innerhalb einer

D30027/0336

kurzen Zeitspanne fließfähig. Diese Matrizen sind daher zur Anheftung an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle ungeeignet» Aus Tabelle II wird auch ersichtlich, daß die Matrix, bestehend nur aus dem Celluloseether, nicht die genügende Haftfestigkeit hat. Beim klinischen Test schält sich diese Matrix sofort von der Schleimhaut der Mundhöhle ab und sie ist daher ungeeignet. Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, hat die Matrix aus Celluloseäther und Polyacrylsäure eine stärkere Haftfestigkeit, da der Anteil der Polyacrylsäure größer ist.

Aus den in den Tabellen I und II angegebenen Ergebnissen kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß eine Matrix, bestehend aus dem Celluloseäther und Polyacrylsäure (oder ihrem Natriumsalz), zur Anheftung an die Schleimhaut der Mundoder Nasenhöhle geeignet ist. Ihre Haftfestigkeit ist mit steigenden! Anteil der Polyacrylsäure (oder ihres Salzes) höher. Andererseits geht aus den Ergebnissen der klinischen Tests gemäß Tabelle III hervor, daß die Reizung der Schleimhaut der Mundhöhle durch die Matrix stärker wird, wenn der Anteil der Polyacrylsäure in der Mischmatrix über 30% hinausgeht,, und je nach dem physischen Zustand des Patienten kann eine schwerwiegende Entzündung bewirkt werden. Eine solche Matrix ist daher für die Anheftung an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle ungeeignet. Diese Tatsache zeigt, daß die pharmazeutische Zubereitung aus einem Antikrebsmittel und einem Polymergemisch aus Hydroxypropylcellulose und Polyacrylsäure für die intraperitoneale Anwendung oder die Anwendung im Uterus gemäß der JA-OS 130 421/78 nicht in der Weise angewendet werden kann, wie die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, die an der Schleimhaut der Mundoder Nasenhöhle angeheftet wird.

Ö30037/0336

Aus den Ergebnissen der Tabellen I, II und III wird ersichtlich, daß ein Gemisch aus 50 bis 95 Gew.-% Celluloseäther und 50 bis 5 Gew.-% Polyacrylsäure (oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes) als Matrix für pharmazeutische Zubereitungen sehr gut geeignet ist, die zur Anheftung an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle angewendet werden.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt, daß das Arzneimittel allmählich und mit kontrollierter Geschwindigkeit aus der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung freigesetzt wird.

(A) Vorgewählte Mengen der Celluloseäther und Polyacrylsäure gemäß Tabelle IV und 4 mg (pro Tablette mit einem Gewicht von etwa 200 mg) eines Farbstoffs (Amaranth) wurden gründlich in einem Mischer vermischt. Sodann wurde 1 mg Magnesiumstearat leicht zugemischt. Scheiben mit einem Gewicht von etwa 200 mg, einer Dicke von etwa 1,4 mm und einem Durchmesser von 10,0 mm wurden aus dem resultierenden innigen Gemisch preßgeformt. Die Scheiben wurden auf Agargel von 37° C gebracht und die Menge Farbstoff, die in den Agar mit der Zeit freigesetzt wurde, wurde bestimmt, indem die Absorption bei 520 mn gemessen wurde. Die Freisetzungsrate (%) des Farbstoffs wurde auf diese Weise gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Zum Vergleich wurden Scheiben in der gleichen Weise wie oben unter Verwendung von Saccharose und Lactose hergestellt und dem gleichen Test wie oben unterworfen. Die Ergebnisse sind gleichfalls in Tabelle IV zusammengestellt.

030037/0336

	Stand	Gewichtsverhältnis von	Tabelle IV	acrylsäure	Gewichtsver	Gewichtsver	Saccha	Lactose
	zeit	Hydroxypropylcellulo-	Gewichtsver	85/15	hältnis von	hältnis von	rose
	(h)	se/Polyacrylsäure	hältnis von		Hydroxyäthyl-	Hydroxypro-
		Methylcellu-		cellulose/	pylmethyl-
		90/10 75/25 65/35 50/50 lose/Poly-	23,9	Polyacryl	cellulose/
			72,8	säure	Polyacryl
			75,1	85/15	säure
			84,4		85/15
	6		28,9	22,8	100	75,0
	30	22,5 24,1 22,0 21,6	78,2	74,2		100
	48	72,0 70,1 70,2 69,0	84,3	78,3	«·*	-
	96	74,9 74,1 74,5 72,0		86,2
0 3 0 0 3		82,2 81,9 80,3 81,1

Aus den Ergebnissen der Tabelle IV wird klar ersichtlich, daß die Freisetzung des Farbstoffes in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erheblich niedriger war als in den Scheiben, die Saccharose und Lactose enthalten und die den üblichen Pastillen entsprechen.

(B) Erfindungsgemäß erhaltene Scheiben gemäß (A) wurden gegen eine leicht mit Wasser befeuchtete Kunststoffhilfsplatte gepreßt und in Position fixiert. Die Platte wurde in Wasser von 37⁰C gemäß der Methode des Disintegrationstests gemäß der 9. Auflage des japanischen Arzneibuches geschüttelt. Die Menge des in das Wasser freigegebenen Farbstoffs wurde bestimmt, indem die Absorption bei 520 mu gemessen wurde. Auf diese Weise wurde die Freisetzungsrate (%) des Farbstoffes berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Zum Vergleich wurden Tabletten, bestehend aus 150 Teilen kristalliner Cellulose, 46 Teilen Carboxymethylcellulose, Calciumsalz, 4 Teilen Amaranth und 1 Teil Magnesiumstearat, und Tabletten, bestehend aus 100 Teilen kristalliner Cellulose, 71 Teilen Lactose, 25 Teilen Carboxymethylcellulosecalcium, 4 Teilen Amaranth und 1 Teil Magnesiumstearat, in der gleichen Weise wie oben durch ein Direkttablettierungsverfahren hergestellt. Die Tabletten wurden an der Kunststoffhilfsplatte unter Anwendung einer geringen Menge eines Klebstoffs fixiert und in der gleichen Weise wie oben getestet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle V zusammengestellt.

030037/0338

Tabelle V

Schütte!- Zusammensetzung

zeit Hydroxypropyl- kristalline kristalline Cellu-

(min) cellulose/Poly- Cellulose + lose + Lactose +

acrylsäure Calciumcar- Carboxymethylcel-

(3 ϊ 1) boxymethyl- lulose, Calciumsalz cellulose

20 15,1 100 100

70 28,3

120 35,3

180 45,1

240 54,6

Aus den Ergebnissen der Tabelle V wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung den Farbstoff in das Wasser langsamer und mit im wesentlichen fester Geschwindigkeit freisetzt als die durch ein direktes Tablettierungsverfahren erhaltenen Tabletten.

(C) 100 mg Granulat oder Pulver (mit den in Tabelle VI angegebenen Teilchendurchmessern) wurden aus den Scheiben, bestehend aus einem 3s1-Gemisch aus Hydroxypropylcellulose und Polyacrylsäure in (A), hergestellt und auf ein Agargel in kreisförmiger Form mit einem Durchmesser von 17 mm aufgelegt. Die Freisetzungsrate (%) des Farbstoffes wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt.

	Tabelle VI	0,55 nun -	kleiner als 250 um
Standzeit	Teilchendurchmesser	250 um	88,6
(h)	0,84 mm -	05,2	97,5
	0,55 mm	96,3	98,6
IO	83,6	98,1
	9-^,2
	96,9

O D 3 Ί I O Ί\ι \.

Aus den Ergebnissen der Tabelle VI wird ersichtlich, daß Granulate und Pulver eine größere Freisetzungsgeschwindigkeit haben als Scheiben und daß die Freisetzungsgeschwindigkeit mit abnehmendem Teilchendurchmesser zunimmt.

Beispiel 3

(3-1) 85 Teile Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität, bestimmt bei 20°C in 2&Lger wäßriger Lösung, von 2080 Centipoises und einem Teilchendurchmesser von weniger als 250 in, 15 Teile Acrylsäurecopolymeres (Carbopol* 934, Produkt von B.F. Goodrich Chemical Co., bestehend hauptsächlich aus Acrylsäure und Allylsaccharose) und 0,125 Teile Triamcinolonacetonid, einem entzündungshemmenden Steroid, wurden gut in einem Mischer gemischt. Sodann wurden 0,5 Teile Magnesiumstearat zugesetzt und leicht unter Bildung eines Pulvers für die Tablet^enbildung vermischt. Das Pulver wurde direkt tablettiert, wodurch Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 1,1 mm, einem Gewicht von 40 mg und einer Monsanto-Härte von 5,6 kg erhalten wurden, die 50 ug Triamcinolonacetonid enthielten. Diese hafteten an der Schleimhaut der Mundhöhle und sie sind für die Behandlung einer oralen Aphthosis vorgesehen.

(3-2) '"_ Die Tabletten, erhalten in (3-1) wurden an den Bereich der Schleimhaut der Mundhöhle angeheftet, bei dem eine Aphthosis bei 15 Personen mit wiederkehrender stomatischer Aphthosis stattgefunden hatte. Nach zweimal täglich erfolgender Verabreichung (jeweils eine Tablette) wurde bei 11 Personen die Entzündung durch eine bis zwei Verabreichungen gemindert. Bei den restlichen 4 wurde ihre Entzündung durch 3 bis 4 Verabreichungen gemindert.

Andererseits wurde eine handelsübliche orale Salbe, enthaltend Triamcinolonacetonid (Konzentration 0,1 Gew»~% Wirkstoff), auf die stomatische Läsion von 15 Personen zweimal täglich mit einer Einzeldosis von etwa 50 mg pro Person aufgebracht« Bei 10 Personen wurde die Entzündung durch 6 bis 7 -Anwendungen gemindert. Bei den restlichen 5 Personen wurde die Entzündung nach 8 bis 10 Anwendungen gemindert.

Bei der Aufbringung der Salbe empfanden die Personen einen scharfen Schmerz, während bei der Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen den Personen kein Schmerz zugefügt wurde. Bei der Anwendung der Salbe blätterte je nach der Stelle der Äphthen die Salbe in 10 bis 40 min ab und sie wurde entweder hinuntergeschluckt oder sie verschwand. Dagegen haftete die erfindungsgemäße Zubereitung an der Läsion 3 bis 6 h lang und das Arzneimittel wurde kontinuierlich freigesetzt. Das erfindungsgemäße Verabreichungsverfahren ist dahexjfeehr gut.

Beispiel 4

(4-1) Ein Tablettierungspulver, erhalten in der gleichen Weise wie in Beispiel 3, wurde in Hartgelatinekapseln eingefüllt. Es wurden Kapseln erhalten, die $@de ein Gewicht von 160 mg hatten und die 20 ug Triamcinolonacetonid enthielten. Diese Kapseln wurden in ein Sprühgefäß eingebracht und vor dem Gebrauch wurden kleine Löcher in den Kapseln gebildet. Luft wurde durch die Kapseln geleitet, um das Pulver auf die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle zu sprühen.

(4-2) Die Kapseln, die Triamcinolonacetonid enthielten, und die gemäß (4-1) hergestellt worden waren, wurden in eine Sprühvorrichtung eingebracht, die mit Nadeln und einem

030037/0336

ORIGINAL INSPECTED

Kautschukball für die Einleitung der Luft versehen war.. Es wurden 5 Personen mit allergischer Rhinitis behandelt. Vor dem Gebrauch wurden die Nadeln durch die Kapseln hindurchdringen gelassen, um kleine Löcher zu bilden. Sodann wurde die Spitze der Sprühvorrichtung in die Nasenhöhle eingesetzt. Der Kautschukball wurde gedrückt, um Luft hindurchzuschicken, und das Pulver von der Spitze der Sprühvorrichtung zu versprühen. Auf diese Weise wurde es an die Schleimhaut der Nasenhöhle angeheftet. Als Ergebnis legte sich das Niesen rasch, und das Gefühl einer verschlossenen Nase wurde beseitigt. Durch einen Sprühvorgang hielt der Effekt des Arzneimittels über mehr als mehrere h an.

Zum Vergleich wurde ein entzündungshemmendes Steroid in Lösung in die Nasenhöhle eingetropft. Die Lösung floß jedoch in die Kehle hinunter und der Effekt des Arzneimittels war nicht ausreichend. Der Effekt dauerte nur weniger als mehrere h an.

Beispiel 5

(5-1) 75 Teile Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität, bestimmt bei 20°C in 2,Obiger wäßriger Lösung, von 6,0 Centipoises, 25 Teile Acrylsäurecopolymeres (Carbopol 934), 0,5 Teile Magnesiumstearat und 1,8 Teile Indometacin als entzündungshemmendes Mittel wurden gründlich unter Bildung eines innigen Pulvergemisches für die Tablettierung vermischt. In einer üblichen Tablettierungsmaschine wurden Tabletten erhalten, die an der Schleimhaut der Mundhöhle hafteten und die jeweils ein Gewicht von 22,7 mg und einen Durchmesser von etwa 5 mm hatten.

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(5-2) 5 SB-Ratten (männliche Tiere mit einem Körpergewicht von 190 bis 200 g) wurden zu jeder Messung verwendet. Die unter (5-1) hergestellten Tabletten wurden an der Sublingualschleimhaut unter Anästhesie, angeheftet und fixiert, um das Indometacin mit einer Dosis von 0,4 mg/Tier zu verabreichen. Die Ratten waren gefesselt, um eine Entfernung der Tabletten durch die Füße zu verhindern. Etwa 5 ml Blut wurden nach 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h und 12 h nach Verabreichung abgenommen und die Konzentration von Indometacin in dem Blut wurde gemessen. Das vor dem Test abgenommene Blut wurde als Kontrolle verwendet.

Die Bestimmung des Indometaeingehalts in dem Plasma wurde nach einer Methode vorgenommen, die im wesentlichen der Methode von L.P. J., Holt et al. (Brit. Med. J., 1, 1354 (1965)) entspricht. Ein 0,1M-Phosphatpuffer und 0,5M-Ci tratpuff er wurden zu dem Plasma gegeben, das aus dem Blut erhalten worden war, um den pH-Wert auf etwa 5,0 einzustellen. Die Lösung wurde mit n-Heptan extrahiert und mit einer 0,1N-Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wurde geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgenommen, 30 min auf 50⁰C erhitzt, mit Eis abgekühlt und bei Raumtemperatur 5 min stehen gelassen. Die Intensität der Fluoreszenz der Lösung bei einer Fluoreszenzwellenlänge von 375 mii und einer Erregungswellenlänge von 295 m ii wurde mit einem Fluoreszenzspektrometer (Hitachi, MPF 4) gemessen, um die Indometacinkonzentration im Blut zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Figur 1 zusammengestellt. Jeder Punkt der Figur 1 ist der Mittelwert der Konzentrationen von Indometacin im Plasma von 5 Ratten. Zum Vergleich wurde andererseits ein feines Pulver aus Indometacin und eine 5%ige Lösung von Gummi-arabikum-Pulver in einem Mörtel vermählen. Die Suspension von Indometacin wurde oral in einer Dosis von 0,4 mg/Tier als Indo-

' 030037/0338

metacin an SD-Ratten (männliche Tiere mit einem Körpergewicht von 190 bis 200 g) unter Verwendung eines Röhrchens verabreicht. Die Konzentration von Indometacin im Plasma wurde gemessen. Die Ergebnisse sind gleichfalls in Figur 1 dargestellt.

In Figur 1 stellt die Ordinate den Indometacingehalt im ELasma der Ratte (ug/ml) dar. Als Abszisse ist die Zeit (h) angegeben, die nach Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung bzw. der Indometacinsuspension verstrich. Die Kurve a bezieht sich auf eine Absorptionskurve, die erhalten wurde, als die Indometacinsuspension oral verabreicht wurde (Kontrolle). Die Kurve b bezieht sich auf eine Absorptionskurve, die durch Verabreichung der unter (5-1) hergestellten pharmazeutischen Zubereitung erhalten worden war.

Aus der Figur 1 wird ersichtlich, daß durch das erfindungsgemäße Verabreichungsverfahren die Absorption des Indometacins im Blut kontinuierlich ist und daß der Effekt des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum anhält.

Es ist bekannt, daß Indometacin die starke Nebenwirkung von Magenstörungen zeigt, wenn es oral verabreicht wird. Die erfindungsgemäße Verabreichungsmethode kann diesen Nebeneffekt ausgeprägt vermindern. Dies geht aus folgendem Vergleichsversuch hervor.

75 Teile Hydroxypropylcellulose, 25 Teile Acrylsäurecopolymeres, 0,5 Teile Magnesiumstearat und 18 Teile Indometacin, ein entzündungshemmendes Mittel, wurden gleichförmig zu einem Pulvergemisch für die Tablettierung gemischt. In einer üblichen Tablettierungsmaschine wurden aus dem PuI-

030037/0338

vergemisch Tabletten hergestellt, die an der Schleimhautmembran hafteten und die jeweils ein Gewicht von 26,3 mg und einen Durchmesser von 5 mm hatten und jeweils 4 mg Indometacin enthielten. _t

Die Tabletten wurden an die Sublingualschleimhaut von SD-Ratten (männliche Tiere mit einem'Körpergewicht von 190 bis 200 g, 5 Tiere pro Gruppe) angeheftet und dort fixiert. Die Tiere waren 24 h lang fasten gelassen worden, wobei sie freien Zugang zu Wasser hatten. Die Ratten waren gefesselt, um eine Entfernung der Tabletten durch die Füße zu verhindern.

7 h nach Verabreichung des Arzneimittels wurde eine 5%ige Evans-Blau-Lösung intravenös den Ratten in einer Menge von 0,4 bis 0,5 ml/Tier injiziert, um die Gewebe anzufärben. 10 min nach der Vitalanfärbung wurde das Gesamtblut unter Anästhesie genommen. Die Tiere wurden getötet und der Magen wurde herausgenommen. 15 ml einer 1&Lgen Formaldehydlösung wurden in den Magen injiziert und der Magen wurde in einer I^igen Formaldehydlösung in Position fixiert. Nach der Fixierung wurde der Magen entlang der größeren Krümmung eingeschnitten und die Anzahl von Ulcera, die sich auf der Magenschleimhaut gebildet hatten, wurde gemessen und als Ulcusindex bezeichnet.

Die obige Verfahrensweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß eine 5%±ge Gummi-arabikum-Lösung von Indometacin oral verabreicht wurde.

Die Ergebnisse sind in Tabelle VIl zusammengestellt.

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Tabelle VII

Probe Dosis Ulcusindex Häufigkeit

mg/Tier (Zahl)

erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung 4 16,8 ί 2,6* 5/5

5$ige Gummi-arabikum-LÖsung von Indometacin 4 32,2 i 2,7 5/5

* signifikant bei t (8, 0,05) Beispiel 6

Vorgewählte Mengen der gleichen Hydroxypropylcellulose und von Acrylsäurecopolymerem (Carbopol 934), wie im Beispiel 3 verwendet, und 50 mg Isoproterenolhydrochlorid (Antiasthma»- mittel) pro Scheibe mit einem Gewicht von etwa 450 mg wurden in einem Mischer vollständig vermischt. Weiterhin wurden 2 mg Magnesiumstearat zugesetzt. Das resultierende innige Gemisch wurde zu Scheiben mit einer Dicke von 3 mm und einem Durchmesser von 10 mm verformt.

Die Scheiben wurden auf ein Agargel von 37°C gegeben und die Veränderungen des Durchmessers und des Gewichts der Scheiben und die Freisetzbarkeit des Arzneimittels wurden bestimmt. Die Freisetzbarkeit des Arzneimittels wurde in der Weise bestimmt, daß diejenige Menge des mit der Zeit in das Agar freigesetzten Arzneimittels durch Messung der Absorption bei 279 mji bestimmt wurde. Die Erhöhung des Durchmessers (-fache Vergrößerung) der Scheibe ist in Tabelle VIII angegeben. Die Erhöhung des Gewichts der Scheibe (-fache Vergrößerung) ist in Tabelle IX angegeben. Die Freisetzungsrate (90 des Arzneimittels aus der Scheibe in das Agargel ist in Tabelle X angegeben.

030037/0336

- Atf -

2308847

	Tabelle VIII	1,52	Tabelle IX	1,6	Tabelle X	19,2
Standzeit Ch)	Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose/ Acrylsäurecopolymeres 3/1 < 1/1	1,54	Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose/ Acrylsäurecopolymeres 3/1 1/1	1,98	' Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose/ ,/.. Acrylsäurecopolymeres * ι*	42,6
6	1,48	1,60	1,40	2,08	21,0	57,8
24	1,58	1,62	2,03	2,12	43,6	67,0
48	1,67	1,69	2,21	2,17	66,3	70,2
72	1,71	2,45	74,2
96	1,76	2,68	78,5

Standzeit (H)
6
24
48
72
96

Standzeit (H) '.
6
24
48
72
96

Aus den Tabellen ¥111 und IX wird ersichtlich, daB die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen eine sehr

Ö30037/033S

gute Formretention aufweisen und daß sie zu einer Form quellen, die symmetrisch zu den ursprünglichen Scheiben ist.

Die in Tabelle X angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung Retardzubereitungen sind, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit des Isoproterenolhydrochlorids in das Agar bei einem größeren Anteil von Hydroxypropyleellulose höher war.

Beispiel 7

Vorgewählte Mengen der gleichen Hydroxypropyleellulose und von Acrylsäurecopolymerem (Carbopol 934), wie im Beispiel 3 verwendet, und 10 mg Benzocain (Lokalanästhetikum) für Jede Scheibe mit einem Gewicht von etwa 410 mg wurden vollständig in einem Mischer vermischt. 2 mg Magnesiumstearat wurden zugesetzt. Scheiben mit jeweils einer Dicke von 25 mm und einem Durchmesser von 10 mm wurden durch Ereßverformen des resultierenden Gemisches hergestellt. Die Scheiben wurden stationär auf Agargel von 37°C gegeben und die Veränderungen des Durchmessers und des Gewichts der Scheiben und die Freisetzbarkeit des Benzocains wurden beobachtet.

Die Freisetzbarkeit des Benzocains wurde bestimmt, indem die Menge des in das Agargel mit der Zeit freigesetzten Arzneimittels durch Messung der Absorption bei 284 mn bestimmt wurde.

Die Vergrößerung der Scheibe (-fache Vergrößerung) ist in Tabelle XI zusammengestellt. Die Vergrößerung des Gewichts der Scheibe (-fache Vergrößerung) ist in Tabelle XII zusammengestellt. Die Freisetzungsrate (%) des Benzocains aus der Scheibe in das Agargel ist in Tabelle XIII zusammengestellt.

030037/0336

	Tabelle XI	1,85	Tabelle XII	3,03	Tabelle XIII	9,1
Standzeit OO	Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose/ Acrylsäurecopolymeres 3/1 ' 1/1	1,96	Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose/ Acrylsäurecopolymeres 3/1 1/1	3,80	Gewichtsverhältnis von Hydroxypropylcellulose/ Acrylsäurecopolymeres 3/1 1/1	12,5
24	1,88	2,01	3,02	4,21	11,8	17,2
48	2,02	2,17	3,78	4,75	18,2	19,8
72	2,12	4,20	24,0
96	2,13	4,60	31,4

Standzeit OO
24
48
72
96

Standzeit OO
24
48
72
96

Aus den Tabellen XI und XII wird ersichtlich, daß sowohl der Durchmesser als auch das Gewicht der Scheiben mit der Zeit zunahmen. Der Durchmesser neigte zu einer Erhöhung bei steigendem Anteil von Hydroxypropylcellulose, jedoch wurde das Gewicht von diesem Faktor nicht beeinflußt.

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Die erfindungsgemäßen gequollenen Scheiten hatten eine Gestalt, die zu den ursprünglichen Scheiben symmetrisch war, was eine sehr gute Formretention anzeigt.

Die Ergebnisse der Tabelle XIII zeigen, daß die Menge des in das Agargel freigesetzten Benzocains über einen langen Zeitraum fast linear anstieg und daß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Benzocains bei einem größeren Anteil von Hydroxypropylcellulose höher war.

Beispiel 8

Scheiben mit jeweils einer Dicke von 1,4 mm und einem Durchmesser von 10,0 mm wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, daß für jede Scheibe mit einem Gewicht von etwa 200 mg 2 mg Triamcinolonacetonid (entzündungshemmendes Mittel) anstelle des Isoproterenolhydrochlorids, wie im Beispiel 6, verwendet wurden.

Die Scheiben wurden gegen eine leicht mit Wasser befeuchtete Glasoberfläche gepreßt und dort fixiert und in ein 1:1-Gemisch aus Wasser und Äthanol getaucht. Die Menge des Triamcinolonacetonids, die in die Lösung mit der Zeit freigesetzt wurde, wurde durch Messung der Absorption der Lösung bei 239 mn bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Figur 2 der Zeichnungen dargestellt. Die Ordinate gibt die Freisetzungsrate (%) des Triamcinolonacetonids wieder. Die Abszisse zeigt die Eintauchzeit (h). Die Kurven c, d, e und f beziehen sich auf die Kurven, die mit dem Hydroxypropylcellulose/Acrylsäurecopolymeren in einem Gewichtsverhältnis von 9 5 1, 3 : 1, 1 J 1 bzw. 1:3 erhalten wurden. Aus Figur 2 wird ersichtlich, daß das

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Triamcinolonacetonld mit'der Zeit linear freigesetzt wurde und daß die Freisetzungsgeschwindigkeit mit steigendem Anteil von Hydroxypropylcellulose zunimmt.

Beispiel 9

Scheiben mit jeweils einer Dicke von 1,4 mm und einem Durchmesser von 10,0 mm wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, daß für jede Scheibe mit einem Gewicht von 220 mg 18 mg Tetracyclinhydrochlorid (antibakterielles Mittel) anstelle des im Beispiel 6 verwendeten Isoproterenolhydrochlorids verwendet wurden.

Diese Scheiben wurden gegen eine leicht mit Wasser befeuchtete Kunststoffhilfsplatte gepreßt und dort fixiert» Nach der Testmethode der Disintegration gemäß dem japanischen Arzneibuch wurde die Platte in Wasser von 37°C geschüttelt. Die Menge des in das Wasser freigesetzten Tetracyclinhydrochlorids wurde durch Messung der Absorption der Lösung bei 355 mil bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Figur 3 der Zeichnungen dargestellt. Pastillen (enthaltend Tetracyclinhydrochlorid in einer Konzentration von 15 mg pro Tablette), hergestellt von Japan Lederle Co», Ltd., wurden gleichfalls in der gleichen Weise getestet. Auch diese Ergebnisse sind in Figur 3 angegeben.

In Figur 3 bedeutet die Ordinate die Freisetzungsrate {%) des TetracyclinhydroChlorids. Die Abszisse bedeutet die Schüttelzeit (n). Die Linien g, n, i und j beziehen sich auf das Hydroxypropylcellulose/Acrylsäurecopolymer-Gemisch im Gewichtsverhältnis von 9 j 1, 3 s 1, 1 ·, 1 bzw, 1:3. Die Linie k bezieht sich auf eine Kurve, die mit Pastillen

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erhalten wurde. Aus Figur 3 wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen Retardzubereitungen sind und daß die Freisetzungsgeschwindigkeit entsprechend dem Verhältnis zwischen der Hydroxypropylcellulose und dem Acrylsäurecopolymeren variiert. Die Kurven g und h zeigten fast die gleichen Freisetzungsgeschwindigkeiten.

Beispiel 10

(10-1) An der Schleimhaut haftende Tabletten, bestehend aus 85 Teilen Methylcellulose mit einer Viskosität, bestimmt bei 20°C in 2%tger wäßriger Lösung, von 1335 Centipoises, 15 Teilen Acrylsäurecopolymerem (Carbopol 934) und 0,25 mg Dequaliniumchlorid, ein orales Antiseptikum, pro Tablette, Jeweils mit einem Gewicht von 40 mg, wurden hergestellt und 12 Versuchspersonen verabreicht, die über Schwellungen und Schmerzen im Rachen klagten. Die Verabreichung erfolgte durch Anheftung an den Gaumen. Obgleich eine gewisse Abhängigkeit von der Anheftungsstelle bestand, hafteten die Tabletten am Gaumen 2 bis 3 h lang. Die meisten der Versuchspersonen berichteten eine Linderung oder Heilung der Schwellungen und der Schmerzen innerhalb dieser Periode.

(10-2) Im Handel befindliche Pastillen, enthaltend Dequaliniumchlorid, wurden 10 Versuchspersonen verabreicht, die über fast die gleichen Symptome klagten. Bei den meisten lösten sich die Pastillen in etwa 10 min weg. Zur Linderung der Schwellungen und der Schmerzen war es gewöhnlich erforderlich, 6 bis 8 Pastillen kontinuierlich in den Mund zu nehmen. Dazu kommt noch, daß der Effekt der Pastillen kaum anhaltend war und daß nach 1 bis 2 h viele der Versuchspersonen erneut über ein Schwellen und über Schmerzen im Rachen klagten.

Ende der Beschreibung.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Verabreichung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet', daß man an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle eine pharmazeutische Zubereitung anheftet, welche

(a) eine wasserquellbare und an der Schleimhaut haftende Polymermatrix aus etwa 50 bis etwa 95 Gew.-% eines Celluloseäthers und etwa 50 bis etwa 5 Gew.-% eines Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und

(b) darin dispergiert eine pharmazeutisch wirksame Menge des Arzneimittels

enthält, wobei die Zubereitung das Arzneimittel kontinuierlich mit kontrollierter Geschwindigkeit freigibt und daß^man das freigesetzte Arzneimittel durch die Schleimhaut oder enteral absorbieren läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymermatrix etwa 65 bis etwa 90 Gew.-Ja Celluloseäther und etwa 35 bis etwa 10 Gew.-96 Homo- oder Copolymeres von Acrylsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Celluloseäther ein Niedrigalkyl- oder Hydroxyniedrigalkylather von Cellulose ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Celluloseäther aus der Gruppe

Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropy!methylcellulose und Hydroxypropylcellulose ausgewählt ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Celluloseäther Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität von 3 bis 1OOOO Centipoises, bestimmt bei 20°C in einer 2 gew.-^igen wäßrigen Lösung, ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere von Acrylsäure eine Viskosität von 360 bis I65OOO Centipoises, gemessen bei 25,0 - 5°C in einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes des Polymeren mit einem pH-Wert von 7 bis 7,5 und einer Konzentration von 0,2 Gew.-% als freies Polymeres, aufweist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung weiterhin ein in der Matrix dispergiertes Exzipiens enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel aus der Gruppe anaigetische und entzündungshemmende Mittel, entzündungshemmende Enzymzubereitungen, entzündungshemmende Steroide, Antihistaminika, Antibiotika, antibakterielle Mittel, chemotherapeutische Mittel, Lokalanästhetika, Herztonika, Vasodilatoren, Antitussiva, Expektorantia, orale Antiseptika, Enzymproteine, hypoglykämische Mittel, blutstillende Mittel, Hormone, Antihypertonika, Sedative oder Tranquilizer, Antitumormittel, gastrointestinale Arzneimittel und Antazida ausgewählt ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung in

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Form von Tabletten, eines Granulats, eines feinen Pulvers, eines Pulvers oder eines Dentalkegels vorliegt.

10. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung, die

(a) eine wasserquellbare und an der Schleimhaut haftende Polymermatrix aus etwa 50 bis etwa 95 Gew»-% eines Cellulose!thers und etwa 50 bis etwa 5 Gew.-% eines Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und

(b) darin dispergiert eine pharmazeutisch wirksame Menge des Arzneimittels

enthält, zur Verabreichung eines Arzneimittels.

11. Pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freigabe zur Verwendung zum Anheften an die Schleimhaut der Mundoder Hasenhöhle, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(b) darin dispergiert eine pharmazeutisch wirksame Menge des Arzneimittels

enthält.

12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit verzögerter Freigabe zur Verwendung zum An-

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heften an die Schleimhaut der Mund- oder Nasenhöhle, dadurch gekennzeichnet, daß man eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels in einer wasserquellbaren und an der Schleimhaut haftenden Polymermatrix dispergiert, welche etwa 50 bis etwa 95 Gew.-% eines Celluloseäthers und etwa 50 bis etwa 5 Gew.-% eines Homo- oder Copolymeren von Acrylsäure oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthält.

ÜQ037/Ö33S