JPH07508724A

JPH07508724A - Ｎｓａｉｄおよび胆汁酸を含む薬剤組成物

Info

Publication number: JPH07508724A
Application number: JP6501285A
Authority: JP
Inventors: バーンウェル，ステフェン，ジョージ
Original assignee: コーテックス　（ユーケー）　リミテッド
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 1995-09-28
Also published as: EP0644757A1; HK1002828A1; DE69313849T2; CA2137573C; US5942248A; GR3025565T3; EP0644757B1; DE69313849D1; ES2107038T3; CA2137573A1; GB9212511D0; WO1993025192A1; ATE157865T1; AU4345693A; AU671285B2; NZ253262A; DK0644757T3; SG63537A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＮＳＡ　Ｉ　Ｄおよび胆汁酸を含む薬剤組成物本発明は、薬剤組成物に関するものである。好ましい実施態様においては、本発明は、胆汁の排泄および／または腸肝リサイクリングを受ける薬の薬剤組成物に関するものである。本発明はまた、薬剤組成物への薬剤活性物質の配合方法、薬剤の投与方法、および製薬上有用な組成物の調製における薬剤および特定の他の成分の使用に関するものである。

本発明はさらに、薬剤の投与による肝臓及び胃腸に及ぼされる毒性の防止手段を提供するものである。

例えば、ＥＰ−Ａ−０１７９５８３号およびＷＯ−Ａ−９０１２５８３号等において、薬剤物質を可溶化する目的で薬剤物質を界面活性剤と共に配合することは通常知られている。ＥＰ−Ａ−０２７４８７０号は、通常水にはほとんど溶けない、非ステロイド性抗炎症剤（ｎｏｎ−ｓｊｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｆｉ−ｉｎＮａｍｍａｌｏｒｙ　ｄｔｕｇ）　（Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ）が、ミセルとして投与、さらには可溶化でき、これによって（ａ）胃の酸性で酵素活性のある環境から薬剤を強力に保護し、（ｂ）薬剤の悪影ｇ（アスピリン、インドメタシン及びピロキンカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍｌ　等のＮ５ＡＩＤによって誘導される胃腸の出血など）から胃腸粘膜を保護するという長所があることを示唆している。胆汁酸（または胆汁酸塩−存在するこれらの物質の性質や割合は環境のｐＨに依存するので、これらの言葉は本明細書において交互に使用される）はそれ自身界面活性剤として作用する。これらの物質はすべての哺乳動物及び高等なを椎動物に見られるコラン酸を基礎とした共通の「主鎖」構造を有する化合物の群である。胆汁酸の洗浄特性はステロイド核上に置換されたヒドロキシル基の数および配向によってほとんど決定される。胆汁酸は、モノ−、ジーまたはトリーヒドロキシル化されている；これらは通常３−αヒドロキシル基を有しているが、Ｃ６、ル基は分子の平面の（β）上若しくは（α）下に位置する。

数多くのヒドロキシルの配置の順列が可能であるが、ある種の配列が他に比べて非常により共通している。はとんどの動物種において、個々の動物の胆汁酸貯留中に見られる胆汁酸の一般的な組成には認識されたパターンがある。

胆汁酸は、イン　ビボ（ｉｎ　ｙｉｙｏ）では、ヒドロキシル化および池の修飾によって肝臓中でコレステロールから合成される。哺乳動物及び高等なを椎動物の胆汁において見られるほとんどすべての胆汁酸は、Ｃ２４の位置がタウリンまたはグリシンによってアミド化されている。様々な胆汁酸がグリシン若しくはタウリンのいずれかによってアミド化される範囲は、種間によってかなりの差があり、複合酵素に対する基質としてのタウリンの利用可能性に依存する。

本明細書において使用される［胆汁酸ｊという言葉は、上記したようなアミド化されたものをも含む。

外分泌腺としての役割として、肝臓は、胆汁、つまり洗浄作用のあるｆｄｅｆｅ＋ｇｅｎｔ）胆汁酸の溶液を分泌し、胆汁は貯蔵され、さらに食事の間に胆嚢によって濃縮される。食事を取ると、胃腸ホルモンであるコレシストキニンに応答して胆嚢が収縮し、胆汁酸が界面活性剤としての主要な役割を果たす十二指腸に入る：胆汁酸は食事の際にとられる脂質および脂溶性のビタミンの消化および吸収の促進を促す。胆汁酸はまた、膵臓リパーゼの作用を増幅させる。消化の役割が終了した後は、胆汁酸は体に食欲に保存される二胆汁酸は、回腸末端からの活性受容体が介在するプロセスによって効率よく再吸収され、肛門脈を経て肝臓に戻り、さらに受容体促進抽出（「ｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）された後胆汁中に再分泌される。したがって、胆汁酸のほとんど連続した流れは、局所解剖学的に局在化しており、肝臓、胆管（ｂｉｌｉａｒ７　ｆｒｅｅ）、腸、エンテロサイト（ｅｎｌｅｒｏｃｙｔｅ）及び肛門脈システムに制限されるため、腸肝循環からなる。腸肝循環は、数多く繰り返し使用することによって、重要な洗浄作用のある胆汁酸分子を保存できるのみでな（、胆汁酸が様々な代謝による連続した恒常的な制御を維持できる。胆汁酸は、腸肝循環の間に胆汁酸に接する、細胞、組織及び器官内およびこれらの間にある様々な脂質の合成および輸送を調節する必須の役割を有する。

胆汁酸に加えて、数多くの薬剤および薬剤代謝産物もまた胆汁中に分泌される。

薬剤分子が胆汁中に分泌される範囲は、これらの物理化学的特性および分子量に依存する。

通常、胆汁閾値（ｂｉｌｉａｒｙ　ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｌ　（具体的にはヒトでは約３００ｋＤａ）を超える分子量を有し、生理学的なｐＨでは陰イオンになりやすい薬剤は胆汁中に排泄される。

次に薬剤がそのまま胃腸管から再吸収される範囲は胆汁及び胃腸環境における化学安定性および吸収特性の両方に依存する。

多くの薬剤は腸肝リサイクリングを受ける；胆汁の排泄及び腸肝循環を受ける薬剤の詳細な説明は、アールエルスミス（Ｒ，Ｌ、　Ｓｍ１ｔｈ）　（１９７１年）、ハンドブック　オブエックスベリメンタル　ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｌＥｘｐｔｒｉｍｅｎｊａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　（ビービー　プロディ　及び　ジエーアール　ギレット（Ｂ、Ｂ、　Ｂｒｏｄｉｅ　＆　Ｊ、Ｒ，Ｇ１１ｌ＜ｊｌｅ）、著）２８巻、パート１、ページ３５４〜３８９においておよびジーエル　プラー（Ｇ、Ｌ、　Ｐｌａａ）　（１９７５年）、ハンドブック　オブ　エックスペリメンタル　ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ＰｈａｒｍａＣｏｌｏｇ７）　（ジ工− アール　ギレット（Ｊ、　Ｒ，Ｇ１１ｌｅｊｔり及びジエーアールミソチェル（Ｊ、　Ｒ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ））、著）２８巻、パート３、ページ１３０〜１４９において記載されている。

胆汁の排泄によって特に影響を受ける薬剤のカテゴリーは、非ステロイド性抗炎症剤であり、インドメタシンが例として挙げられる。インドメタシンは、急性及び慢性の炎症状態を治療するのに用いられる（アールオー　ディ（Ｒｏｏ、　Ｃｏ７）ら（１９８７年）７ｙ−７：エル　セル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｔｈｅｒ、　）　３３巻、ページ３８３〜４３３）、インドメタシンは、低い血漿クリアランス、短い血漿半減期及び低い容積分布を有しくケー　ファン（Ｋ、　Ｋｗａｌ）　ら（１９７５年）ジ工−　ファーマコキネティックス　アンド　バイオファーマセテイツクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　＆　ＢｉｏｐｈａｒｍａｃＣｕｌｉｃ＋）４巻、ページ２５５〜２８０）　、肝−胆経路を経て主に排泄される（エッチビー　バッカー（Ｈ，Ｂ、　ＨｕｃｋｅｒＪ　ら（１９６６年）７フーマコル　エックスブ　セル（Ｐｈａｒｍｉｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｍ、　）　１５３巻、ページ２３７〜２４９）　。胆汁中へのそのままのインドメタシンの広範なりリアランスによって、腸肝循環が生じることが示され、さらにこの広範なりリアランスは上記薬剤と共に観察される広範な患者間のドーズレスポンス（ｉｎｊｅｒ−ｓｕｂｊｅｃｔ　ｄｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に応答可能であると考えられる（ディイー　ダガンｆＤ、　Ｅ、　Ｄｕｇｇａｎ）ら（１９７５年）バイオケム　７フー７：エル（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　２５巻、ページ１７４９〜１７５４）　、この現象は、バラセタモール、イブプロフェン、サリンダツク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉＣａｍ）及びピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）等の、非ステロイド性抗炎症剤によっても生じることが示された。

エスケー　コール（Ｓ、Ｋ　Ｃｏ１ｅ）ら（（１９９２年）インド　ジェー　フ γ−マセティソクス（ｌｎ１．　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ＋１ｃｓ）８０巻、ページ６３〜７３）では、インドメタシン（及び他の腸肝リサイクリングされる薬剤）の生物学的利用能における患者間の差（ｉｎｔｅｒ−ｓｕＪｅＮ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ）は個々の胆汁酸の貯留容量や組成における広範な患者間の差（ｉｎｆｅｒ−ｓｕｂｊｅｃｔ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ）によるものであると指摘された。

この仮説は、（ｉ）外因的に加えられた胆汁酸はインドメタシンの生物学的利用能を向上させるが、患者間の差は減少させるという観察；（ｉｉ）外因的に加えられた胆汁酸は、様々な動物種において、アンピシリン（ニス　マンディオラ（Ｓ、　Ｍａｎｄｉｏｌａ）　ら（１９７２年）サージエリ−（ＳｕｔｇｅｒＦ）　７１巻、ページ６６４〜６７４）　、ヨーパノ酸（アールエヌ　ベルク（Ｒ，Ｎ、　Ｂｅｒｋ）ら（１９７４年）インベスト　ラジオル（ｌｎｖｅＮ、Ｒａｄｉｏｌ、）　９巻、ページ７〜１５）、インドシアニングリーン（アール　ヴオンク（Ｒ，Ｙａｎｋ）　ら（１９７４年）ナウニン　シュミーデベルグス　アーク（Ｎａｕｎ７ｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　ｌｃｈ、）　２８２巻、ページ４０１〜４１０）、スルホブロモフタレイン（ワイ　プラグ（Ｗ、Ｄｅｌａｇｅｌ　ら（１９７５年）ガツト（Ｃｕｔ、）１６巻、ページ１０５〜１０８）及びビリルビン（ニー　ニスタラ−（＾、ＥｓＨｒｌｌｓｒ）ら（１９８８年）オージェ−エソクスプ　フィシオル（０，Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈ７ｓｉｏ１．）６９巻、ページ２１７〜２２５）等の他の有機陰イオンの胆汁の排泄を向上させるという先の報告；および（ｉ　ｉ　ｉ）活性炭またはコレスチラミン（Ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）等の胆汁酸金属イオン封鎖剤による腸肝循環の遮断によって腸肝リサイクリングを受ける経口投与された薬剤の生物学的利用能が減少する（エムニー　アルーメシャル（Ｍ、　Ａ、　ＡＩ−Ｍｅｓｈａｌ）ら（１９９０年）インド　ジェー　ファーム（Ｉｎｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　）　６４巻、ページ１５５〜１６０；ビー　ドルドニ（Ｂ、Ｄｏｔｄｏｎｉ）ら（１９７３年）プルメト　ジエ−（Ｂｒ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、）　１４巻、ページ８６〜８７；シービー　シーガーズ（Ｃ，Ｐ、　Ｓｉｅｇｅｒｓ）ら（１９８３年）キセノビオティ力（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ）　１３巻、ページ５９１〜５９６；ティダブル　ゲニンテルト（７，’１．ＧＢｎｔｅＮｌ　ら（１９８８年）タリノ　ファーマコル　セル（ＣＩｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ、）４３巻、ページ１７９；シー　ベンヴエニスト（Ｃ１Ｂｅｎｖｅｎｉｓｌｅｌ　ら（１９９０年）ヨー口　ジエー　クリンファーマコル（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）３８巻、ページ５４７〜５４９）に基づくものであった。腸肝循環から胆汁酸を除去することによって、胆汁の流れを生じさせる主要な駆動力の一つが除かれる。

以前の研究によって、デオキシコール酸ナトリウム及びコール酸ナトリウムが、混合ミセルを形成することによって、３７°Ｃで、ｐＨ７，３の緩衝液におけるインドメタシン及びフェニルブタシンの溶解を促進することが指摘された（ニス　ミャザキ（Ｓ、　Ｍｉ７ａｘａｋｉ）　ら（１９７３年）ケムファーム　プル（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、３２７巻、ページ２４６８〜７２）。

上記薬剤を可溶化する胆汁酸を混合したミセルが存在しないと、胆汁のドレナージを行ったラットの血漿中のインドメタシンの世が減少することが報告された（ニス　ミャザキ（Ｓ、帽７ａｚａｋｉ）　ら（１９８０年）ケムファーム　プル（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）２８巻、ページ３２３〜３２６）。

興味深いことに、胆汁のドレナージを行う患者においては、胆汁中の胆汁酸の量および故に薬剤の腸肝循環が実質的に減少するので、比較的低い量の非ステロイド性抗炎症剤のみが胆汁中で検出される（エッチティシュナイダー（Ｈ９Ｔ、５ｃｈｎｅｉｄｅｒ）ら（１９９０年）プルジエー　クリソ　ファーマコル（Ｂｒ、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａ（ｏｆ。

）２９巻、ページ１２７〜１３１）。予想より低い盆の非ステロイド性抗炎症剤が胆汁のドレナージを行っている患者の胆汁中で検出されたことから、腸肝リサイクリングを促進する上で胆汁酸の重要性がさらに指摘される。エスケー　コール（Ｓ、　Ｋ、　Ｃｏ　ｌ　ｅｌら（（１９９２年）インド　ジエーファーム（Ｉｎｆ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、）８０巻、ページ６３〜７Ｂ）によると、イン　ビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）では胆汁酸の存在下でインドメタシンの溶解が促進されることが示された。しかしながら、このように可溶化が促進されるからといってイン　ビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏｌ　でも吸収率が向上することにはならない。

上記したように、ヒトの胆汁酸の貯留容量には広範な患者間の差があり、コレステロール性の胆石の形成が一つの可能性のある結果として挙げられる。コレステロール性の胆石は、胆汁酸の貯留を、外因的に加えられる胆汁酸、一般的にはケノデオキシコール酸塩やウルソデオキシコール酸塩で拡張させ、胆汁酸の貯留容量と組成の両方における患者間の差（ｉｎｔｅｒ−ｓｕｂｉｅｃ＋　ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を減少させることによって溶解する（ニーエフ　ホフマン（Ａ、　Ｆ、Ｈｏｆｆｍｘｎｌ（１９８５年）ジエー　コンドロールド　リリース（Ｊ、　Ｃ。

ｎｔｔｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ）　２巻、ページ３〜１１；ニーエフ　ホ７７　ン（Ａ、　Ｆ、　Ｈｏｌｆｍａｎ）　（１９８８年）ザ　リバー；バイオロジー　アンド　パソバイオロジー（Ｔｈｅ　Ｌｉｖｅｒ：　Ｂｉｏｌｏｇｙｘｎｄ　Ｐａｌｈｏｂｉｏｌｏｇｙ）　における（アリアス　アイ　エム（Ａｒｉａｓｌ、Ｍ、）、ジャコピー、ダブルジー（Ｊａｋｏｂ７．　Ｗ、Ｇ、）、ポツパー、エッチ（Ｐｏｐｐｅｒ、Ｉ（、）、シャクター、ディ（ＳｃｈｘｃｈＨｒ、Ｄ、）及びシャフリッツ、ディニー（ＳｈｘｆｒｉＮ、Ｄ、Ａ、）著）第二版、ラヴエン（Ｒａ　ｖ　ｅ　ｎ　）　、ニューヨーク、ページ５５２〜５７２）。

したがって、従来、Ｎ５ＡＩＤ等の薬剤を配合する際に界面活性剤を使用することおよびこのような場合には胆汁酸を使用することが指摘されてきた。しかしながら、このような指摘に従うと問題が生じる。多くの胆汁酸は、特にジヒドロキシ胆汁酸（ｄｉｈｉｄｒｏＢ　ｂｉｌｅ　ａｃｉｄ）の幾つかは、患者によってはそれ自身によって、ケノデオキシコール酸塩による胆石の溶解中等に、肝臓に悪影響を及ぼすこともある。さらに、非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせた胆汁酸によっては、腸肝リサイクリングを受けたすべての組織に対する毒性（ｔｏｘｉｃ　１ｏａｄ）を増加させ、これによって胃腸管における実質細胞（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ　ｃｅｌｌ）の侵食が生じるおよび／または肝臓の毒性が増加する。したがって、これらを使用することは禁忌である。しかしながら、特に低い洗浄効果を有する胆汁酸によっては薬剤活性物質の配合用の賦形剤（Ｉｏｒｍｕｌａｔｏｒ７　ｅｘｃｉｐｉｅｎｆ）　として使用でき；このような胆汁酸を用いることによって幾つかの或いはすべての付随した短所を伴わずに数多くの胆汁酸の使用による長所を維持できることが明らかになった。さらに、一定量の洗浄作用の低い胆汁酸を薬剤活性物質と組み合わせて投与することによって、外因性の胆汁酸の貯留の組成および大きさが少なくとも一定の度合いまで標準化できる：より信頼性のある薬剤供給（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒ７）が、より予測可能な胆汁の排泄および薬剤活性物質の腸肝リサイクリングから得られる。

本発明の第一の概念によると、薬剤活性化合物および低い洗浄効果を有する胆汁酸からなる薬剤組成物を提供するものである。

本発明は、腸肝リサイクリングおよび／または胆汁の排泄による問題により、非経口的に投与されなければならない、広範な様々な化合物の経口投与を可能にする。

広い範囲の薬剤活性化合物が本発明の手段によって配合できる。通常、本発明は、（少なくとも特記しない限りは本発明の手段によって配合される際には）経口投与が可能な化合物に適用する。したがって、本発明を用いることによって、経口投与で活性を有する薬剤活性物質、特に（ａ）胃の酸性で酵素活性のある環境から保護する必要があり、（ｂ）薬剤の悪影響から胃腸粘膜を保護しなければならない物質、を簡便にかつ比較的安価に配合できるものである。

本発明は、実質的に胆汁の排泄および／または腸肝リサイクリングを受ける薬剤活性物質を配合する際に特に使用される。前記したように、３００　ｋ　Ｄ　ａを超える分子量を有する薬剤はヒトにおける胆汁の閾値を超えており、生理学的なｐＨでは陰イオンでありやすい薬剤は胆汁中に排泄される傾向にある；しかじ、これらの特性は胆汁に関する薬剤の挙動を一般的に指導しているにすぎず、必ずしも予測できない。より一般的には、かなりの肝細胞の受容体結合能を有する薬剤は、原則的には、胆汁中に排泄されるおよび／または腸肝リサイクリングを受ける。

上記説明は、多くの実際の試験を目的に応じて容易に発明できるので、経口投与が本発明から顕著に好まし使用される薬剤を選択する基礎を提供するものである。

第一に、さらには好ましくは、本発明による配合候補である薬剤活性物質は、単離、潅流されたラットの肝臓モデルで特定される。

単離されたラットの肝臓としては胆汁システムが挙げられる。好ましいモデルは、バーンウェル（Ｂａｒｎｖｅｌｌ）ら（１９８３年）バイオケム　ジェー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　）　２１６巻、ページ１０７〜１１１において記載されており、本目的に容易に適用できる。特に、候補となる活性化合物は（水溶性の）Ｋｆｉ流媒質中に配合される。次に、胆汁への化合物のクリアランスを測定する。上記は、胆汁を集め、疑わしい化合物に対して好ましく使用されるアッセイを用いることによって簡単に行われる。バーンウェル（Ｂｘｒｎｖｅｌｌ）らによって記載された連続層流モデルにおいて、５〜６時間にわたって胆汁中に検出されるかなりの量の胆汁クリアランスが、投与された薬剤の少なくとも５％（Ｗ／Ｗ）によって表わされると報告されている。場合によっては、実質的には５％を超える曾が上記期間中に胆汁中に検出される：少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％または９０％さえもが検出される。潅流媒質は水溶性であり、したがって水に可溶性の化合物を評価するのに特に適しているが、不溶性の化合物をも測定できる。当業者によって、上記したような環境下で水に不溶性の化合物を扱うのに有効な多くの技術が知られている：例えば、水に不溶性の薬剤を（ＤＭＳＯまたはエタノール等の）溶剤に予め溶解し、このようにして得られた溶液を潅流媒質に添加する；または薬剤をアルブミン等のタンパク質である可溶性の担体分子上に吸着させてもよい。他の潅流モデル（例えば、連続システムに対して単一経路（ｓｉｎｇｌｅ　ｐａｓｓ）　）も容易に考案できる。

第二に、上記したようなエックス　ビボ（ｅｘ　ｖｉｙｏ）のモデルの代わりに、イン　ビボ（ｉｎ　ｖｉｙｏ）システムを使用してもよい。例えば、胆汁を収集できるように、ラットの胆管にカニユーレを挿入する。候補となる化合物をラットに経口投与した後、上記したのと同様にして胆汁中で検定する。

第三に、例えば、単離した肝細胞に試験する化合物を結合させることを基礎とする、イン　ビトロ（ｉｎｖｉｌｒｏ）のモデルを使用してもよい。ミャザキ（Ｍｉｙａｚａｋｉ）ら（１９８４年）ディグ　ディス　アンド　サイ（Ｄｉｇ、　Ｄｉｓ、　ａｎｄ　Ｓｃｉ、）２９巻、ページ１１２３〜１１３０の単離された肝細胞システムを適当に修飾して用いてもよい。

実質的な胆汁の排泄および／または腸肝リサイクリングを受ける薬剤のさらなる例としては、アンピシリン、アンピシリン（ａｍｏｘ７ｃｉｌｌｉｎ）　、アンピシリン（ａｘｌｏｃｉｌｌｉｎ）、ベンジルペニシリン、クロキサシリン及び多くのセファロスポリン等のペニシリンタイプの抗生物質が挙げられる。

腸肝デリバリ−（ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ　ｄｅｌｉｙｅｒ７）が改善されることから好ましく使用される他の抗菌剤としては、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、セフォペラゾン（ｃＣＩｏｐｅｒａｘｏｎｅ’、クロラムフェニコール及びセフオキシチン（ｃｅｆｏｘ自ｉｎ）が挙げられる。他の多（の薬剤群も、予測可能な腸肝リサイクリングおよびしたがって改善された信頼性により好ましく使用され、これらとしては以下のものが挙げられる：心臓血管剤（プラゾシン（ｐｒａｘｏｓｉｎ）、レセルピン及びジゴキシン等）、イムノモデュレーターｆｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｆｏｔ）／抗腫瘍剤（シクロスポリン、メトトレキセート、タモキンフェン（ｌａｍｏｘｉｆｅｎｌ　、ビンクリスチン及びビンブラスチン等）、性ホルモン（タロミツエン及びオエスロゲン（Ｏｅｓｊｒｏｇｅｎ）等）、キサンチン（テオフィリン等）、抗ミコバクテリア剤（クロファジミン及びリファンピシン（ｒｉｌｉｍｐｉｃｉｎ）等）、血管拡張剤（ジピリダモール等）、抗マラリア剤（クロロキン等）、抗ムスカリン剤（プロバンチリン等）、抗てんかん薬（フェニトイン等）および抗痛風剤（コルヒチン等）。主要なトランキライザとして使用される重要な他の化合物群としては、ハロペリドール、クロルプロマジン及びパーフェナジンが挙げられる。これらの化合物は、随伴性の腸肝すサイクリンを受け肝臓に悪影響を及ぼすのみでなく、高い肝臓の第一の代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐｘｓｓ　ｍｅｌａｂｏｌｉｓｍ）を有するために、特に重要である。これらの薬物動態学的及び毒物学的関係によって、本発明をＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載された肝臓のバイパス技術と組み合わせることができる。これらの化合物は、非常に短い血漿半減期を有するので、ＷＯ−Ａ− ９２０６６８０号に記載された一様に放出されるデリバリ−（ｓｕｓｊｚｉｎｅｄ−ｒｅｌｅｘｓｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ）により好ましく使用される。

本発明はまた、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を配合するのにも使用される；これらのうち幾つかは本発明の手段によって特に十分に配合できる。これらとしては以下のものがある：インドメタシン、バラセタモール、イブプロフェン、サリンダック（ｓｕｌｉｎｄ！０、テノキシカム（１ｅｎｏｘｉｃｘｍ）及びピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉＣａｍ）。

胆汁酸は個々の洗浄力が非常に異なる。通常、ケノデオキシコール酸塩やデオキシコール酸塩等のジヒドロキシ胆汁酸（ｄｉｈｉｄｒｏｘ７　ｂｉｔｅ　ｘｃｉｄ）　はコール酸等のトリヒドロキシ胆汁酸（ｔｒｉｈｉｄｒｏｘ７　ｂｉｌｅ　ａｃｉｄ）より強力な洗浄能を有する。上記に関してはある程度、胆汁酸ミセルの疎水性の内部に蛍光染料またはスピン標識プローブを導入する等の技術を用いて水溶液中の自己会合（Ｂｌｌ−ａｓｓｏｃ目ｊｉｏｎ）の測定において、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の特性によって、示される。この領域の説明に関しては、アール　コールマン（Ｒ，Ｃｏｌｅｍａｎ）　（１９８７年）バイオケム　ソス　トランス（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｔｒａｎｓ、　）　１５巻、ページ６８５〜８０５およびエムシー　カレー（Ｍ、　Ｃ，Ｃａｒｅｙ）　（１９８５年）［ステロールズ　アンド　パイル　アシッズ（Ｓｌｅｒｏｌｓ　ａｎｄ　ｂｉｌＣＡｃｉｄｓ）Ｊにおける（ダニエルラン、エッチ（Ｄａｎｉｅｌｓｇｏｎ、　Ｈ）およびソヴアル、ジエ−（Ｓｉｏｖａｌｌ、　Ｊ）、著）、エルスヴイアー、エムステルダム（ＥＩｓｅｖｉ＋ｒ、　Ａ＋＋＋ｓｉｅｒｄａｍ）　、ページ３４５〜４０２を参照。通常、ジヒドロキシ胆汁酸（ｄｉｈｉｄｒｏｘｙ　ｂｉｌｅ　ａｃｉｄ）は１〜３ｍＭの範囲のＣＭＣを有するがトリヒドロキシ胆汁酸（ｔ「１ｈｉｄｒｏｘ７　ｂｉｌｅ　ａｃｉｄ）は５〜１０ｍＭの範囲のＣＭＣを有する。胆汁酸の洗浄力を試験するのに非常に良好なモデルはヒト（または他の種）の赤血球である。洗浄作用のある胆汁酸は、初めに、インキュベーション用の等張液中にヘモグロビンが漏れることによって測定される細胞の溶解を生じずに、脂質及び赤血球のアセチルコリンエステラーゼ等の表面に会合したタンパク質を可溶化する。ジヒドロキシ胆汁酸による実質的な赤血球の溶解は１〜５ｍＭの濃度範囲で起こるが、トリヒドロキシ胆汁酸では２０〜３０ｍＭの濃度範囲で起こる。上記傾向の例外はジヒドロキシ胆汁酸であるウルソデオキシコール酸塩であり、これは１〜３ｍＭの範囲のＣＭＣで、ジヒドロキシ胆汁酸の強力な自己会合特性を示すにもかかわらず、６０ｍＭを超えた濃度でさえ赤血球の溶解能が測定されない（アール　コールマン（Ｒ，Ｃｏｌｅｍａｎ）　（１９８７年）バイオケム　ソス　トランスアクションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｔｒａｆｌｆａ（ｌｉＱｆ１５）　１５巻、ページ６８５〜８０５；ディエム　ヒユーマン（０９Ｍ、　Ｈｕ＊ｍａｎｌ　ら（１９９１年）へパトロジ−（Ｈｅｐａｌｏｌｏｇ７）　１４巻、ページ９２０〜９２６）。生物学的システムにおけるウルソデオキシコール酸塩の洗浄効果の欠如は、胆管カニユーレ挿入による単離、潅流されたラットの肝臓（ニスジー　バーンウェル（Ｓ、Ｇ、　Ｂａｒｎｗｅｌｌ）　ら（１９８３年）バイオケム　ジエ−（ＢｉｏｃｈＣｍ、　Ｊ、　）　２１６巻、ページ１０７〜１１１）および単離されたヒトの肝細胞（ケー　ミャザキ（Ｋ、　Ｍｉｙａｚａｋｉｌ　ら（１９８４年）ディグディス　アンド　サイ（Ｄｉｇ、　Ｄｉｇ、　ｘｎｄ　Ｓｃｉ、１２９巻、ページ１１２３〜１１３０）においても観察される。ウルソデオキシコール酸塩の低い洗浄能は、胃腸の副作用の減少範囲および胆石溶解治療において、ケノデオキシコール酸塩ではなく、ウルソデオキシコール酸塩を投与された患者の血漿中で測定されたより低い肝細胞内酵素量に反映すると考えられる（アイニーディ　ボウキア−（１，Ａ、Ｄ、８ｏｕＣｈｉｔｒ）　（１９８０年）アンカ　レブ　メト（Ａｎｎｘ、　Ｒｔｖ、　Ｍｅｄ。

）３１巻、ページ５９〜７７およびトーキヨー　コーオペレイティブ　ガルストーン　スタディ　グループ（Ｔｏｋ７ｏ　Ｃｏ−ｏｐｓｒＮｉｖｅ　Ｇｘｌｌｓｌｏｎ＊　５ｌｕｄ７　Ｇｒｏｕｐ）　（１９８０年）ガストロエンテロロジ− （Ｇｉｓ＋ｒｏｅｎｕｒｏｌｏｇｙ）　７８巻、ページ５４２〜５４８）。

ヒトの赤血球溶解試験は、本発明において有用である胆汁酸の同定の基礎として使用できる。通常、少なくとも３０ｍＭの濃度ではあまり赤血球を溶解しない胆汁酸を用いる。４０ｍＭ、５０ｍＭまたは６０ｍＭでさえあまり溶解い構造を有する、ウルソデオキシコール酸塩が本発明において好ましく使用される：ウルソデオキシコール酸塩は、テムズ　ラボラトリーズリミテッド（Ｔｈｘｍｓｉ　ＬｇｂｏｒａｌｏｒＩｔｓ　Ｌｔｄ、）、ウレクスハム（Ｗ「ｅｘｈａｍ）　、英国より容易に利用でき、これは胆石溶解用の商標「ウルソファルク（ＵＲ５ＯＦＡＬＫ）Ｊで阪売されている。ウルソデオキシコール酸塩を、アルファ　ケミカルズ　リミテッド（Ａｌｆａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）、英国またはエレギール　インダストリア　キミカ　ソシエタ　ペルアチオ＝（Ｅｒｒｅｇｉｅｔｒｅ　１ｎｄｕｓｌｒｉｘ　Ｃｈｉｍｉｃａ　５ｐＡ）、イタリアより得てもよい。

外因性の胆汁酸の貯留を変え薬剤のデリバリ−（ｄｅｌｉｙｅｒＹ）を容易にするためのウルソデオキシコール酸塩の使用は多くの形態をとる。ウルソデオキシコール酸塩は、酸としてまたはナトリウム塩等の塩として投与される。イン　ビンまたはタウリンとの、複合体として存在する。さらに、ウルソデオキシコール酸塩のみが、薬剤デリバリ−（ｄｒｕｇｄｃｌｉｖｅｒｙ）の補助として使用される洗浄能の乏しい胆汁酸ではない。他の例としては、ウルソデオキシコリル　Ｎ−カルボキシメチルグリシン（ｕｒｓｏｄｔｏｘ７ｃｈｏ１７Ｉ　Ｎ−ｃｉｒｂｏｘ７ｍｅ＋ｈｙ１ｇｌｙｃｉｎｅ）及びそのエステル（ニス　ハタノ（Ｓ、　１ａＨｎ。

）ら（１９９１年）ジエー　ファーマコビオーディン（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ、　）　１４巻、ページ５６１〜５６６）、短い側鎖の胆汁酸であるノルコール酸（ｎｏｒｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）及びノルウルツコール酸（ｎｏｒｕｒｓａｃｈｏｌｉｃ　ｘｃｉｄ）　（ジエー　リリエナウ（Ｊ、　Ｌｉ１１ｉｅｎｘｕ）ら（１９９１年）エム　ジエー　フィシオル（Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　２６１巻、ページＧ１０５７〜Ｇ１０６４）、β−ムリコール酸　（β−ｍｕ＋１ｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）（ニス　カナイ（Ｓ、ｋａｎａｉ）ら（１９９０年）ライフ　サイエンセス（Ｌｉｌｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　４７巻、ページ２４２１〜２４２８）、７−ケドーリトコール酸塩（７−ｋｅｌｏ−１ｉ１ｈｏｃｈｏｌａｊｅ）及びタウロデヒドロコール酸塩（ｔａｕｒｏｄｅｈｙｄｒｏｃｈｏｌａｆｅ）が挙げられる。しかしながら、膜に損傷を与えない（ｎｏｎ−ｍＣｍｂｒａｎｅ　ｄａｍａｇｉｎｇ）胆汁酸のこれらの例のうちの多くは、ウルソデオキシコール酸塩と同様に腸肝循環の主成分とはならず、このため好ましい。薬剤デリバリ−補助剤（ｄ　ｒ　ｕ　ｇｄｅｌｉｖｅｒｙ　ａｉｄ）　として胆汁酸を選択するための重要な基準は、前記した赤血球の溶解試験において定義したように、膜の損傷ではなく、腸肝循環内で、元の形態であるいは膜を損傷しない代謝産物としてのいずれかで、膜を損傷しない形態で存在することである。赤血球溶解試験を用いて胆汁酸を評価する際に、中性のｐＨで等浸透圧生理食塩水において可溶性であるためにナトリウム塩またはアミノ酸複合体を使用しなければならないことに注意する。

洗浄能の乏しい胆汁酸のより洗浄作用のある胆汁酸の毒物学的効果の阻害能にさらに注意する。例えば、ウルソデオキシコール酸塩は、より洗浄作用のあるジヒドロキシ及びトリヒドロキシ胆汁酸によって誘導されるラットにおける（ケー　キタ＝（Ｋ、　Ｋｉｔａｎｉ）ら（１９８５年）アバ　ジェー　フィシオル（Ａｍ、Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　２４８巻、ページ６４０７〜Ｇ４１７）およびヒトの赤血球及び単離されたラットの肝細胞の単層の培養物における（ディエム　ヒユー７　ン（Ｄ、　Ｍ、　Ｈｕｅｍａｎ）　ら（１９９１年）へパトロジ− （ＨｅｐＮｏｌｏｇｙ）　１４巻、ページ９２０〜９２６）脱酵素の胆汁の排泄を抑制する。これらの研究は臨床環境にまで広げられ、ウルソデオキシコール酸塩が慢性の活性肝炎（イー　ロランディ（Ｅ、　Ｒｏｌａｎｄｉ）ら（１９９１年）ヨー口　ジエー　クリン　ファーマコル（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈｉｒｍｘｃｏｌ、）４０巻、ページ４７３〜４７６）、初期の胆汁性肝硬変（アールイー　ポウポン（Ｒ，Ｅ、Ｐｏｕｐｏｎ）ら（１９９１年）ニュー　イングランド　ジャーナル　オブ　メディシン（Ｎｅｗ　ＥｏｇｌｘｎｄＪｏｕｒｎａｌ　ｏｌ　ＭｅｄｉＣｉｎｅ）　３２４巻、ページ１５４８〜１５５４）および嚢胞性線維症（ジュー。コツティング（Ｊ、　Ｃ。

＋ｆｉｎｇＪら（１９９０年）ガツト（Ｇｕｔ）　３３巻、ページ９１８〜９２１；エム　ナカガヮ（Ｍ、　Ｎａｋｘｇａｗｉ）　ら（１９９０年）へパトロジー（Ｈｅｐａ＋ｏｌｏｇｙ）　１２巻、ページ３２２〜３３４）を患う患者における肝障害方法を転換する（ｒｅｖｅｒｓｅ）ことが示された。

肝臓障害や胆汁うつ滞を生じる肝臓の悪効果をひき起こす多くの薬剤が知られている（ジエー　ライケン（Ｊ、　Ｒｅ１ｃｈｅｎ）及びエフアール　シモン（Ｆ、Ｒ，Ｓｉｍｏｎ）　（１９８８年）［ザ　リバー：バイオロジー　アンド　パソバイオロジ−（Ｔｈｅ　Ｌｉｖｓｒ：　Ｂｉｏｌｏｇ７　ａｎｄ　Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇ７）　Ｊにおける、第二版（アイエム　アリアス（１，Ｌｌ、　Ａｒ目Ｓ）、ダブルビー　ジャコピー（Ｗ、Ｂ、　Ｊｉｋｏｂｙ）　、１ツチ　ポツパー（Ｈ，Ｐｏｐｐｅｒ）、ディ　シャクター（Ｄ、５ｃｈａｃｈｌｅｒ）及びディニー　シャツリッツ（Ｄ、　Ａ、　５ｈａｌｒＮｘ）著）、ラヴエン　プレスリミテッド（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｔｄ、）、ニューヨーク、ページ１１０５〜１１２３）。ウルソデオキシコール酸塩は、エストラジオール−１７ −β−Ｄ−グルカロナイド（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−１７−β−Ｄ−ｇｌｕｃａｒｏｎｉｄｅ）及びクロルプロマジンによって引き起こされる、単離、層流されたラットの肝臓における、薬剤で誘導された胆汁うつ滞を転換する（ｒｅｖｅｒｓｅ）ことが示された（シーオー　アバ−ナシ−ｆＣ，０，Ａｂｅｒｎａｌｈｙ）ら（１９９２年）ブロック　ソス　エックスプ　パイオル　アンド　メト（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　ａｎｄ　Ｍｅｄ、）１９９巻、ページ５４〜５８）。移植した患者の管理に使用する免疫抑制剤である、シクロスポリンは、しばしば胆汁うつ滞を引き起こす。シクロスポリンに誘導された胆汁うつ滞を患う心臓移植した患者において、ウルソデオキシコール酸塩は、肝臓の酵素およびビリルビンの血漿中の高い値を逆転する（ｒｅｖｅａｓｅ）　ことが分かった（ビー　カリノウスキー（Ｂ、　Ｋａｌｌｉｎｏｖｓｋｉｌら（１９９１年）トランスプランテーンヨン（Ｔ　ｒ　ａ　ｎ　５ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）　５１巻、ページ１１２８−１１２９）　、興味深いことに、一群としての非ステロイド性抗炎症剤は、共通して肝臓に毒性のあるものを生じる（ジエーエッチ　ルイスｔＪ、Ｈ，Ｌｅｗｉｓ）　（１９８４年）クリニカル　ファーマシ−（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ）　３巻、ページ１２８〜１３７）ことから、薬剤デリバリ−補助剤（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ａｉｄ）としてのウルソデオキシコール酸塩の使用は膜の損傷のより少ない胆汁酸による胆汁酸の貯留の置換の点で毒物学的にも薬物動態学的にも長所を有するものである。

要約すると、本発明によって以下が得られる：腸肝リサイクリングを向上させることによる、上記薬剤の生物学的利用能の促進；胆汁の排泄の範囲を修飾することによる、より再現性のあるドーズレスポンス（ｄｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）　、さらにはより少ない患者間の差；肝臓及び胃腸管における薬剤や胆汁酸で誘導される毒性の危険性を減少させる、胆汁酸の貯留をより毒性の少ない胆汁酸で置換。

薬剤活性物質及び胆汁酸の絶対量及び相対量は、薬理学的性質及び物理化学的性質の両方に左右される。ただし、一般的な指標としては、胆汁酸に対する薬剤活性物質の重量比は０．５：１〜１０〇二１の範囲であり、１：１〜１０：１の範囲が好ましく、約３：１の比がしばしば実際に使用される。各投与量の本発明の組成物における薬剤活性物質の量は、例えば、２５０μｇ〜１ｇ等、広範囲である；胆汁酸の存在曾は、一般的に、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜３００ｍｇと、幾分より狭い範囲内で変化する。

他の賦形剤が存在してもよい。例えば、種結晶または他のマトリックス材料を被覆する際には、可塑剤および／または結合剤を使用してもよい。好ましく使用される可塑剤としては、ポリビニルピロリドン（ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）　、ブロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

これらの材料のうち幾つかは可溶化剤としてさらに機能できるものもあり、上記したまたは他の可溶化剤の存在もまた本発明の概念に含まれるものである。レシチンは、その天然に生じる分解生成物である、リゾレシチンや遊離脂肪酸と同様、適当な脂質可溶化剤である。肝臓バイパスと共に腸肝循環（例えば、ハロペリドール）の安定化が必要である場合には、配合物は相当量のオレイン酸をも含んでいてもよい。さらに、一様に放出される（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　Ｉｅｌｅａｓｅ）調製物が必要である際には、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載されているようにゲルシレス（ＧＥＬｔｌＣＩＲＥＳ）　（登録量ａ）を使用してもよい。

これらの成分の代わりにまたはこれらに加えて、様々な抗酸化剤及び保存剤が配合物中に含まれていてもよい。

ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号に記載された配合方法は、先に簡潔に記載したように、ハロペリドール、クロルプロマジン及びパーフェナジン等の、活性物質が重要な肝臓の第一代謝経路（ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｒｓｔ　ｐａｓｓ　ｍＮａｂｏｌｉｓｍ）を受けやすい際には、本発明の配合方法と特に好ましく組み合わされる。法律が許容する範囲で参考として本明細書に導入されている内容である、ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号は以下からなる薬剤配合物に関するものである：（ａ）Ｃ１２−０２４脂肪酸（リルン酸または、好ましくはオレイン酸等）；および（ｂ）薬剤活性物質；ただし、ＣＩ２−０２４脂肪酸の一部分は非腸管外投与時に一様に放出されない（ｎｏｎ−ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）ように配合され、かつＣ１２ −Ｃ２４脂肪酸の一部分および少なくとも薬剤活性物質の一部分は非腸管外投与時に一様に放出される（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅＪ　ように配合される。

本発明による組成物は、原則的には、単に構成成分を一緒に混合することによって調製できる。したがって、本発明の第二の概念によると、構成成分を一緒に混合することからなる方法である、上記した組成物の調製方法を提供するものである。

薬剤活性物質及び胆汁酸が均質に混合されることが好ましい。上記混合は例えばボールミル等で物理的に可能であるが、実際には共通の溶剤から蒸発させることによってより均質な結果がしばしば得られることが分かった。共通の溶剤の性質は、当然、構成成分（特に、薬剤活性物質）の溶解性による；Ｃ１−３アルコール、特にメタノール等の低級アルコールが好ましいが、他の揮発性の有機溶剤も使用できる。

本発明の胆汁酸及び薬剤活性物質からなる組成物は、固体または液体のいずれかとして配合され、必要であれば担体粒子上に被覆されていてもよい。適当な担体粒子としては、以下に制限されないが、シュークロースが挙げられる。

組成物は、担体粒子上に被覆されている如何にかかわらず、必要であれば、カプセル中に充填されるまたは錠剤にしてもよい。硬質の或いは軟質のゼラチンカプセルを用いてもよいが、硬質のゼラチンカプセルがより好ましい。

固体の配合物としては、粉末、顆粒及び錠剤が挙げられ、様々な賦形剤を含んでいてもよい。錠剤や顆粒配合物はデンプン、ゼラチン、アラビアゴム若しくは、特にポリビニルピロリドン等の結合剤を１〜１５重世％、好ましくは１〜５重合％の量で含んでいてもよい。顆粒配合物に関しては、約３重量２６の量のポリビニルピロリドンが特に満足できる粉末結合特性を示すことが分かった。

砕解剤が存在していてもよく、これらの砕解剤としては、コーンスターチやアルギン酸等のポリマーが挙げられる。

特に好ましい砕解剤としては、架橋重合体、具体的にはクロスカーメロースナトリウムｆｃｒｏｓｃｘｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）等のカルボキシメチルセルロースナトリウムの重合体が挙げられる。砕解剤は、通常、配合物の１〜１５重量％、好ましくは１〜５重量％の量で存在し、顆粒調製物では、より好ましくは配合物の約３重量％で存在する。

さらに、充填剤または希釈剤が、適当な投与サイズが得られるように配合物中に含まれていてもよい。充填剤及び希釈剤は、配合化学の分野における当業者には既知であり、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムが挙げられる。しかしながら、本発明においては、ラクト−スか特に好ましいことが分かった。充填剤または希釈剤は、通常、２０〜８０％、特に３０〜６０％の量で存在する。配合物がカプセルの形態を有する際には、正確なばらつきのないカプセルの充填が可能であることが重要であり、このためには、４５〜５５％、特に約４７％の位の充填剤が好ましいことが分かった。

本発明の配合物は、配合物が回腸に到達するまで薬剤活性化合物の放出を遅延させるために、腸で溶解するように被覆（ｅｎｊｅｒｉｃ　ｃｏａｔ）されていてもよい。腸で溶解するように被ｆｉｌ　（ｅｎｆｅｒｉｃ　ｃｏａｌｌすることによって、活性化合物が胃の酸性環境下で分解するのを防止できる、または、活性物質が胃粘膜を攻撃するのを防げる。後者の理由はインドメタシン等のＮＳＡ　ＩＤの場合では特に重要である。さらに、回腸の局部的なｐＨによって、胃中に放出された場合に比べて薬剤活性物質及び胆汁酸のより迅速な溶解が通常可能になる。

腸で溶解するように被覆させる物質は当業者には既知であるが、メタクリル酸共重合体が特に好ましい。メタクリル酸被覆用共重合体の例としてはエウドラギット　エル１００（登録商標）　（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＬｌｏｏＴＭ）　（ローム　ファーム（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍ）製、ドイツ）がある。

腸で溶解するように被覆をカプセルに施す際には、さらに配合用の補助剤（ａｉｄ）を用いてもよく、この例としては、ジアセチル化モノグリセリド等の可塑剤やタルク等の付着防止剤が挙げられる。

被覆材料は、例えば適当な溶剤中に若しくは溶剤と組み合わせて懸濁液を形成し、配合物上に吹付塗ることによる等、既知の手段によって塗布される。

本発明の組成物の投与は、通常、医師、臨床医または獣医の指示のもとでなされる。このような広範な薬剤活性物質が本発明の方法によって配合できるので、推奨される投与形態が記載されるのは明らかに適当でない。投与経路に関しては、本発明による配合物は通常経口投与用である。

本発明の第三の概念によると、医学的な症状を治療する、予防するまたは管理することを目的とした薬剤の製造における、医学的な症状において有用な薬剤活性物質および低い洗浄効果を有する胆汁酸の使用を提供するものである。

本発明は、患者に上記した薬剤組成物を投与することからなる方法である、医学的な症状の治療、予防または管理方法において使用することができる。

本発明の第二およびさらなる概念の好ましい形態は、第一の概念に関したものと同様であり適宜変更できる（ｍｕｔＮ口ｍｕ＋ａｎｄｉｓ）。

本発明を以下の実施例によって詳細に説明する。実施例は以下に示された添付した図面を参照するものである。

図１は、インドジッド（登録商標）　（ＩＮＤＯｃＩＤ”）と胆汁酸／インドメタシン配合物との標的率（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｅｌｆｉｃｉｅｎＢ）を比較したものである。特に、グラフは、１０人の被験者に関するインドジッド（登録商標”）　（ＩＮＤＯＣＩＤ”）からのＡＵＧ　（μｇ、　ｍｌ、　ｈ−１）インドメタシンの１ｎに対する、インドジッド（登録商標）　（ＩＮＤＯＣＩＤＴＭ）に関するＡＵＣに対する胆汁酸／インドメタシン配合物によるＡＵＧインドメタシンのＩｎ比との関係を示すものである。

実施例１腸で溶解するように被覆されたカプセルの調製湿式粗砕処理を用いて、以下の構成成分の均質混合物を形成した：インドメタシン（超微粉砕）　１５．６３　４６．８８ウルソデオキシコール酸（超微粉砕’）　３１．２５　９３．７５ラクトース　４７．１２　１４１．３７クロスカーメロースナトリウム　３．００　９．００ポビドン　３．００　９．００合計　１００．００　３００．００構成成分を完全に混合した後１．Ｏｍｍの開口を有する篩（ｓｉｓｖｅ　５ｃｒｕｎ）でスクリーニングした。９００ｍ３の１０％（ｗ／ｖ）のポビドン（登録商標）　（ＰＯＶＩＤＯＮＥｌＭ）の商標で販売されているポリビニルピロリドンの水溶液を、ポビドン（登録商標’）　（ＰＯＶＩＤＯＮＥｌＭ）を精製水に攪拌しながら加えることによって調製した。次に、ポビドン（登録商標）　（ＰＯＶＩＤＯＮＥ”）溶液をスクリーニングされた乾燥混合物にゆっくり加え、適当な湿潤物が得られるまで混合した。さらに、この湿潤物を１．７ｍｍの＠（ｓｉｅｖｅ　５ｅｒｕｎ）でスクリーニングし、得られたものをユニーブラット（登録商標）（υＮ１−ＧＬＡＴＴ１ゝ０の流動層噴霧乾燥器に移し、含水率が２％（Ｗ／Ｗ）未満になるまで６０℃で乾燥した。さらに、乾燥物をｌ、Ｑｍｍの開口を有する篩でスクリーニングした後、サイズ０硬質ゼラチンカプセル（ｓｉｚｅ　Ｏｇｅｌｘｆｉｎ　ＣａｐＳｕｌｅｌ中に３２０ｇの充填重量まで充填し、さらにゼラチンバンドした（ｇｅｌａｔｉｎ　ｂａｎｄ）。

上記のようにしてカプセルを調製した後、カプセルを以下の被覆成分を用いて腸で溶解するように被覆した。

材　料　％（ｗ／ｗ）　ｍｇ／カプセル（約）メタクリル酸共重合体　６５．　０　２５．　０ジアセチル化モノグリセリド　１０．　０　Ｂ、　８タルク　２５．　０　９．　６合計　１００．　０　３８．４腸で溶解するような被膜を形成する材料は、メタクリル酸共重合体、エウドラギット　エル１００（登録商標）　（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　ＬｌｏｏＴＭ）　（ローム　ファーム（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍｊ製、ドイツ）であった。ジアセチル化モノグリセリド（可塑剤）およびタルク（付着防止剤）もまた配合物用補助剤（ｆｏｒｍｕｌＮｉｏｎ　ａｉｄｌ中に含ませた。この被覆材料を、ファームーウ゛インシ　ニー　／ニス（Ｐｈａｒｍ−Ｖｉｎｃｉ　Ａ／Ｓ）　、デンマークによって行われる市販の流動層吹は塗布法を用いて水／エタノールＱ　ｆ５　ｉ（ｚとして塗布した。

実施例２１０．０ｇのウルソデオキシコール酸塩（ナトリウム塩）を１００．０ｇのメタノール中に溶解し、還流しながら１０分間攪拌しながら加熱した後２．５ｇのインドメタシンを添加した。インドメタシンを溶解した後、溶液を、湯浴温度を約５０°Ｃにし強力な真空状態を維持しながら、工ヴアポテック（登録商標）　（ＥＶＡＰＯＴＥＣ）のロータリーフィルムエバポレーター（ｒｏｌｕｙ　ｆｉｌｍ　ｅｖａｐｏｒａｔｏｒｌ中で蒸発させた。

このようにして得られた生成結晶を回収したところ、ｐＨ６，８のリン酸緩衝液に溶解することが分かった。

実施例３以下の構成成分を使用する以外は、実施例２に概説された方法を用いた：ウルソデオキシコール酸塩　１０．０ｇメタノール　１００．０ｇジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）　２．　５　ｇ実施例４以下の構成成分を使用する以外は、実施例２に概説された方法を用いた：ウルソデオキシコール酸塩　１０．０ｇメタノール　１００．ｏｇナプロキセン（ｎλｐ＋ｏｘｅｎ）　２．　５　ｇ実施例５以下の構成成分を使用する以外は、実施例２に概説された方法を用いた：ウルソデオキシコール酸塩　１０．０ｇメタノール　１００．０ｇイブプロフェン（ｉｂｕｐ＋ｏｆｅｎ）　２．５　ｇ実施例６溶解性に関する研究本発明による配合物の溶解挙動を他の同様の配合物と比較して評価するために、錠剤及びカプセルに関するニーエスピー　ＸＸ　Ｉ　Ｉ　（ＵＳＰ　ＸＸＩＩ）の溶解試験を基礎とした試験方法を考案した。試験の目的は、サンプルを腸における環境と同じ環境にさらすことであった。

使用した溶解機器は、ニーエスピー　ＸＸＩＩ（ＵＳＰ　ＸＸ１１）（装置２）によって特定されたものと同様であり、溶質（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｄｉｕｍ）は、それぞれインドメタシン及びウルソデオキシコール酸試験に関して３７℃で平衡化された、蒸留水によるｐＨ６，４のリン酸緩衝液のまたは蒸留水によるｐＨ７，２のリン酸緩衝液の５倍希釈液から構成された。７５０ｃｍ３の溶液を、１１００ｒｐの櫂の回転速度で各溶解容器に添加した。各カプセル体の周りをワイヤのおもりを巻いて、カプセルを各溶解容器に落とした。各時間に、５ｃｍ３の溶質（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｄｉｕｍ）のアリコートを除去し、５ｃ、ｍ３の新鮮な溶質（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｄｉｕｍ）と交換した。サンプルを遠心することによって懸濁した不溶物質を除去し、インドメタシン及びウルソデオキシコール酸含量を分析した。インドメタシンは、参考の標準物質を用いてＨＰＬＣによって測定した。ウルソデオキシコール酸は、標準検全線に対する胆汁酸の酵素検定キット（シグマ　ケミカルズ　リミテッド（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、）製）を用いて測定した。結果を表１に示す。

上記結果から、実施例１の配合物によってインドメタシン及びウルソデオキシコール酸の両方の迅速な溶解が可能になることが示される。これより、本発明の配合物を用いることによって、活性物質及び胆汁酸を小腸に効果的に供給できる（ｄｓｌｉｖｅｒ７）ことが明らかに示される。

比較例実施例１の配合物の有効性を示すために、溶解性をウルソデオキシコール酸を含む様々な他の市販された調製物と比較した。インドメタシン及びウルソデオキシコール酸の両方を含む相当する調製物は市販されていないので、ウルソデオキシコール酸のみを含有する調製物を測定した。溶解試験パラメーターは実施例６に記載したのと同様であるが、溶質の容積は実施例１の配合物に関して簿られた濃度にウルソデオキシコール酸の濃度が相当するように調整した。使用した市販された調製物を以下に列挙する。

ウルソファルク　（ｍａｉｌ）　（ＵＲ５ＯＦＡＬＫＴＭ）　（２５０ｍｇ　ウルソデオキシコール帽カプセル　−　テムズ　ラボラトリーズ　リミテッド（Ｔｈａｍｅｓ　Ｌａｂｏｒａｌｏ　ｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　（英国）製デス　ト　リ　ッ　ト　（登ｆｉｌり　（ＤＥＳＴＯＬＩＴ”）　（１５０ｍｇ　ウルソデオキシコール創錠剤　−マリオン　メレル　ダウ（：１ｒｉｏｎ　Ｍｔｒｒｅｌｆ　Ｄｏｔ）　（英国）　製アクチガル（登！商標）　（ＡＣＴＩＧＡＬＬ”）　（２５０のｇ　ウルソデオキシコール酸）カプセル　−　チバ　ファーマセティカル　コーポレーション（Ｃｉｂａ　Ｐｈ　ａｒｍａｃｅｕｊｉｃａｌ　Ｃｏ、）　（アメリカ合衆国）製結果を以下の表２に示す。

表２に示される結果から、本発明の配合物の効果的な溶解性が得られるばかりでなく、溶解率もウルソデオキシコール酸を含有する他の配合物のものと比べると優れていることが示される。

実施例Ａインドメタシンを用いた薬理学的実施例以下の薬理学的実施例によって、１回の投与研究において外因的に加えられた胆汁酸の効果を示す。繰り返し投与することによって、より安定な外因性の胆汁酸貯留、従ってインドメタシンの向上した生物学的利用能に関するより再現性のある効果が得られると考えられる。配合物中の胆汁酸をウルソデオキシコール酸塩で置換することによって、洗浄作用のある胆汁酸の強力な毒性効果を排除することができると考えられる。

投与形態の製造胆汁酸／インドメタシン配合物は、サイズ１硬質ゼラチンカプセル（ｓｉｘｅ　１　ｇｅｌａｔｉｎ　ｃａｐｓｕｌｅｌ中に充填されたインドメタシン及び胆汁酸の混合物で扱口された糖球（コンソリディテッド　ケミカルズ　リミテッド（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｌｔｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、）　、ウレクスハム（Ｗｒｅｘｈａｍ）　、英国）から構成された。薬剤被覆溶液は、インドメタシン及びポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）を胆汁酸を含むアルコール溶液中に溶解することによって作製された。インドメタシンに対する胆汁酸のＥＲ，ｆｆｌ比は約２：１であった。この溶液を、ユニーグラット（登録商標）　（ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ’“）流動層（空気＠濁システム）を用いてシュークロース上に（底部）噴霧した。次に、このようにして得られた球を、ＨＰＭＣのエタノール溶液を用いた同様のシステムにおいて最終的に被覆したまたはＨＰＭＣフタル酸塩を含む溶液を用いて腸で溶解するように被覆（ｅｎｔｅｒｉｃ　ｃｏａｌ）　した。すへての場合において、ユニーブラット（登録商標）　ｆＵＮＩ−ＧＬＡＴＴＴＸ ’）　システムにおける温度および風量は使用した溶剤を効果的に蒸発させるのに十分であった。最終的な配合物について、エスケー　コールｆｓ、Ｌ　Ｃｏ１ｅ）　ら（１９９２年）インド　ジェー　ファーム（Ｉｎｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　）　８０巻、ページ６３〜７３において記載された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によってインドメタシン含量を測定し、これによってカプセル充填重合をＡ１１Ｊ定した。インドメタシンを５０ｍｇ含むカプセルが製造された。インドメタシンカプセルに関するニーニス　ファーマコピア　ＸＸ　Ｉ　Ｉ　（ＵＳ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　ＸＸＩＩ）モノグラフにおいて概説された方法を用いて溶解試験を行った。

臨床研究１８才から４０才で理想体重の±１０％以内の体重を有する１０人の健常な男性および女性の被験者に研究に参加してもらった。被験者は、物理的試験および一連の病院での実験試験によって良好な健康状態にあることが示された。

被験者には、研究を開始する前から最後の血液サンプルを収集するまでの２週問いずれの薬剤をも控えるように頼んだ。アルコール、紅茶、コーヒー及び他のキサンチン含有飲料を、研究を開始する２４時間前から研究が終了するまで禁止した。食事は、研究の各段階を行う晩１２時間抜いた。軽い朝食が投与してから３時間後に許され、その後、被験者には通常の食事をとらせた。

５０ｍｇ若しくはインドメタシンと等投与量でインドジッド（登録商標）　（ＩＮＤＯＣＩＤ”ゝ１）または胆汁酸／インドメタシン配合物のいずれかを投与された被験者による任意の２方向の交錯設計（＋ａｎｄｏｍｉｘｅｄ　ｔｗｏ−ｗａ７　ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｔ　ｄｅｓｉｇｎ）で研究した。薬剤を約２５０ｍ１の沸騰水道水と共に飲んだ。０時間の血液サンプルを薬剤の投与を行ってから５分以内に採取した。さらにサンプルを、０．５．１．０．１゜５．２．０．２．５．３．０．４．０．６．０．８．０．１０．０及び１２．０時間に採取した。

血液サンプルをリチウムヘパリン管（ｌｉｔｈｉｕｍ　ｈｅｐａｒｉｎ　ｔｕｂｅ）に集め、緩やかに混合し、集めてから１５分以内に２．Ｏｘ１０３ｇ／分で遠心した。分離した血漿を清潔なチューブに移し、−２０℃に貯蔵した。１週間あけた後、被験者に代わりの薬剤を投与し、血液サンプリングに関するプロトコルを繰り返した。血漿サンプルを、エスケー　コール（Ｓ、に、　Ｃａｆｅｌ　ラ（１９９２年）インド　ジエー　ファーム（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈｘｒｍ、）８０巻、ページ６３〜７３において記載されたＨＰＬＣ法によって分析した。− ２０℃での貯蔵中はインドメタシンの分解は検出されなかった。

インドメタシンの最大血漿中濃度（Ｃｍ！ｘ）およびＣｍａ８の時間（１）の観察値を用いて、臨床研究の結果をｆＨＸ評価した。血漿中濃度曲線の領域を台形の規則（ｔｒｘｐｅｘｏｉｄａｌ　ｒｕｌｅ）を用いて計算した。エスケー　コール（Ｓ、に、　Ｃｏ１ｔ）ら（１９９２年）インド　ジエー　ファーム（Ｉｎｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ｌ　８０巻、ページ６３〜７３に記載された薬剤デリノくリーシステム（ｄｒｕｇ　ｄＣｌｉｖｅＢ　ｓｙｓＨｍ）の評価（こ関する薬物動態学的評価を用いて結果をさらに査定した（図１参照）。

結果の統計的有意性を信頼区間によって評価し、ｐ−値を対のｔ−試験（ｐａｉｒｅｄ　１−ｔｅｘｔ）を用いて計算した（エスピーニスニス　ブイ３．　０（ＳＰＳＳ　ｖ３．０）　）。

結果安定性および溶解性の研究インドメタシン及び胆汁酸で被覆した糖球の２バ・ソチを製造し、ＨＰ　Ｍ　Ｃの薄塗（球の凝集を防止するため）によってまたはＨＰＭＣフタル酸塩を含有した腸で溶解するような被膜のいずれかによってさらに被覆した。臨床試験および溶解性の研究を目的として、サンプルを２５℃未満に貯蔵し、製造後３ケ月以内に使用した。インドメタシン含量の変化は上記期間中検出されなかった。

様々なｐＨの緩９７　ｉｔＭにおいてＨＰＭＣで被覆された封入胆汁酸／インドメタシン球の溶解性の研究によって、ｐＨ６，０を超えるとインドメタシンは迅速に放出され、胆汁酸によって可溶化することが示される。しかしながら、興味深いことに、インドメタシンのかなり素早い可溶化がｐＨ５，０で起こるが、インドメタシンは必ずしも容易には溶解しない。腸で溶解するように被覆された及び被覆されない配合物を、６０分間ｐＨ１，２の溶解用浴槽において３７°Ｃで初めにインキュベートした。この処理によって、腸で溶解するように被覆されない配合物からは約１０％のインドメタシンが放出された。ｐＨ１，２で腸で溶解するように被覆された配合物からのインドメタシンの放出は、使用した分析方法によって検出可能なレベル以下であった。

ｐＨ１，２の緩衝液をｐ）（’７．２の緩衝液に置き換えると、腸で溶解するように被覆された球から素早くインドメタシンが放出、可溶化され、１０分以内に９０％が放出された。

腸で溶解するように被覆されない配合物からのインドメタシンの放出はより遅く、３０分後で４０％、６０分後で７５％に到達した。

インドメタシンを用いた臨床研究各配合物に関する血漿中のインドメタシンに関する薬物動態学的データを表３に示す。血漿中のインドメタシン濃度の平均を表４において時間の関数として示す。

Ｊ−ユインドメタシンの薬物　態学的パラメーターＬ−土胆汁酸ｌインドメタシン配合物およびインドジッドの血漿中のインドメタシン濃　の　約値は、各配合物を投与された１０人の被験者に対する９５％信頼区間（ｃｒ）の平均値である。血漿中のインドメタシン１Ｘｊｋ（μｇ／ｍｌ）を、固相抽出法およびエスケーコール（Ｓ、　Ｋ、　Ｃｏ１ｄ）ら（１９９２年）インド　ジエー　ファーム（Ｉｎｋ、Ｊ、　Ｐｆｕｒｍ、）８０巻、ページ６３〜７３に記載されたＨＰＬＣアッセイを用いて測定した。ｒＮ、Ｄ、Ｊは使用した分析方法を用いて検出不可能な血漿中のインドメタシン量であることを示す。

処置間の相違の平均に関する信頼区間をＣｍ、Ｘ、ｔ□工及びＡＵＣについて計算した。対のｔ−試験（ｐａｉｒｃｄ　＋−ｒｅｓｊ）を用いて有意性を測定した（表３）。興味深いことに、ＡＵＧに関する患者間の差（ｉｎｆｅｒ−ｓｕＪｓｃｔ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ）は、インドジッドに比べると胆汁酸／インドメタシン配合物ではかなり減少しした。患者間のばらつきにおける上記減少は、１０．９５〜１６．２６μｇ／ｍｌ／時間のＡＵＧにおいて５０％の増加と組み合わされるものであった。２つの配合物によるインドメタシンに対する血漿の半減期は、最終的な血漿中のインドメタシン値（表４）の性質が第二のピークの出現を示しているため、計算されなかった。インドジッドの場合では、第二のピークが、投与後３時間及び８時間で食事の後で現れる。これらの第二のピークは、胆嚢中に貯蔵されたインドメタシンがそこから体循環にリサイクルされる胃腸管中に移ることから生じると考えられる。インドメタシンと共に胆汁酸を加えることによって、第二のピークの範囲は減少する。この現象は、循環においてインドメタシン旦が一般的に上昇することによって第二のピークがマスクされることによるものと考えられる。

本調査の結果から、健常な被験者にインドメタシンと共に胆汁酸を同時に投与することによって、全ＡＵＣの点では、薬剤の既知の配合剤と比較すると約５０％まで生物学的利用能が増大することが示された。この改善された生物学的利用能に対する説明の一部としては、溶解性の研究の基礎を基に予測されるように、十二指腸の上昇したｐＨで胆汁酸によってインドメタシンが素早く溶解することが挙げられる。以前の研究でも、恐らく混合ミセルの形成によって（ニス　ミャザキ（Ｓ、　Ｍｉ７ａｘａｋｉ）　ら（１９８１年）インド　ジエーファーム（Ｉｎｊ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ｌ　８巻、ページ３０３〜３１０）、胆汁酸がインドメタシンの溶解を促進する（ニス　ミャザキ（Ｓ、　＆ｌ１７ａｘａｋｉ）　ら（１９７９年）ケムファーム　プル（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ　ｒｍ、　Ｂｕ　ｌ　１．　）　２７巻、ページ２４６８〜２４７２）ことが示された。胆汁酸が混合したミセルが存在しないことが胆汁のドレナージを受けるラットの血漿において観察されたインドメタシン量が減少したことに関する説明になることが指摘された（ニス　ミャザキ（Ｓ、　Ｍｉ７ａｘａｋｉ）　ら（１９８０年）ケム　ファーム　プル（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）　２８巻、ページ３２３〜３２６）、しかしながら、本研究の結果は、ｔ　（表３）の点でまたａｘは表４に示された血漿中の濃度の要約において、インドジッドと比較して、胆汁酸含有配合物からインドメタシンをより迅速に吸収したことの統計的な有意性のある証拠を提供することにはならない。また、Ｃが実質的な上昇が、ｍ！！胆汁酸／インドメタシン配合物によるＡＵＧの上昇を説明する証拠はほとんどない（表３）。

胆汁酸が胆汁の排泄および／または薬剤の腸肝リサイクリングを促進させることも、胆ンー１酸によってインドメタシンの生物学的利用能が向上することに関するもう一つの説明となっている。インドメタシンがヒト及び励物において腸肝リサイクリングを受ける範囲（２１〜４１％）はよく知られている（ディイー　ダガン（Ｄ、　Ｅ、　Ｄｕｇｇｚｎｌ　ら（１９７２年）７フーマ：ｌル　エソクスブ　セル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒ、）　１８１巻、ページ５６３〜５７５、ディイーダガン（Ｄ、Ｅ、Ｄｕｇｇａｎ）　ら（１９７５年）バイオケム　ファーマコル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　２５巻、ページ１７４９〜１７５４、ケージ−りγン（Ｋ、　Ｃ，Ｋｗａｎ）　ら（１９７５年）ジエー　ファーマコキネット　バイオファーム（Ｊ、　ＰｈｘｒｍｘｃｏｋｉｎｅＬ　Ｂｉｏｐｈａｒ叱）４巻、ページ２５５〜２８０、ディイー　ダガン（Ｄ、　Ｅ、　Ｄｕｇｇａｎ）及びケージ−ファン（Ｋ、Ｃ，Ｋｗａｎ）　（１９７９年）ドラッグ　メタブ　レブ（Ｄ　ｒ　ｕ　ｇＭｅｌａｂ、　Ｒｅｖ、）９巻、ページ２１〜４１）、同様にして、有機陰イオンの胆汁の排泄の促進に関する胆汁酸の効果もよく知られている（ニス　マンディオラ（Ｓ、　Ｍａｎｄｉｏｌａ）　ら（１９７２年）サージエリ−（Ｓｕｒｇｅｔｙ）　７１巻、ページ６６４〜６７４、アールエヌ　ベルク（Ｒ，Ｎ、Ｂｅｒｋ）　ら（１９７４年）インベスト　ラジオル（ＩｎｖｅｓＬ　Ｒａｄｉｏｌ、）　９巻、ページ７〜１５、アール　ヴオンク（Ｒ，Ｙａｎｋｌ　ら（１９７４年）ナウニン　シュミーデベルグス　アーク　ファーマコル（Ｎａｕｎｙｎ　ＳＣｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　ＰｈａｒｍａＣｏｌ、）２８２巻、ページ４０１〜４１０、ワイ　プラグ（Ｗ、　Ｄｅｌａｇｅ）　ら（１９７５年）ガツト（Ｃｕｔ、　）　１６巻、ページ１０５〜１０８、ニー　ニステラー（Ａ、Ｅｓｔｅｌｌｅｒｌ　ら（１９８８年）キュージエーエックスブ　フィシオル（Ｑ、Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈ７ｓｉｏ１．）６９巻、ページ２１７〜２２５、ニス　カナイ（５，１ａｎａｉ）及びケー　キタ−（Ｋ、Ｋ１１ａｎｉ）　（１９８６年）ジエー　ラボクリン　メト（Ｊ、Ｌｘｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｅｄ、　）　１０８巻、ページ６０１〜６０７）。したがって、有機陰イオンである、インドメタシンが投与された人において循環する胆汁酸の貯留の大きさによって決まる範囲まで胆汁中に排泄されると考えられる。ドーズレスポンス（ｄｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）はヒトの胆汁酸貯留容量において相当する患者間の差（ｉｎｔｅｒ−ｓｕｂｉｓｃｊｖａ「１ａｔｉｏｎ）に関連するので、この仮説が正しければ、上記仮説によって、インドジッド（登録商標’）　（ＩＮＤＯＣＩＤ”）等のインドメタシンの既知の配合物に対するドーズレスポンス（ｄｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）における広範な患者間の差（ｉｎｔｅｒ−ｓｕｂｊｅｃｔ　ｗａｒ目ｔ　ｉ　ｏｎ）が説明できるであろう。さらに、外因性の胆汁酸によってヒトの胆汁酸の貯留を拡張することによって、インドメタシンの腸肝リサイクリング、即ち「溢流効果（ｓｐｉｌｌ−ｏｖｅｒ　ｅＩｌ！ｃｊ）　Ｊによる、薬剤の全身の生物学的利用能、を向上すると考えられる。循環する胆汁酸の貯留が小さい、従ってインドメタシンの生物学的利用能の乏しい人は外因的な胆汁酸の添加に対するインドメタシンの生物学的利用能を最大に向上するように反応すると考えら（１９９２年）インド　ジエー　ファーム（Ｉｎｆ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　）　８０巻、ページ６３〜７３に記載された方法に基づいた、ＡＵＣデータの分析が、強力な相関（ｒ＝０．７６９）を有する、インドジッド（Ｉｎｄｏｃｉｄ）と比較した際の、胆汁酸によるインドメタシンの向上した生物学的利用能の関係を示しており、これは上記考えを支持するものである（図１）。

以前の研究によって、胃腸の損傷の範囲はインドメタシンの向上した腸肝リサイクリングと関係があることが示さレタ（ディイー　ダガン（Ｄ、　Ｅ、　Ｄｕｇｇａｎ）　ら（１９７５年）バイオケム　ファーマコル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　２５巻、ページ、１７４９〜１７５４）。本発見において、インドメタシンの腸肝リサイクリングの範囲は個人の外因性の胆汁酸の貯留の大きさと相関すると考えられる。したがって、最大の外因性の胆汁酸の貯留を有する患者は、インドジッド（登録商標）　（ＩＮＤＯｃＩＤ’“）等の標準的な配合物からインドメタシンの平均的な投与量より高い量を投与される。胆汁酸を投与することによって、特定の集団における胆汁酸の貯留を安定化させることは、初期の外因性の胆汁酸の貯留が小さい患者におけるインドメタシンの生物学的利用能を向上する効果を有するため、−貫した治療効率を維持したまま投与量を実質的に減少することができる。また、標準的な配合物と比較して、５０％まで投与量を減少することによって、インドメタシンの全体的な化学的な負荷をも減らしたまま胃腸の副作用の範囲を抑制できると考えられる。

区補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成　６年１２月　６日暉

Claims

【特許請求の範囲】

１．薬剤活性化合物および低い洗浄効果を有する胆汁酸からなる薬剤組成物。
２．経口投与用で使用される請求の範囲第１項に記載の組成物。
３．該薬剤活性化合物が実質的な胆汁の排泄および／または腸肝リサイクリングを一般的に受けるものである、請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。
４．該葉剤活性化合物が非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である、請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の組成物。
５．該ＮＳＡＩＤがインドメタシン、パラセタモール、イブプロフェン、サリンダック、テノキシカムまたはピロキシカムである、請求の範囲第４項に記載の組成物。
６．該ＮＳＡＩＤがインドメタシンである、請求の範囲第４項に記載の組成物。
７．該胆汁酸がさらにアミド化されたウルソデオキシコール酸またはその塩である、請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の組成物。
８．該胆汁酸がウルソデオキシコリルＮ−カルボキシメチルグリシン若しくはそのエステル、ノルコール酸若しくはノルウルソコール酸、β−ムリコール酸、７ −ケト−リトコール酸塩またはタウロデヒドロコール酸塩である、請求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載の組成物。
９．Ｃ１２−Ｃ２４脂肪酸の一部分は非腸管外投与時に一様に放出されないように配合され、かつＣ１２−Ｃ２４脂肪酸の一部分および少なくとも薬剤活性物質の一部分は非腸管外投与時に一様に放出されるように配合されることを特徴とする、Ｃ１２−Ｃ２４脂肪酸からなる、請求の範囲第１項から第８項のいずれかに記載の組成物。
１０．該Ｃ１２−Ｃ２４脂肪酸がオレイン酸である、請求の範囲第９項に記載の組成物。
１１．構成成分を一緒に混合することからなる方法である、請求の範囲第１項から第８項のいずれかに記載の組成物の調製方法。
１２．該構成成分が共通の溶剤から蒸発されたものである、請求の範囲第１１項に記載の方法。
１３．医学的な症状を治療する、予防するまたは管理することを目的とした薬剤の製造における、医学的な症状において有用な薬剤活性物質および低い洗浄効果を有する胆汁酸の使用。