RU2341281C2 - Усилители всасывания, такие как внт, вна или пропилгаллат - Google Patents

Усилители всасывания, такие как внт, вна или пропилгаллат Download PDF

Info

Publication number
RU2341281C2
RU2341281C2 RU2005135433/15A RU2005135433A RU2341281C2 RU 2341281 C2 RU2341281 C2 RU 2341281C2 RU 2005135433/15 A RU2005135433/15 A RU 2005135433/15A RU 2005135433 A RU2005135433 A RU 2005135433A RU 2341281 C2 RU2341281 C2 RU 2341281C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aromatic alcohol
active substance
active
derivatives
composition
Prior art date
Application number
RU2005135433/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005135433A (ru
Inventor
Роджер Р.С. НЬЮ (GB)
Роджер Р.С. НЬЮ
Original Assignee
Эксисс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эксисс Лимитед filed Critical Эксисс Лимитед
Publication of RU2005135433A publication Critical patent/RU2005135433A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2341281C2 publication Critical patent/RU2341281C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, содержащей смесь (а) активного макромолекулярного действующего вещества и (b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, где ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, превышающем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества; и, кроме того, к фармацевтической композиции, содержащей смесь (а) активного макромолекулярного действующего вещества, (b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, где ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, превышающем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества, и (с) вспомогательного солюбилизирующего вещества, способного увеличить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах. Изобретение обеспечивает усиление всасывания молекул, включая биологически активные макромолекулы, в организм соответственно через кишечную стенку из просвета кишки. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к применению ароматического спирта, усиливающего всасывание молекул, включая биологически активные макромолекулы, в организм соответственно через кишечную стенку из просвета кишки. В частности, настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим активное макромолекулярное действующее вещество, которое будет всасываться в организм предпочтительно через кишечную стенку.
Гидрофильные ароматические спирты, в частности ароматические спирты, в которых гидроксильная группа не присоединена непосредственно к ароматическому ядру, такие как феноксиэтанол, фенилэтанол и бензиловый спирт, использовались в фармацевтической практике много лет в качестве растворителей и пластификаторов и имеют низкий профиль токсичности при введении различными путями, включая пероральный путь. Все упомянутые соединения являются жидкостями при комнатной температуре и могут быть легко растворены в водных средах.
Гидрофильные ароматические спирты, такие как феноксиэтанол и родственные соединения, включая фенилэтанол и бензиловый спирт, обладают рядом воздействий на кишечные клетки, одно из которых заключается в том, что когда ароматические спирты присутствуют в относительно высокой местной концентрации, они временно повышают проницаемость барьерного слоя кишечных клеток.
Предполагается, что это происходит из-за открытия плотных контактов между данными клетками, что создает поры, через которые даже крупные молекулы (макромолекулы) могут пройти путем диффузии.
Основанное на обнаружении того, что увеличение проницаемости барьерного слоя кишечных клеток наблюдается только при относительно высоких местных концентрациях гидрофильного ароматического спирта, исследование изобретателей показало, что раствор гидрофильного ароматического спирта, введенный перорально (например, в виде эликсира) вместе с поддающейся обнаружению молекулой, не вызывает усиления всасывания. Предполагается, что это происходит потому, что прежде, чем достигнуть места всасывания (в кишке), гидрофильный спирт быстро разбавляется в желудочно-кишечном тракте до концентрации ниже той, при которой он может проявить свой эффект. Кроме того, молекулы, всасывание которых стремились выявить, также будут разбавлены прежде, чем достигнут кишки. Обнаружено, что другой класс ароматических спиртов также проявляет характеристики усилителей всасывания. Эти соединения содержат гидроксильные группы, присоединенные непосредственно к ароматическому ядру, и дополнительный заместитель в пара-положении относительно ОН-группы и обычно проявляют антиоксидантные свойства, которые могут быть, а могут и не быть связаны с их способностью действовать как усилители всасывания. Примерами этого класса соединений являются пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол (BHT) и бутилированный гидроксианизол (BHA). Удивительно, хотя данные материалы использовались повседневно в фармацевтической практике в течение по меньшей мере двадцати лет преимущественно в композициях на липидной основе, обычно в качестве антиоксидантов, наблюдение, что данные вещества способны действовать как усилители проницаемости, никогда не было сделано. Вероятно это произошло потому, что все данные соединения представляют собой твердые вещества, которые труднорастворимы в воде, следовательно, это затрудняет включение их в высоких концентрациях в фармацевтические композиции на водной основе, а также препятствует их доступности в растворимой форме для действия в качестве усилителей при повышенной концентрации, если композиция распределена в просвете кишки, или вблизи любой другой поверхности слизистой оболочки, где требуется повышение проницаемости.
Применение сложных эфиров галловой кислоты или конкретно пропилгаллата было описано в US 6180666 и US 5962522, соответственно, в качестве усилителей биодоступности малых молекул посредством механизма, в котором пропилгаллат ингибирует активность цитохрома P450 (в особенности CY3PA, расположенного в эндоплазматическом ретикулуме), посредством этого уменьшая метаболический распад малых молекул при прохождении через кишечные клетки (известном как трансцеллюлярный путь). По-видимому, пропилгаллат и другие сложные эфиры галловой кислоты являются мощными ингибиторами цитохрома P450, и заявлено, что достаточное количество пропилгаллата может быть введено в композицию, чтобы проявить значительный эффект без потребности во вспомогательных солюбилизирующих веществах. Однако механизм действия за счет ингибирования ферментов, описанный для пропилгаллата, не позволяет ожидать усиления биодоступности макромолекул, так как макромолекулы неспособны к поступлению в кишечные клетки без посторонней помощи, а значит, не будут входить в контакт с эндоплазматическим ретикулумом, где находится данный фермент. Кроме того, макромолекулы, такие как пептиды и белки, намного менее чувствительны к действию цитохрома P450, чем малые молекулы лекарственных средств, так что разрушение данным ферментом не является основной причиной низкой биодоступности макромолекул из кишки или других тканей слизистой оболочки. Намного бóльшим барьером является просто размер самих молекул, который не позволяет им без посторонней помощи проникнуть внутрь клеток или пройти сквозь клетки, выстилающие ткани слизистой оболочки, где клетки, которые выстилают данные ткани, формируют сплошную непреодолимую стену.
В настоящее время неожиданно обнаружилось, что ароматические спирты, такие как пропилгаллат, BHT, BHA и их аналоги и производные, способны усиливать прохождение макромолекул сквозь барьеры слизистой оболочки путем повышения физической проницаемости клеток слизистой оболочки. Один из возможных механизмов, которые приходят в голову, заключается во временном открывании плотных контактов между данными клетками, создающем каналы, по которым могут проходить макромолекулы (парацеллюлярный путь). Альтернативный способ действия заключается в усилении пиноцитоза жидкой фазы, приводящего к интернализации большого количества жидкости вместе с макромолекулами внутри вакуолей, которые перемещаются от одной стороны клетки к другой. Хотя возможны еще и другие, плохо изученные механизмы, считается невероятным, чтобы макромолекулы в действительности получали прямой доступ к внутреннему цитоплазматическому компартменту клеток. Обнаружено, что данное явление зависит от концентрации и что создание высоких концентраций ароматического усилителя всасывания приводит к увеличению эффекта in vivo. Следовательно, применение вспомогательных солюбилизирующих веществ выгодно для этих соединений, особенно в случае пропилгаллата, способных усиливать биодоступность макромолекул с тканей слизистой оболочки.
В настоящее время также было открыто, что существуют определенные вещества, известные как вспомогательные солюбилизирующие вещества, которые могут использоваться, чтобы способствовать солюбилизации данных ароматических спиртов-усилителей всасывания, и которые, кроме того, могут увеличивать их растворимость и/или скорость растворения при воздействии водных сред. Важность этого отчетлива, если данные материалы должны проявить свой максимальный эффект в качестве усилителей всасывания.
Изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую смесь:
(a) активного макромолекулярного действующего вещества; и
(b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, где ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, большем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества.
Изобретение, кроме того, предлагает фармацевтическую композицию, содержащую смесь:
(a) активного макромолекулярного действующего вещества; и
(b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, и
(c) вспомогательного солюбилизирующего вещества, способного увеличивать растворимость в водных средах ароматического спирта-усилителя всасывания, где ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, большем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества.
Изобретение также предлагает применение в фармацевтической композиции ароматического спирта, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в качестве усилителя для всасывания макромолекул в организм.
В дополнительном варианте осуществления изобретение предлагает применение ароматического спирта, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в производстве лекарственного средства (фармацевтической композиции), содержащего активное макромолекулярное действующее вещество, чтобы усилить всасывание активного макромолекулярного действующего вещества в организм животных или человека.
Изобретение также предлагает применение в фармацевтической композиции ароматического спирта, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, вместе со вспомогательным солюбилизирующим веществом, способным увеличить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах, в качестве усилителя всасывания макромолекул в организм.
В дополнительном варианте осуществления изобретение предлагает применение ароматического спирта, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, вместе со вспомогательным солюбилизирующим веществом, способным увеличить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах, в производстве лекарственного средства (фармацевтической композиции), содержащего активное макромолекулярное действующее вещество, чтобы усилить всасывание активного макромолекулярного действующего вещества в организм человека или животных.
Ароматический спирт-усилитель всасывания может представлять собой пропилгаллат или его аналог, или его производное и предпочтительно является пропилгаллатом. Подходящие аналоги и производные пропилгаллата включают сложные эфиры галловой кислоты. Сложные эфиры могут быть сложными эфирами с С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью. Соединения необязательно являются галогензамещенными сложными эфирами с С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью. Ароматический спирт-усилитель всасывания также может быть выбран из BHT, BHA и их аналогов и производных. Подходящие аналоги и производные BHT или BHA включают аналоги и производные гидрокситолуола или гидроксианизола, где метильная группа или метоксигруппа, связанная с ароматическим кольцом и/или водородом в орто-положении относительно гидроксильной группы, замещена С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью, либо незамещенной, либо замещенной в любом положении, особенно атомами галогенов. Предпочтительно ароматический спирт-усилитель всасывания выбирается из пропилгаллата, BHT и BHA.
Ароматические спирты, раскрытые выше, которые применяются в фармацевтической практике в качестве антиоксидантов, содержатся в концентрации до 0,1% масс./об. от всей композиции (см. статьи по индивидуальным соединениям в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Eds Wade & Weller, The Pharmaceutical Press, London UK, 2nd edition 1994). Обычно считается, что более высокие концентрации соединений не дают добавочного антиоксидантного преимущества, и поэтому стандартная фармацевтическая практика ограничивает концентрацию антиоксидантов в композициях до не более чем 0,1%. Однако, когда данные соединения используются в качестве усилителей всасывания по настоящему изобретению, эффективность данных соединений зависит от концентрации в намного большей степени, и их относительное содержание в фармацевтической композиции намного выше, чем ранее описывалось в уровне техники.
Согласно знаниям заявителя в уровне техники нет никаких указаний о применении данных веществ в качестве антиоксидантов в фармацевтических композициях. Ни одно из данных веществ не играет роли в усилении всасывания макромолекул пероральным путем, или ни одно из данных веществ не может быть включено в композиции в концентрациях, бóльших, чем в стандартной фармацевтической практике для антиоксидантов.
Например, EP-A-0295941 раскрывает композицию для перорального введения, в которую необязательно могут быть включены BHA, BHT или PG, так что ясно, что их наличие не является необходимым для биологической эффективности композиции. Концентрации данных веществ не оговорены, и композиция предназначена в качестве лекарственной формы регулируемого высвобождения, что резко контрастирует с настоящим изобретением, где желательно немедленное растворение для обеспечения быстрого высвобождения из капсулы.
WO-A-0222158 предлагает композиции, содержащие циклоспорин (не макромолекулу) и содержащие BHA, BHT и PG, обычно в качестве антиоксидантов. Хотя определенные концентрации антиоксидантов не даны, применение соединений в качестве антиоксидантов предполагает концентрацию не выше 0,1 мас.%.
US-A-5756450 раскрывает композиции, содержащие низкомолекулярные нерастворимые в воде соединения, включая нерастворимые в воде полипептиды, особенно циклопептиды, такие как циклоспорины. BHA или BHT могут быть включены в качестве антиоксидантов, снова в очень малых количествах.
US-A-5342625 снова раскрывает композиции, содержащие циклоспорины. Вспомогательное солюбилизирующее вещество может присутствовать, чтобы помочь сформировать микроэмульсионный предварительный концентрат циклоспорина. BHA или BHT могут присутствовать в низких концентрациях как антиоксиданты.
BHA и BHT могут также присутствовать как антиоксиданты в композициях по US-A-3996355, который включает любое лекарственное средство, которое стабильно в присутствии растительного масла-растворителя, более конкретно, чувствительные к воде средства, имеющие горький вкус. Макромолекулы не предусмотрены.
Подходящие вспомогательные солюбилизирующие вещества включают, но не ограничиваются ими, желчные кислоты или их соли, такие как таурохолат или тауродезоксихолат натрия, бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, транскутол или изопропанол.
Активные макромолекулярные действующие вещества, попадающие в объем притязания изобретения, включают все молекулы, способные оказывать благоприятное воздействие после всасывания в организм человека или животных, особенно через кишечную стенку. Благоприятное воздействие может быть, например, лечебным, косметическим или предупредительным, таким как профилактическое или контрацептивное. Активные макромолекулярные действующие вещества могут иметь природное (биологическое), синтетическое или полусинтетическое происхождение.
Макромолекулы предпочтительно определяются как молекулы, имеющие молекулярную массу более 1000 Да, предпочтительно более 2000 Да и наиболее предпочтительно более 3000 Да. Примеры макромолекул, включая макромолекулярные активные макромолекулярные действующие вещества, включают:
1. Полипептиды и белки, такие как инсулин; кальцитонин; человеческий сывороточный альбумин; гормон роста; рилизинг-факторы гормона роста; галанин; паратиреоидный гормон; белки свертывания крови, такие как kinogen, протромбин, фибриноген, фактор VII, фактор VIII или фактор IX; эритропоэтины и EPO-миметики; колониестимулирующие факторы, включая GCSF и GMCSF; тромбоцитарные факторы роста; эпидермальные факторы роста; факторы роста фибробластов; трансформирующие факторы роста; GLP-1; GAG; цитокины; инсулиноподобные факторы роста; костные и хрящевые индуцирующие факторы; нейротрофические факторы; интерлейкины, включая IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; интерфероны, включая интерферон гамма, интерферон-1a, интерфероны альфа; TNF альфа; TNF бета; TGF-бета; A и B фрагменты холерного токсина; A и E фрагменты энтеротоксина E. coli; секретин; ферменты, включая гистондеацетилазу, супероксиддисмутазу, каталазу, аденозиндезаминазу, тимидинкиназу, цитозиндезаминазу, протеазы, липазы, карбогидразы, нуклеотидазы, полимеразы, киназы и фосфатазы; транспортные или связывающие белки, особенно те, которые связывают и/или транспортируют витамин, ион металла, аминокислоту или липид или липопротеин, такие как белок-переносчик эфиров холестерина, белок-переносчик фосфолипидов, белок, связывающий ЛПВП; белки соединительной ткани, такие как коллаген, эластин или фибронектин; мышечный белок, такой как актин, миозин, дистрофин или минидистрофин; белок нейронов, печени, сердца или адипоцитов; цитотоксический белок; цитохром; белок, который способен вызвать репликацию, рост или дифференцировку клеток; сигнальная молекула, такая как внутриклеточный сигнальный белок или внеклеточный сигнальный белок (например, гормон); трофические факторы, такие как BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T3 и HARP; аполипопротеины; молекулы антител; рецепторы в растворимой форме, такие как рецепторы Т-клеток и рецепторы цитокинов, интерферонов или хемокинов; белки или пептиды, содержащие антигенные эпитопы и фрагменты; и производные, конъюгаты и варианты последовательности любого из вышеупомянутых. Данные и другие белки могут быть получены от человека, растения, животного, из бактериальных или грибковых источников, и извлечены либо из природных источников, либо получены как рекомбинантным путем ферментации или химически синтезированы.
2. Полинуклеотиды, такие как длинноцепочечная линейная или кольцевая одно-, двух- или трехцепочечная ДНК, одно-, двух- или трехцепочечная РНК, олигонуклеотиды, такие как антисмысловая ДНК или РНК, и их аналоги, включая ПНК и фосфотиоатные производные. В одном из вариантов осуществления предпочтительно, чтобы полинуклеотиды, используемые в изобретении, содержали мотив CpG. Кодирующая последовательность полинуклеотида может кодировать лечебный продукт, в частности кодирующая последовательность может кодировать внеклеточный белок (например, секретируемый белок); внутриклеточный белок (например, цитозольный, ядерный или мембранный белок); белок, присутствующий в мембране клетки; белок крови, такой как белок свертывания (например, kinogen, протромбин, фибриноген, фактор VII, фактор VIII или фактор IX); фермент, такой как катаболический, анаболический желудочно-кишечный, метаболический (например, гликолиза или цикла Кребса), или клеточный сигнальный фермент, фермент, который расщепляет или модифицирует липиды, жирные кислоты, гликоген, аминокислоты, белки, нуклеотиды, полинуклеотиды (например, ДНК или РНК) или углевод (например, протеаза, липаза или карбогидраза), или фермент, модифицирующий белок, такой как фермент, который присоединяет или отщепляет химические остатки от белка (например, киназа или фосфатаза); транспортный или связывающий белок (например, который связывает и/или транспортирует витамин, ион металла, аминокислоту или липид, такой как белок-переносчик эфиров холестерина, белок-переносчик фосфолипидов или белок, связывающий ЛПВП); белок соединительной ткани (например, коллаген, эластин или фибронектин); мышечный белок (например, актин, миозин, дистрофин или минидистрофин); белок нейронов, печени, сердца или адипоцитов; цитотоксический белок; цитохром; белок, который способен вызвать репликацию, рост или дифференцировку клеток; белок, который помогает транскрипции или трансляции гена или регулирует транскрипцию или трансляцию (например, фактор транскрипции или белок, который связывает фактор транскрипции или полимеразу); сигнальная молекула, такая как внутриклеточная или внеклеточная сигнальная молекула (например, гормон); белок иммунной системы, такой как антитело, рецептор Т-клетки, молекулы главного комплекса гистосовместимости, цитокин (например, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-, TNF, TGF), интерферон (например, IFN-, IFN-, IFN-), хемокин (например, MIP-l, MIP-1, RANTES), иммунный рецептор (например, рецептор для цитокина, интерферона или хемокина, такой как рецептор для любого из вышеупомянутых цитокинов, интерферонов или хемокинов) или поверхностный клеточный маркер (например, макрофагов, Т-клеток, В-клеток, NK-клеток или поверхностный маркер дендритных клеток) (например, CD 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 18, 19, 28, 40 или 45; или природный их лиганд), трофический фактор (например, BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T5, HARP) или аполипопротеин; супрессор опухолей (например p53, Rb, Rap1A, DCC или k-rev); белок самоубийства (тимидинкиназа или цитозиндезаминаза); или ген-репрессор. Белки и пептиды, кодируемые полинуклеотидами, пригодными для изобретения, могут быть иммуногенными, т.е. содержать антиген, специфичный для активности белка, против которого иммунной системой производятся антитела.
Полинуклеотид может иметь контрольные последовательности, работоспособно связанные с кодирующей последовательностью. Контрольные последовательности могут обычно быть таковыми для любого эукариота или вируса, который инфицирует такие эукариоты. Полинуклеотид может содержать точку начала репликации.
Полинуклеотиды могут быть химически модифицированы. Это может усилить их устойчивость к нуклеазам или может усилить их способность проникать в клетки. Например, могут применяться фосфоротиоатные олигонуклеотиды. Другие дезоксинуклеотидные аналоги включают метилфосфонаты, фосфорамидаты, фосфородитиоаты, N3'P5'-фосфорамидаты и фосфоротиоаты олигорибонуклеотидов и их 2'-О-алкильные аналоги и метилфосфонаты 2'-О-метилрибонуклеотидов. Альтернативно могут применяться олигонуклеотиды со смешанным каркасом (MBO). MBO содержат сегменты фосфотиоатных олигонуклеотидов и соответственно помещенные сегменты модифицированных олигодезокси- или олигорибонуклеотидов. MBO имеют сегменты фосфоротиоатных связей и другие сегменты других модифицированных олигонуклеотидов, таких как метилфосфонат, который является неионным и очень устойчив к нуклеазам или 2'-O-алкилолигорибонуклеотидам.
Полинуклеотид, подходящий для использования в изобретении, предпочтительно находится в форме, в которой он по существу не содержит или связан с клетками или с клеточным, прокариотическим, эукариотическим, ядерным, хроматиновым, гистонным или белковым материалом. Он может быть в изолированной, по существу, форме, или он может быть в очищенной, по существу, форме, в таком случае он, как правило, содержит более 90%, например (больше чем или по меньшей мере) 95%, 98% или 99% полинуклеотида или сухой массы в препарате. Таким образом, полинуклеотид может быть в форме «голой ДНК».
3. Полисахариды, такие как гепарин, низкомолекулярный гепарин, полиманноза, циклодекстрины и липополисахариды.
4. Любое из вышеупомянутого, либо отдельно, либо в комбинации друг с другом (например, в форме гетероконъюгата), либо с дополнительными веществами.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения активное макромолекулярное действующее вещество, которое будет всасываться, выбирается из кальцитонина, инсулина, низкомолекулярного гепарина, эритропоэтина, человеческого гормона роста и паратиреоидного гормона, особенно кальцитонина, инсулина и паратиреоидного гормона.
В зависимости от природы использованных дополнительных инертных наполнителей фармацевтическая композиция по изобретению может быть в жидкой, полужидкой форме или в форме геля. Фармацевтическая композиция по изобретению подходит для введения любым путем, дающим доступ к различным тканям слизистой оболочки, такой как слизистая оболочка щек и подъязычная слизистая оболочка, носовое небо, легкие, прямая кишка, кишечник (включая толстую и тонкую кишку) и влагалище. В случае жидких, полужидких композиций или композиций в форме геля они могут быть как безводными, так и водными.
Если предполагаемым местом действия композиции по изобретению является кишка, желательно, чтобы композиция была заключена в энтеросолюбильное покрытие, которое может устоять в желудке так, чтобы компоненты композиции оставались вместе, неразведенными и в тесной связи, пока они не достигнут тканей тонкой кишки или толстой кишки. Такие композиции соответственно будут безводными. Композиции в жидкой форме будут, соответственно, вводиться в капсулах с энтеросолюбильным покрытием, в то время как твердые композиции могут вводиться либо в капсулах с энтеросолюбильным покрытием, либо в форме таблеток, предпочтительно таблеток с энтеросолюбильным покрытием.
Энтеросолюбильное покрытие выбирается соответственно, чтобы выдержать естественные условия желудка и стать проницаемым в желательном участке кишки. Это предпочтительно определяется условиями pH, которые модулируют вдоль кишки. Если местом действия является тонкая кишка, предпочтительно, чтобы энтеросолюбильное покрытие становилось проницаемым и высвобождало свое содержимое при pH от 3 до 7, предпочтительно от 5,5 до 7, более предпочтительно от 5,5 до 6,5. Если предполагаемым местом действия является толстая кишка, предпочтительно, чтобы энтеросолюбильное покрытие становилось проницаемым и высвобождало свое содержимое при pH 6,8 или выше.
Подходящие энтеросолюбильные покрытия хорошо известны в данной области техники и включают ацетат целлюлозы, фталат, шеллак и полиметакрилаты, такие как выбранные из L и S серий Eudragits, в частности Eudragits L12.5P, L12.5, L100, L100-55, L30 D-55, S12.5P, S12.5 и S100. Подходящие пластификаторы или смачиватели, такие как триэтилцитрат и полисорбат 80, также могут быть включены в смесь покрытия.
Выбор подходящего покрытия для капсулы, которая предпочтительно является HPMC или желатиновой капсулой, легко может быть сделан специалистом в данной области техники на основе его знаний и доступной литературы, поддерживающих продукты Eudragit.
Если предполагаемым местом действия является слизистая оболочка носа, композиция может быть в форме водного раствора или сухого порошка, которые могут быть введены в виде спрея.
Если предполагаемым местом действия является прямая кишка, адекватным способом введения является безводная жидкость или твердое вещество, заключенные в оболочку капсулы или включенные в основу способного разрушаться суппозитория.
Для вагинального применения также подходит введение композиции в форме геля.
Ароматические спирты-усилители всасывания предпочтительно нерастворимы в воде. Усилитель соответственно присутствует в композиции в количестве от 1 до 40 мас.%, предпочтительно от 5 до 35 мас.%, более предпочтительно от 10 до 30 мас.%.
В композициях по изобретению ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве (по массе), большем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества. Это обеспечивает эффективную концентрацию ароматического спирта-усилителя всасывания у барьерного слоя кишечных клеток (кишечной стенки), чтобы вызвать усиленное всасывание при одновременном присутствии подходящего количества активного макромолекулярного действующего вещества, которое, всосавшись, проявит свое обычное благоприятное воздействие. Исполнитель изобретения выбрал бы количества ароматического спирта-усилителя всасывания и активного макромолекулярного действующего вещества на основе количества (например, уровня концентрации в крови) активного макромолекулярного действующего вещества, которое необходимо для терапевтической эффективности. Массовое отношение ароматического спирта-усилителя всасывания к активному макромолекулярному действующему веществу в смеси, заключенной в капсулу, составляет соответственно по меньшей мере 1:1, предпочтительно по меньшей мере 5:1, например, от 1:1 до 100:1, предпочтительно от 3:1 до 50:1, наиболее предпочтительно от 5:1 до 20:1.
Отношение вспомогательного солюбилизирующего вещества к ароматическому спирту-усилителю всасывания составляет соответственно по меньшей мере 1:1, предпочтительно от 1:1 до 10:1, и наиболее предпочтительно от 1,5:1 до 5:1.
Абсолютное количество активного макромолекулярного действующего вещества желательно выбирать на основе дозировки вещества, требуемой, чтобы проявить обычное положительное воздействие в отношении используемого режима дозировки и вовлеченного пациента. Определение данных количеств попадает в сферу ответственности исполнителя изобретения.
В композиции для перорального приема предпочтительно, чтобы содержимое капсулы содержало подходящее количество активного макромолекулярного действующего вещества для достижения его обычного лечебного эффекта. Например, композиция может содержать от 0,05 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 25 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 10 мас.% активного макромолекулярного действующего вещества, основываясь на массе содержимого капсулы (не включая саму капсулу).
Композиция по изобретению может, кроме того, содержать одно или несколько других соединений-усилителей всасывания, например среднецепочечных жирных кислот и среднецепочечных моноглицеридов.
Композиция по изобретению может, кроме того, необязательно содержать любую обычную добавку, используемую в составе фармацевтических продуктов, включая, например, антиоксиданты, антимикробные средства, суспендирующие вещества, наполнители, разбавители, абсорбенты, вещества, облегчающие скольжение, связующие, вещества, препятствующие слеживанию, смазки, вещества, облегчающие распад, вещества, способствующие набуханию, регуляторы вязкости, пластификаторы и регуляторы кислотности (особенно те, которые устанавливают кишечную среду от 7 до 7,5). Подходящие вещества, способствующие набуханию, включают натрия крахмала гликолят, желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, кроспровидон и силикат магния-алюминия или их смеси. Натрия крахмала гликолят и другие вещества на основе полисахаридов, способствующие набуханию, могут быть включены в количестве от 5 до 10 мас.%. Кроспровидон может быть включен в количестве от 5 до 30 мас.%.
Композиция по изобретению может, кроме того, необязательно содержать дополнительные действующие вещества, которые могут усиливать желательное действие композиции синергичным способом. Например, если активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин, композиция может также содержать вещество, повышающее чувствительность к инсулину, которое способно усиливать реакцию организма на всосавшийся инсулин. Примерами веществ, повышающих чувствительность, которые могли бы использоваться таким образом, являются троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и другие члены глитазонового класса молекул.
В композиции по изобретению, где смесь содержится в капсуле или таблетке, которая содержит ароматический спирт-усилитель всасывания и активное макромолекулярное действующее вещество, композиция предпочтительно является по существу безводной. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения вся композиция является по существу безводной. «По существу безводный» в контексте данного изобретения означает менее 5%, предпочтительно менее 1% и более предпочтительно менее 0,5% воды от массы смеси.
Композиции по изобретению могут, в зависимости от активного макромолекулярного действующего вещества, используемого в них, применяться в лечении различных состояний и болезней организма человека или животных посредством терапии или альтернативно могут использоваться для введения макромолекул, необходимых для диагностики болезней и состояний организма человека или животных. Композиции по изобретению предпочтительно представляют собой фармацевтические или косметические композиции.
В композициях по изобретению смесь, содержащаяся в капсуле, может представлять собой жидкость, полутвердое вещество или гель, которые находятся в форме либо раствора, либо дисперсии микрочастиц. То есть активное(ые) макромолекулярное(ые) действующее(ие) вещество(а) для всасывания включено(ы) в композицию в форме либо раствора, либо дисперсии микрочастиц. Альтернативно композиция может быть в форме твердого вещества.
Композиции по изобретению соответственно получают путем приготовления по существу безводной смеси активного макромолекулярного действующего вещества и ароматического спирта-усилителя всасывания с последующим необязательным заполнением смесью непокрытых оболочкой капсул и необязательным покрытием их подходящей полимерной смесью, чтобы достичь желаемых свойств проницаемости.
Следующие примеры служат для иллюстрирования настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Повышение проницаемости однослойной клеточной культуры
Клетки Caco-2 (клеточная линия, полученная из аденокарциномы толстой кишки человека) были выращены в виде слившегося монослоя на поверхности пористого фильтра (размер пор 0,4 мкм, площадь поверхности 0,33 см2), разделяющего две водные ячейки, верхнюю ячейку, заполненную 200 мкл питательной среды, и нижнюю ячейку, содержащую 600 мкл питательной среды. Электрическое сопротивление монослоя измеряли, используя эпителиальный вольтметр, соединенный с электродами, вставленными в питательную среду по обеим сторонам монослоя в верхней и нижней ячейке. Данное трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER) измеряли непосредственно перед и спустя пятнадцать минут после добавления ароматических спиртов к верхней ячейке (типичные результаты даны в таблице ниже). Четыре повтора было выполнено для каждого соединения, концентрации которых показаны в таблице ниже. Падение TEER расценивали как свидетельствующее о повышенном истечении веществ (включая большое количество жидкой фазы) сквозь монослой клеток.
Падение, превышающее 50% от начального значения, расценивали как значимое. Снижение концентрации ослабляло наблюдаемый эффект.
Таблица
Вещество Концентрация (мг/мл) TEER (Ом.см2)
    Перед добавлением Через 15 минут после добавления
Пропилгаллат 13 494 -0,6
Пропилгаллат 0,2 667 629
Бутилированный гидроксианизол 0,3 564 183
Бутилированный гидрокситолуол 0,3 633 194
Пример 2. Приготовление композиции, содержащей инсулин, пропилгаллат и таурохолат натрия
Таурохолат натрия в количестве 150 мг смешивали с 75 мг пропилгаллата в стеклянном флаконе и добавляли 825 мкл дистиллированной воды. Растворения при комнатной температуре не достигали даже при длительном встряхивании, но после нагревания с кратковременным облучением ультразвуком в ультразвуковой ванне получали прозрачный бесцветный раствор. Бычий инсулин в количестве 8,4 мг добавляли к раствору при перемешивании, затем 10 мкл ледяной уксусной кислоты при интенсивном перемешивании суспензии инсулина. Быстро получали бесцветный раствор с pH 3,15. Содержимое флакона быстро замораживали при встряхивании и лиофилизовали в течение ночи. На следующий день получали сухое твердое вещество. Количество 10 мг твердого вещества отвешивали в 2 мл флакон и добавляли 50 мкл дистиллированной воды. Прозрачный раствор образовывался быстро.
Пример 3. Приготовление композиции, содержащей инсулин, пропилгаллат и тауродезоксихолат натрия
При использовании тауродезоксихолата вместо таурохолата применяли условия, идентичные описанным в примере 2. pH конечного раствора перед сушкой составлял 3,36. Как и прежде, при добавлении дистиллированной воды к высушенному твердому веществу быстро образовывался прозрачный раствор.
Пример 4. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и таурохолат натрия
Применяли условия, идентичные описанным в примере 2, за исключением того, что 2,3 мг кальцитонина лосося растворяли в дистиллированной воде, и весь раствор добавляли к смеси таурохолата натрия и пропилгаллата. Как и прежде, при добавлении дистиллированной воды быстро образовывался прозрачный раствор.
Пример 5. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и тауродезоксихолат натрия
Применяли условия, идентичные описанным в примере 4, за исключением того, что тауродезоксихолат использовали вместо таурохолата.
Пример 6. Приготовление композиции, содержащей паратиреоидный гормон, пропилгаллат и таурохолат натрия
Применяли условия, идентичные описанным в примере 4, за исключением того, что 0,5 мг паратиреоидного гормона использовали вместо кальцитонина.
Пример 7. Приготовление композиции, содержащей паратиреоидный гормон, пропилгаллат и натрия тауродезоксихолат
Применяли условия, идентичные описанным в примере 6, за исключением того, что тауродезоксихолат использовали вместо таурохолата.
Пример 8. Приготовление композиции, содержащей паратиреоидный гормон, пропилгаллат и тауродезоксихолат натрия
Применяли условия, идентичные описанным в примере 7, за исключением того, что смесь соли желчной кислоты/PG сушили без добавления белка, и паратиреоидный гормон добавляли в виде сухого порошка к сухому остатку после лиофилизации.
Пример 9. Приготовление композиции, содержащей человеческий гормон роста, пропилгаллат и тауродезоксихолат натрия
Применяли условия, идентичные описанным в примере 8, за исключением того, что 20 мг человеческого гормона роста использовали вместо паратиреоидного гормона.
Пример 10. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и пропиленгликоль
75 мг пропилгаллата растворяли интенсивным перемешиванием в 200 мкл пропиленгликоля. 200 мкл полученного в результате раствора затем переносили во флакон, содержащий 1 мг кальцитонина в виде твердого вещества. Флакон подвергали кратковременному интенсивному перемешиванию, чтобы диспергировать твердое вещество, затем встряхивали в течение одного часа при 37°C, что давало прозрачный раствор.
Пример 11. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и бензиловый спирт
100 мг пропилгаллата интенсивно перемешивали в 200 мкл бензилового спирта, что давало прозрачный раствор через несколько минут при комнатной температуре. 200 мкл полученного в результате раствора затем переносили во флакон, содержащий 1 мг кальцитонина в виде твердого вещества. Флакон подвергали кратковременному интенсивному перемешиванию, чтобы диспергировать твердое вещество.
Пример 12. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, пропилгаллат и транскутол
100 мг пропилгаллата интенсивно перемешивали в 200 мкл транскутола, что давало прозрачный раствор через одну минуту при комнатной температуре. 200 мкл полученного в результате раствора затем переносили во флакон, содержащий 1 мг кальцитонина в виде твердого вещества. Флакон подвергали кратковременному интенсивному перемешиванию в течение одного часа при 37°C, что давало прозрачный раствор. 100 мкл раствора переносили в новый флакон, в который добавляли 100 мкл дистиллированной воды. Все компоненты оставались в растворе в виде однофазной прозрачной жидкости.
Пример 13. Приготовление композиции, содержащей кальцитонин, бутилированный гидрокситолуол и транскутол
100 мг бутилированного гидрокситолуола интенсивно перемешивали с 200 мкл транскутола и получали через несколько минут при комнатной температуре прозрачный раствор. 200 мкл полученного в результате раствора затем переносили во флакон, содержащий 1 мг кальцитонина в виде твердого вещества. Флакон подвергали кратковременному интенсивному перемешиванию, чтобы диспергировать твердое вещество, затем встряхивали в течение одного часа при 37°C, что давало прозрачный раствор. 100 мкл раствора переносили в новый флакон, в который добавляли 100 мкл дистиллированной воды, что давало прозрачный опалесцирующий раствор при 37°C.

Claims (29)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь:
(a) активного макромолекулярного действующего вещества и
(b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в которой ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, большем или равном таковому активного макромолекулярного действующего вещества.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь:
(a) активного макромолекулярного действующего вещества,
(b) ароматического спирта-усилителя всасывания, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в которой ароматический спирт-усилитель всасывания присутствует в количестве по массе, большем или равным таковому активного макромолекулярного действующего вещества, и
(c) вспомогательного солюбилизирующего вещества, способного повысить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой смесь включает менее 5 мас.% воды.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где композиция покрыта энтеросолюбильным покрытием, которое становится проницаемым при рН от 3 до 7.
5. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой смесь содержит по меньшей мере 1 мас.% ароматического спирта-усилителя всасывания.
6. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой отношение по массе ароматического спирта-усилителя всасывания к активному макромолекулярному действующему веществу составляет по меньшей мере 5:1.
7. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой смесь находится в форме раствора или дисперсии микрочастиц.
8. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой смесь находится в твердой форме.
9. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой полипептид или белок, полинуклеотид, полисахарид или их смесь.
10. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой ароматический спирт-усилитель всасывания выбран из ВНТ, ВНА и аналогов и производных гидрокситолуола или гидроксианизола, где метильная группа или метоксигруппа, связанные с ароматическим кольцом и/или водород в ортоположении по отношению к гидроксильной группе, заменены С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной группой с линейной или разветвленной цепью, либо незамещенной, либо замещенной в любом положении атомами галогенов.
11. Композиция по п.2, в которой ароматический спирт-усилитель всасывания представляет собой пропилгаллат или сложный эфир галловой кислоты с С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью, и соединения необязательно замещены галогеном, С1-12алкильной, С1-12алкилокси, С1-12алкилтио или С2-12алкенильной линейной или разветвленной цепью.
12. Композиция по п.2, в которой вспомогательное солюбилизирующее вещество выбрано из желчной кислоты или соли, бензилового спирта, фенилэтанола, феноксиэтанола, транскутола и изопропанола.
13. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин, кальцитонин, гормон роста, паратиреоидный гормон или эритропоэтин и производные и аналоги, либо синтетические, либо из природных источников, соответствующие структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника или является GLP1, GCSF или одно-, двух- или трехцепочечной РНК.
14. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин, кальцитонин, паратиреоидный гормон или их производное или аналог, либо синтетические, либо из природных источников, соответствующие структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника.
15. Композиция по п.14, где активное макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин или его производное, или аналог, либо синтетические, либо из природных источников, соответствующие структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника, и композиция, кроме того, содержит вещество, повышающее чувствительность к инсулину.
16. Композиция по любому из пп.1 или 2 для применения в лечебной или диагностической обработке организма человека или животных.
17. Применение в фармацевтической композиции ароматического спирта, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в качестве усилителя всасывания макромолекулы через кишечную стенку.
18. Применение ароматического спирта, выбранного из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, в производстве лекарственного средства, содержащего активное макромолекулярное действующее вещество для того, чтобы усилить всасывание активного макромолекулярного действующего вещества в организм человека или животных.
19. Применение в фармацевтической композиции ароматического спирта, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, вместе со вспомогательным солюбилизирующим веществом, способным повысить растворимость ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах, в качестве усилителя всасывания макромолекул через кишечную стенку.
20. Применение ароматического спирта, выбранного из пропилгаллата, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола и их аналогов и производных, вместе со вспомогательным солюбилизирующим веществом, способным к увеличению растворимости ароматического спирта-усилителя всасывания в водных средах, в производстве лекарственного средства, содержащего активное макромолекулярное действующее вещество, чтобы усилить всасывание активного макромолекулярного действующего вещества в организм человека или животных.
21. Применение по любому из пп.17-20, где композиция включает менее 5 мас.% воды.
22. Применение по любому из пп.19 или 20, где вспомогательное солюбилизирующее вещество выбрано из конъюгированной желчной кислоты или соли, бензилового спирта, фенилэтанола, феноксиэтанола, транскутола и изопропанола.
23. Применение по любому из пп.18 или 20, где лекарственное средство представлено в форме раствора, в виде дисперсии микрочастиц или в виде твердого вещества.
24. Применение по любому из пп.17-20, где макромолекула, которая будет всасываться/активное макромолекулярное действующее вещество, представляет собой полипептид или белок, полинуклеотид, полисахарид или их смесь.
25. Применение по п.24, где макромолекула, которая будет всасываться/активное макромолекулярное действующее вещество, которое будет всасываться, выбрана из инсулина, кальцитонина, гормона роста, паратиреоидного гормона и эритропоэтина, и их производных и аналогов, либо синтетических, либо из природных источников, соответствующих структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника или является GLP1, GCSF или одно-, двух- или трехцепочечной РНК.
26. Применение по п.25, где макромолекула, которая будет всасываться/активное макромолекулярное действующее вещество, которое будет всасываться, является инсулином, кальцитонином, паратиреоидным гормоном, их производными или аналогами, либо синтетическими, либо из природных источников, соответствующими структурам, полученным либо из человеческого, либо животного источника.
27. Применение по п.26, где макромолекулярное действующее вещество представляет собой инсулин или его производное, или его аналог, либо синтетические, либо из природных источников, соответствующие структурам, полученным либо из человеческих, либо животных источников, и также присутствует вещество, повышающее чувствительность к инсулину.
28. Способ усиления всасывания активного макромолекулярного действующего вещества у пациента, включающий введение указанному пациенту композиции, определенной в любом из пп.1-16.
29. Способ лечения пациента, страдающего от состояния или болезни, излечимых введением композиции по любому из пп.1-16.
RU2005135433/15A 2003-04-15 2004-04-15 Усилители всасывания, такие как внт, вна или пропилгаллат RU2341281C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0308732.7 2003-04-15
GBGB0308732.7A GB0308732D0 (en) 2003-04-15 2003-04-15 Absorption enhancers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005135433A RU2005135433A (ru) 2006-06-10
RU2341281C2 true RU2341281C2 (ru) 2008-12-20

Family

ID=9956846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005135433/15A RU2341281C2 (ru) 2003-04-15 2004-04-15 Усилители всасывания, такие как внт, вна или пропилгаллат

Country Status (13)

Country Link
US (3) US7651995B2 (ru)
EP (1) EP1620073A1 (ru)
JP (1) JP5016919B2 (ru)
KR (1) KR101135822B1 (ru)
CN (1) CN1805733A (ru)
AU (1) AU2004229216B2 (ru)
BR (1) BRPI0409440A (ru)
CA (1) CA2522098C (ru)
GB (1) GB0308732D0 (ru)
NZ (1) NZ543171A (ru)
RU (1) RU2341281C2 (ru)
WO (1) WO2004091584A1 (ru)
ZA (1) ZA200508343B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0308732D0 (en) * 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Absorption enhancers
GB0308734D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
US7748144B2 (en) * 2005-10-26 2010-07-06 Pamela Denfeld Vehicle shaped footwear
GB0603252D0 (en) * 2006-02-17 2006-03-29 Axcess Ltd Dissolution aids for oral peptide delivery
CN101361881B (zh) * 2008-09-09 2011-02-16 上海沈李科工贸有限公司 蛋白药物溶菌酶肠道吸收促进剂的制备方法
EP2405934B1 (en) 2009-03-12 2014-03-26 Nordic Bioscience A/S Treatment of diabetes and metabolic syndrome
CN101947315B (zh) * 2010-09-03 2013-01-30 上海沈李科工贸有限公司 中药杏仁促进溶菌酶海藻酸钠微球肠道吸收的应用
GB201020032D0 (en) * 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
CA2733836A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-09 Coorga International Holding Ltd. Oral dietary supplementation for addressing of human canities
HUE039105T2 (hu) 2011-11-02 2018-12-28 Keybioscience Ag Kalcitonin mimetikumok betegségek és rendellenességek kezelésére
JP6170933B2 (ja) 2011-11-02 2017-07-26 キーバイオサイエンス・アクチエンゲゼルシャフト ペプチドの使用
IN2015DN04151A (ru) 2012-10-17 2015-10-16 Methylation Sciences Internat Srl
US20140322314A1 (en) * 2013-04-29 2014-10-30 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 Fatty Acid Formulations for Use as Pharmaceutical Treatment
DK3068796T3 (en) 2013-11-14 2018-03-05 Keybioscience Ag CALCITONIN MIMETICS FOR THE TREATMENT OF DISEASES AND DISORDERS
GB201500263D0 (en) 2015-01-08 2015-02-25 Keybioscience Ag Calcitonin analogues for treating diseases and disorders
KR20190038610A (ko) 2016-08-05 2019-04-08 타우루스 디벨롭먼트 컴퍼니 엘엘씨 실온 안정성 경구 칼시토닌 제제
GB201704429D0 (en) 2017-03-21 2017-05-03 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
GB201707955D0 (en) 2017-05-18 2017-07-05 Keybioscience Ag Dual amylin and calcitonin receptor agonists for treating diseases and disorders
GB201813677D0 (en) 2018-08-22 2018-10-03 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
GB201813678D0 (en) 2018-08-22 2018-10-03 Keybioscience Ag Acylated calcitonin mimetics
WO2020161771A1 (ja) * 2019-02-04 2020-08-13 マルホ株式会社 皮膚用組成物
KR20210026408A (ko) 2019-08-30 2021-03-10 좋은영농조합법인 항산화 활성을 갖는 비파잎 추출물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US618066A (en) * 1899-01-24 Fence-post
GB354184A (en) 1929-04-30 1931-07-29 Pharmagans Pharmaceutisches In An improved process for the production of hormone preparations
US3996355A (en) 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
JPS5257313A (en) 1975-11-07 1977-05-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Manufacture of micellar insuline emulsion preparations
JPS56138168A (en) 1980-03-31 1981-10-28 Teijin Ltd Movel active vitamin d3 derivative composition
FR2500097B1 (fr) * 1981-02-17 1986-04-04 Commerce Internal Echanges Tec Support amortisseur antivibratile, antichocs
IL68769A (en) 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
IE59934B1 (en) 1987-06-19 1994-05-04 Elan Corp Plc Liquid suspension for oral administration
US4789660A (en) * 1987-09-10 1988-12-06 American Home Products Corporation Insulin administration using methyl and propyl paraben
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5002771A (en) 1989-02-06 1991-03-26 Rorer Pharmaceutical Corp. Calcitonin suppository formulations
IT1251685B (it) * 1991-10-11 1995-05-19 Isf Spa Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5849700A (en) 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5849704A (en) 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
JPH05246846A (ja) 1992-03-03 1993-09-24 Taiyo Kagaku Co Ltd 蛋白質の消化促進組成物
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
GB9417524D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
US5653987A (en) 1995-05-16 1997-08-05 Modi; Pankaj Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals
CA2224227A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
WO1997021448A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 Dullatur Limited A calcitonin preparation
CA2198966C (en) 1996-03-04 2011-06-21 Yuji Suzuki Method for cleaving chimeric protein using processing enzyme
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
GB9613858D0 (en) * 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
US5912240A (en) 1997-04-10 1999-06-15 Loria; Roger M. 5-androstene 3β, 17α diol as an inhibitor of tumor growth
US6180666B1 (en) * 1997-09-05 2001-01-30 Anmax, Inc. Use of gallic acid esters to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds
US5962522A (en) * 1997-09-05 1999-10-05 Avmax, Inc. Propyl gallate to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
WO2000022909A2 (en) 1998-10-19 2000-04-27 Biotech Australia Pty. Limited Systems for oral delivery
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
WO2001074169A1 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Council Of Scientific And Industrial Research Highly nutritius cereal based food
EP1292324A2 (en) 2000-05-05 2003-03-19 Novo Nordisk A/S Critical illness neuropathy
SI1333851T1 (sl) * 2000-09-18 2008-02-29 Rpg Life Sciences Ltd Sestavek, ki sam po sebi tvori emulzijo, z izboljsanimi bioabsobcijskimi in imunosupresijskimi aktivnostmi
GB2368792A (en) * 2000-10-06 2002-05-15 Roger Randal Charles New Absorption enhancers
US20030096770A1 (en) * 2001-07-11 2003-05-22 Krotz Achim H. Enhancement of the stability of oligonucleotides comprising phosphorothioate linkages by addition of water-soluble antioxidants
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6951655B2 (en) * 2001-10-11 2005-10-04 Imi Biomed, Inc. Pro-micelle pharmaceutical compositions
AU2002357930B2 (en) * 2001-12-19 2007-06-28 Alza Corporation Formulation & dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents
GB0206792D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Leuven K U Res & Dev Normoglycemia
GB0308734D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
GB0308732D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Absorption enhancers

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200508343B (en) 2007-12-27
NZ543171A (en) 2009-03-31
GB0308732D0 (en) 2003-05-21
US20060223740A1 (en) 2006-10-05
CA2522098A1 (en) 2004-10-28
CA2522098C (en) 2013-11-12
JP5016919B2 (ja) 2012-09-05
JP2006523662A (ja) 2006-10-19
WO2004091584A1 (en) 2004-10-28
AU2004229216A1 (en) 2004-10-28
US20150093419A1 (en) 2015-04-02
AU2004229216B2 (en) 2010-04-01
BRPI0409440A (pt) 2006-04-18
CN1805733A (zh) 2006-07-19
EP1620073A1 (en) 2006-02-01
KR101135822B1 (ko) 2012-04-16
US20100056425A1 (en) 2010-03-04
RU2005135433A (ru) 2006-06-10
KR20060023114A (ko) 2006-03-13
US7651995B2 (en) 2010-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2341281C2 (ru) Усилители всасывания, такие как внт, вна или пропилгаллат
RU2433830C2 (ru) Способствующие растворению, содержащие бигуанид средства для пероральной доставки пептида
EP1326644B1 (en) Absorption enhancers
ZA200508344B (en) Uptake of macromolecules

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170416