JP6170933B2 - ペプチドの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年11月2日に出願された米国仮出願第61/554,771号、および2011年12月21日に出願された米国仮出願第61/578,620号、および2012年11月2日に出願された米国出願第13/667,578号の利益および優先権を主張し、これらの出願全ての全体は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
本明細書で開示される実施形態は、カルシトニンの模倣体に関し、より詳細には、糖尿病(I型およびII型)、過剰体重、食物摂取過剰、およびメタボリック症候群が含まれるがこれらに限定されない多様な疾患および障害の処置、血中グルコースレベルの調節、耐糖試験(glucose tolerance test)に対する応答の調節、食物摂取の調節、骨粗鬆症の処置ならびに骨関節症の処置におけるそれらの使用に関する。
サケ CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(配列番号1)
マウス CGNLSTCMLGTYTQDLNKFHTFPQTSIGVEAP(配列番号2)
ニワトリ CASLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGAGTP(配列番号3)
ウナギ CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGAGTP(配列番号4)
ラット CGNLSTCMLGTYTQDLNKFHTFPQTSIGVGAP(配列番号5)
ウマ CSNLSTCVLGTYTQDLNKFHTFPQTAIGVGAP(配列番号6)
イヌ−1 CSNLSTCVLGTYSKDLNNFHTFSGIGFGAETP(配列番号7)
イヌ−2 CSNLSTCVLGTYTQDLNKFHTFPQTAIGVGAP(配列番号8)
ブタ CSNLSTCVLSAYWRNLNNFHRFSGMGFGPETP(配列番号9)
ヒト CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP(配列番号10)
ある実施形態では、本開示のカルシトニン模倣体を、患者における模倣体の血清レベルが、1ミリリットル当たり5〜500ピコグラムの間、好ましくは、1ミリリットル当たり10〜250ピコグラムの間で維持するのに十分な用量で投与する。血清レベルは、当技術分野で公知のラジオイムノアッセイ法により測定することができる。主治医は、患者の応答をモニタリングすることができ、次いで、用量を、個別の患者における代謝および応答を引き起こすように、ある程度変化させることができる。ほぼ同時的な放出は、本開示の全ての構成成分を、単一の丸薬またはカプセルとして投与することにより最も良好に達成される。しかし、本開示はまた、例えば、必要とされる量のカルシトニン模倣体を、それらが全ての成分の必要量を併せてもたらすように、併せて投与しうる2つ以上の錠剤またはカプセルに分けることも包含する。本明細書で用いられる「医薬組成物」には、所与の投与において、1または複数の錠剤またはカプセル(または他の剤形)が推奨されるのかどうかに関わらず、患者への特定の投与に適切な完全な用量が含まれるが、これらに限定されない。
R1、R2、R3、およびR4は、独立して水素、−OH、−NR6R7、ハロゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり、
R5は、置換もしくは非置換のC2〜C16アルキレン、置換もしくは非置換のC2〜C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC1〜C12アルキル(アリーレン)、または置換もしくは非置換のアリール(C1〜C12アルキレン)であり、R6およびR7は、独立に水素、酸素、またはC1〜C4アルキルである]
の二ナトリウム塩、ならびに、その水和物および溶媒和物について開示しているが、これらは、本開示においても用いることができる。
sCTと比較した、カルシトニン模倣体1(CM1)の長期的効果
動物
6〜7週齢で得られた雄のLevin−DIOラット(食餌感受性)およびLevin−DRラット(食餌抵抗性)(TacLevin:CD(SD)DIO)(Taconic、Hudson、NY、U.S.A.)により研究を実施した。搬送されてすぐに、DIOラットに高脂肪食餌(60kcal%)(#D12495、Research Diets Inc.、New Brunswick、NJ.、USA)を施し、実験前および実験中の16週間にわたり同じ食餌で維持した。DRラットに低脂肪食餌を施し、対照群として用いた。動物は、研究を通じて、つがいで飼育した。ラットにはハンドリングを施し、実験開始前の2〜3週間にわたり毎日1回milliQ H2Oを前投与して、ストレス誘導性高血糖症を軽減した。ベースラインのパラメータは、空腹(6時間)状態において記録した。ラットは、空腹時体重(BW)および空腹時血漿グルコース(FPG)に基づき、処置群へと無作為化した。体重、食物、および水の摂取は、研究期間中、毎週1回記録した。
経口sCT溶液またはカルシトニン模倣体1溶液は、以下の計算に基づき、担体を所定の化合物と混合することにより、投与日に調製した。
経口5−CNACで処置される動物には、milliQ H2O中で溶解させた150mg/kgの用量を施した。
5−CNACの用量レベル:150mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:30mg/ml
経口sCTまたは経口カルシトニン模倣体1で処置される動物には、150mg/kgの5−CNACと組み合わせた1.0mg/kgの用量を施した(全てはmilliQ H2O中で溶解させた)。
sCT/カルシトニン模倣体1の用量レベル:1.0mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:0.2mg/ml
動物には、milliQ H2O中で溶解させた2g/kgの単回用量を施した。
D−グルコースの用量レベル:2g/kg
投与容量:4ml/kg
化合物濃度:500mg/ml
実験手順
実験群
多重比較のためには、一元ANOVAにより統計学的解析を実施した後で、ダネットの事後検定を実施した。スチューデントのt検定を実施して、2つの対のある群を比較した。全ての解析は、GRAPHPAD PRISMソフトウェア(GraphPad Prism、San Diego、CA.U.S.A)を用いて実施した。OGTT時における曲線下面積の増分(iAUC)は、台形法により計算した。P<0.05の値を有意であると考えた。全てのデータを、平均+平均の標準誤差(SEM)として示す。
ベースラインの特徴
結果を、図1(食物摂取量および体重)、図2(OGTT)、および図3(FPG)にまとめる。図1A、図1B、図1C、および図1Dは、実施例1において測定される、DIOラットにおける体重および食物摂取に対する、長期経口サケカルシトニン(「sCT」)と、経口UGP302の投与とを対比した効果を示す。図2Aおよび図2Bは、実施例1において測定される、OGTT時のDIOラットにおける耐糖能に対する、経口sCTと、経口UGP302とを対比した効果を示す。図3は、実施例1において測定される、DIOラットにおける空腹時血糖に対する、経口sCTと、経口UGP302とを対比した効果を示す。
処置の1週目において、経口sCTの投与は、食物摂取を、経口媒体で処置されたラットと比較して有意に低減した。さらに、経口sCTは、経口媒体群について観察されるさらなる体重の増加からも保護した(図1)。したがって、これらの観察により、DIOラットにおいて経口sCTを適用することにより誘導される、急速で強力な食欲抑制作用が確認される。興味深いことに、処置の2週目以来、研究期間を通じて、経口sCTにより処置されたラットでは、食物摂取が正常化し、経口媒体ラットによる摂取と同等となる結果として、研究終了時には、累積食物摂取についての差違が消失した。これにより、経口sCTの、エネルギー摂取に対する一過性の効果を示唆するかつての報告が確認される。しかし、研究期間を通じて、経口sCTは、体重増加からの保護効果を保持し、研究終了時において経口媒体と比較したところ、体重をベースラインから有意に低減した(図1)。これは、経口sCTの、エネルギー消費に対する、おそらく内因性の効果であって、エネルギー収支を長期的に調節する効果の線に沿っている。
結果を、図2に示す。1mg/kgの化合物を含有する、経口sCT/カルシトニン模倣体1の投与1回分の用量を、強制経口投与により、毎日2回、4群のラットへと、4週間にわたり適用した。経口媒体群は、投与レジメン対照として用いられた。OGTTは、一晩にわたる空腹後における処置の2週間後に実施した。***媒体と対比して、P<0.001。結果は、平均±SEMとして示す。
処置の2週間後および4週間後において、経口sCTの適用は、経口媒体処置ラットと有意には異ならず、これは、長期処置後において、空腹時血中グルコースの1〜1.5mMの低減が観察されることが典型的な、雄のDIOラットにおけるかつての観察と対照的である。カルシトニン模倣体1では、経口媒体または経口sCTと比較したところ、空腹時血糖における優位性への傾向が、研究期間を通じて観察された。
経口sCTと、経口カルシトニン模倣体1とを対比した、急速な短期的効果
動物
6〜7週齢で得られた雄のLevin−DIOラット(食餌感受性)およびLevin−DR(食餌抵抗性)(TacLevin:CD(SD)DIO)(Taconic、Hudson、NY、U.S.A.)において研究を実施した。搬送されてすぐに、DIOラットに、高脂肪食餌(60kcal%)(#D12495、Research Diets Inc.、New Brunswick、NJ.、USA)を施し、実験前および実験中の12週間にわたり同じ食餌で維持した。DRラットに低脂肪食餌を施し、対照群として用いた。動物は、研究を通じて、つがいで飼育した。ラットにはハンドリングを施し、実験開始前の2〜3週間にわたり毎日1回milliQ H2Oを前投与して、ストレス誘導性高血糖症を軽減した。研究開始の前日、動物に媒体の単回投与を施した。ベースラインのパラメータは、一晩(16時間)にわたる空腹状態において記録した。ラットは、空腹時体重(BW)および空腹時血漿グルコース(FPG)に基づき、処置群へと無作為化した。体重、食物、および水の摂取は、研究前および研究終了時に記録した。
経口sCT/カルシトニン模倣体1溶液は、以下の計算に基づき、担体を所定の化合物と混合することにより、投与日に調製した。
経口5−CNACで処置される動物には、milliQ H2O中で溶解させた150mg/kgの用量を施した。
5−CNACの用量レベル:150mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:30mg/ml
経口sCTまたは経口カルシトニン模倣体1で処置される動物には、150mg/kgの5−CNACと組み合わせた、0.5mg/kg、1.0mg/kg、または2.0mg/kgの用量を施した(全てはmilliQ H2O中で溶解させた)。
sCT/カルシトニン模倣体1の用量レベル:0.5mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:0.1mg/ml
sCT/カルシトニン模倣体1の用量レベル:1.0mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:0.2mg/ml
sCT/カルシトニン模倣体1の用量レベル:2.0mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:0.4mg/ml
動物には、milliQ H2O中で溶解させた2g/kgの単回用量を施した。
D−グルコースの用量レベル:2g/kg
投与容量:4ml/kg
化合物濃度:500mg/ml
実験手順
実験群
多重比較のためには、一元ANOVAにより統計学的解析を実施した後で、ダネットの事後検定を実施した。スチューデントのt検定を実施して、2つの対のある群を比較した。全ての解析は、GRAPHPAD PRISMソフトウェア(GraphPad Prism、San Diego、CA.U.S.A)を用いて実施した。OGTT時における曲線下面積の増分(iAUC)は、台形法により計算した。P<0.05の値を有意であると考えた。全てのデータを、平均+平均の標準誤差(SEM)として示す。
ベースラインの特徴
体重を、それらの食餌抵抗性(DR)同腹ラットと比較したところ、12週間にわたる随意の高脂肪食餌は、食餌感受性(DIO)ラットにおいて、顕著な肥満表現型を誘導した(P<0.001)(表1)。空腹時血糖は、DIOとDRとの間で異ならなかった。これに対し、DIOラットでは、OGTT時における曲線下面積(AUC)の計算値が、DRラットの場合と比較して有意に高かったことから、高脂肪食餌誘導性の耐糖能異常が裏付けられる(表2)。
0.5mg/kg、1mg/kg、および2mg/kgの化合物を含有する、3つの異なる用量の経口sCT/カルシトニン模倣体1を、強制経口投与により、毎日2回、4群のラットへと、3日間にわたり適用した。*経口sCTと対比したP<0.05、**経口sCTと対比したP<0.01。
0.5mg/kg、1mg/kg、および2mg/kgの化合物を含有する、3つの異なる用量の経口sCT/カルシトニン模倣体1を、強制経口投与により、毎日2回、4群のラットへと、OGTTの前3日間にわたり適用した。実験手順は、クロスオーバーデザインであった。*経口媒体と対比して、P<0.05、**経口媒体と対比して、P<0.01、***経口媒体と対比して、P<0.001。結果を、図7および図8に、平均±SEMとして示す。図7Aおよび図7Bは、実施例2において測定される、OGTT時のDIOラットにおける耐糖能に対する1回目の投与時の、経口sCTと、経口UGP302とを対比した効果を示す。図8Aおよび図8Bは、実施例2において測定される、OGTT時のDIOラットにおける耐糖能に対する2回目の投与時の、経口sCTと、経口UGP302とを対比した効果を示す。
経口sCTと、UGP284、UGP298、およびUGP302とを対比した、急速な短期的効果
動物
6〜7週齢で得られた雄のLevin−DIOラット(食餌感受性)およびLevin−DR(食餌抵抗性)(TacLevin:CD(SD)DIO)(Taconic、Hudson、NY、U.S.A.)において研究を実施した。搬送されてすぐに、DIOラットに、高脂肪食餌(60kcal%)(#D12495、Research Diets Inc.、New Brunswick、NJ.、USA)を施し、実験前および実験中の12週間にわたり同じ食餌で維持した。DRラットに低脂肪食餌を施し、対照群として用いた。動物は、研究を通じて、つがいで飼育した。ラットにはハンドリングを施し、実験開始前の2〜3週間にわたり毎日1回milliQ H2Oを前投与して、ストレス誘導性高血糖症を軽減した。研究開始の前日、動物に媒体の単回投与を施した。ベースラインのパラメータは、一晩(16時間)にわたる空腹状態において記録した。ラットは、空腹時体重(BW)および空腹時血漿グルコース(FPG)に基づき、処置群へと無作為化した。体重、食物、および水の摂取は、研究前および研究終了時に記録した。
経口sCT/UGP溶液は、以下の計算に基づき、担体を所定の化合物と混合することにより、投与日に調製した。
経口5−CNACで処置される動物には、milliQ H2O中で溶解させた150mg/kgの用量を施した。
5−CNACの用量レベル:150mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:30mg/ml
(sCT/UGP284/UGP298/UGP302)
sCT/UGP284/UGP298/UGP302の用量レベル:0.5mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:0.1mg/ml
sCT/UGP284/UGP298/UGP302の用量レベル:1.0mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:0.2mg/ml
sCT/UGP284/UGP298/UGP302の用量レベル:2.0mg/kg
投与容量:5ml/kg
化合物濃度:0.4mg/ml
動物には、milliQ H2O中で溶解させた2g/kgの単回用量を施した。
D−グルコースの用量レベル:2g/kg
投与容量:4ml/kg
化合物濃度:500mg/ml
実験手順
実験群
多重比較のためには、一元ANOVAにより統計学的解析を実施した後で、ダネットの事後検定を実施した。スチューデントのt検定を実施して、2つの対のある群を比較した。全ての解析は、GRAPHPAD PRISMソフトウェア(GraphPad Prism、San Diego、CA.U.S.A)を用いて実施した。OGTT時における曲線下面積の増分(iAUC)は、台形法により計算した。P<0.05の値を有意であると考えた。全てのデータを、平均±平均の標準誤差(SEM)として示す。
ベースラインの特徴
体重を、それらの食餌抵抗性(DR)同腹ラットと比較したところ、12週間にわたる随意の高脂肪食餌は、食餌感受性(DIO)ラットにおいて、顕著な肥満表現型を誘導した(P<0.001)(表3)。空腹時血糖は、DIOとDRとの間で異ならなかった。これに対し、DIOラットでは、OGTT時における曲線下面積(AUC)の計算値が、DRラットの場合と比較して有意に高かったことから、高脂肪食餌誘導性の耐糖能異常が裏付けられる(表3)。
経口sCTは、短期の処置期間後における体重および食物摂取を用量依存的に減少させ、これにより、かつて観察された通り、アミリン受容体をターゲティングすることにより誘導される食欲抑制作用が確認された。図9に例示される通り、全てのUGP模倣体は一般に、減量に関して、経口sCTに対する優位性を用量依存的に裏付けた。UGP302の0.5mg/kgにおける適用は、0.5mg/kgの経口sCTに対する有意差を裏付けた。UGP284については、2mg/kgの用量において、2mg/kgにおける経口sCTと比較した場合の有意差が観察された。最終的に、1mg/kgの用量および2mg/kgの用量のいずれにおけるUGP298も、同様の用量における経口sCTと比較した場合の有意差を示した(図9)。図9A、図9B、図9C、図9D、図9E、および図9Fは、強制経口投与により、毎日2回、4群のラットへと、3日間にわたり適用した、0.5mg/kg、1mg/kg、および2mg/kgの化合物を含有する、3つの異なる用量の経口sCT/UGP284/UGP298/UGP302の効果を示す。*経口sCTと対比したP<0.05、**経口sCTと対比したP<0.01。結果は、平均±SEMとして示す。
図10A、図10B、図10C、図10D、図10E、および図10Fは、DIOラットにおけるOGTT時の耐糖能に対する、経口sCTと、経口UGPとを対比した効果を示す。0.5mg/kg、1mg/kg、および2mg/kgの化合物を含有する3つの異なる用量の経口sCT/UGP284/UGP298/UGP302を、強制経口投与により、毎日2回、4群のラットへと、OGTTの前3日間にわたり適用した。実験手順は、クロスオーバーデザインであった。*経口媒体と対比して、P<0.05、**経口媒体と対比して、P<0.01、***経口媒体と対比して、P<0.001。結果は、平均±SEMとして示す。
sCT類似体の、T47D細胞のカルシトニン受容体への結合
多様な濃度のsCT類似体を、T47D(ヒト乳房上皮細胞株)バイオアッセイにおいて調べた。この細胞株は、以下の受容体、カルシトニン、アンドロゲン、プロゲステロン、グルココルチコイド、プロラクチン、およびエストロゲンを有することが公知である。結果を、1000pg/mLの濃度におけるcAMPとの結合を100%とした、sCTと比べたcAMPとの結合%として、図11に示す。UGP302は、全ての被験化合物のうちで最高レベルの結合をもたらし、UGP302は、sCTより高レベルの結合をもたらすことを見ることができる。
sCT類似体を施されたラットにおける食物摂取量および体重の変化
雄のSprague−Dawleyラットを、明期/暗期を反転させるケージ内で個別に飼育した。ラットには、随意に摂食させた。ラットの食物摂取および体重は、各研究期間において毎日モニタリングした。ラットには、生理食塩液によるプラセボ、または生理食塩液中に指定された用量の、表示されるペプチドを筋内注射した。以下の表中のデータは、処置を始める前日(−1日目)と比べた食物摂取の平均変化、および処置を始める前日と比べた体重の平均変化としてまとめる。
骨粗鬆症および骨関節症のマーカー
sCT/カルシトニン模倣体の骨および軟骨の喪失に対する効果を、DIOラットにおいて研究した。以下の表に記載される通りに動物に投与し、処置の2時間後に、加熱尾静脈穿刺により血液試料採取を行った。
実験群
Claims (7)
- 患者における減量または血糖コントロールの改善をもたらすために、前記患者に有効量を投与することによる治療に使用するための医薬の調製のための、
AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP−NH2(配列番号15)で表されるペプチドの使用。 - 前記ペプチドが、腸内投与用に製剤化される、請求項1に記載の使用。
- 前記ペプチドが、非経口投与用に製剤化される、請求項1に記載の使用。
- 前記ペプチドが、経口投与用の担体と共に製剤化され、前記担体が、前記ペプチドの経口バイオアベイラビリティーを増大させる、請求項1に記載の使用。
- 前記担体が、5−CNAC、SNAD、またはSNACを含む、請求項4に記載の使用。
- 前記ペプチドが、コーティングされたクエン酸粒子を含む経口投与用の医薬組成物中に製剤化され、前記コーティングされたクエン酸粒子が、前記ペプチドの経口バイオアベイラビリティーを増大させる、請求項1、4および5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記投与が、前記患者における食後の血糖コントロールを改善するために行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
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