JP2021535119A - アシル化カルシトニン模倣体 - Google Patents
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Abstract
Description
ウナギ CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGAGTP
ニワトリ CASLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGAGTP
マウス CGNLSTCMLGTYTQDLNKFHTFPQTSIGVEAP
ラット CGNLSTCMLGTYTQDLNKFHTFPQTSIGVGAP
ウマ CSNLSTCVLGTYTQDLNKFHTFPQTAIGVGAP
イヌ−1 CSNLSTCVLGTYSKDLNNFHTFSGIGFGAETP
イヌ−2 CSNLSTCVLGTYTQDLNKFHTFPQTAIGVGAP
ブタ CSNLSTCVLSAYWRNLNNFHRFSGMGFGPETP
ヒト CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP
例えば、薬物有効性の低減、薬物過敏のような予想外の有害副作用等の点で有害となる可能性があることも、当技術分野において知られている。そのため、そのような修飾によってペプチド薬の治療特性が必ず向上するか否かについて予測することはできない。
一週間に1回だけ投与したいペプチド薬の開発することは困難であると考えられる。
本発明者らは、カルシトニン模倣体を、当該カルシトニン模倣体の11位に位置するリシン残基、又は、当該カルシトニン模倣体の19位に位置するリシン残基、をアシル化すると、特に、特定のアシル部分(acyl moieties)を用いてアシル化すると、同等の非アシル化ペプチドと比べてペプチドの効果が予想外に向上し、ペプチドの作用の持続時間も長くなることを見出した。同様に、カルシトニン模倣体の効果が、11位又は19位のアシル化に対応して極めて大きく向上することが見い出されたが、その一方で、18位のアシル化は劣った結果となり、ヨウン(Youn)らの知見に反していた。かようにして本発明者らは、一日1回投与する必要がなく、一週間に1回だけ投与すれば足りる、薬効が高い、新規のアシル化カルシトニン模倣体を開発した。
11位に位置するリシン残基がアシル化されている、式(I)(a):
CX2X3LSTCX8LGKAc…
〔式中、
X2=A, G又はS
X3=N又はS
X8=M, V又はα−アミノイソブチル酸(AiB)であり、
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
連結基を有していても良いC16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基を有していても良いC16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体であるか、
CX2X3LSTCX8LGX11X12X13X14X15X16X17X18KAc…
〔式中、
X2=A, G又はS
X3=N又はS
X8=M, V又はα−アミノイソブチル酸(AiB)
X11=R, K, T, A又はKAc(好ましくは、R, K又はKAcであり、最も好ましくは、R又はKである。)
X12=L又はY(好ましくは、Lである。)
X13=S, T, W又はY(好ましくは、T, S又はYである。)
X14=Q, K, R又はA(好ましくは、Q又はAであり、最も好ましくは、Qである。)
X15=D, E又はN(好ましくは、D又はEである。)
X16=L又はF(最も好ましくは、Lである。)
X17=H又はN
X18=R, K又はN(好ましくは、R又はKである。)であり、
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
連結基を有していても良いC16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基を有していても良いC16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である。
CX2X3LSTCX8LGX11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25X26X27GX29X30X31P
〔式中、
X2=A, G又はS
X3=N又はS
X8=M, V又はα−アミノイソブチル酸(AiB)
X11=KAc, R, K, T又はA(最も好ましくは、KAc, R又はKである。)
X12=L又はY
X13=S, T, W又はY
X14=Q, K, R又はA
X15=D, E又はN
X16=L又はF
X17=H又はN
X18=R, K又はN
X19=KAc, L, F又はK(最も好ましくは、KAc, L又はFである。)
X20=Q, H又はA
X21=T又はR
X22=Y又はF
X23=S又はP
X24=G, K, Q又はR
X25=T, I又はM
X26=S, N, D, G又はA
X27=T, V, F又はI
X29=S, A, P又はV
X30=N, G又はE
X31=A, T又はS(最も好ましくは、A又はTである。)であり、
X11はKAcであり、且つ/又は、X19はKAcであり(X11はKAcであり、且つ、X19はL, F又はK、好ましくはL又はFであるか;X11はR, K, T又はA、好ましくはR又はKであり、且つ、X19はKAcであるか;X11はKAcであり且つX19はKAcであるかのいずれかというように)、
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
C16以上鎖長の脂肪酸
C16以上鎖長の二価脂肪酸
連結基−C16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基−C16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である。
CX2X3LSTCX8LGX11LX13X14X15LX17X18X19X20TX22PX24TDVGANAP
〔式中、
X2=A, G又はS
X3=N又はS
X8=M, V又はAiB
X11=KAc, R, K, T又はA(最も好ましくは、KAc, R又はKである。)
X13=T, S又はY
X14=Q又はA(最も好ましくは、Qである。)
X15=D又はE
X17=H又はN
X18=R又はK
X19=KAc, L, F又はK(最も好ましくは、KAc, L又はFである。)
X20=Q, H又はA
X22=Y又はF
X24=K, Q又はRであり、
X11はKAcであり、且つ/又は、X19はKAcであり、
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
C16以上鎖長の脂肪酸
C16以上鎖長の二価脂肪酸
連結基−C16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基−C16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である。
好ましくは、X13がS又はTであり、最も好ましくは、Sである。
好ましくは、X24がR又はKである。
X11がKAcであり、X17がHであり、X18がKであり、X19がLであり、且つX20がQ又はAである;または
X11がKAcであり、X17がHであり、X18がRであり、X19がLであり、且つX20がQ又はAである;または
X11がKAcであり、X17がNであり、X18がKであり、X19がFであり、且つX20がH又はAである;または
X11がKAcであり、X17がNであり、X18がRであり、X19がFであり、且つX20がH又はAである;または
X11がR又はKであり、X17がHであり、X18がKであり、X19がKAcであり、且つX20がQ又はAである;または
X11がR又はKであり、X17がHであり、X18がRであり、X19がKAcであり、且つX20がQ又はAである;または
X11がR又はKであり、X17がNであり、X18がKであり、X19がKAcであり、且つX20がH又はAである;または
X11がR又はKであり、X17がNであり、X18がRであり、X19がKAcであり、且つX20がH又はAである。
好ましい実施形態において、X2がAであり、X3がSであり、X11がKAcであり、X13がSであり、X17がHであり、X18がK又はRであり、X19がLであり、X20がQ又はAであり、且つX22がFである;または、X2がAであり、X3がSであり、X11がR又はKであり、X13がSであり、X17がHであり、X18がK又はRであり、X19がKAcであり、X20がQ又はAであり、且つX22がFである。
好ましい実施形態において、X2がGであり、X3がNであり、X11がKAcであり、X13がTであり、X17がNであり、X18がK又はRであり、X19がFであり、X20がH又はAであり、且つX22がFである;または、X2がGであり、X3がNであり、X11がR又はKであり、X13がTであり、X17がNであり、X18がK又はRであり、X19がKAcであり、X20がH又はAであり、且つX22がFである。
CSNLSTCX6LGX7LSQDLHRX8QTYPKX1TX5VGANAP
で表される33merペプチドであるか、又は
当該カルシトニン模倣体は、式(IV):
CSNLSTCX6LGX7LSQDLHRX8QTYPKX1X2X3TX5VGANAP
で表される35merペプチドであるか、又は
当該カルシトニン模倣体は、式(V):
CSNLSTCX6LGX7LSQDLHRX8QTYPKX1X2X3X4TX5VGANAP
で表される36merペプチドであるか、又は
前記カルシトニン模倣体は、式(VI):
CSNLSTCX6LGKAcLZX1X2X3X4TX5VGANAP
で表される37merペプチド
〔式中、
X1乃至X4の各々はアミノ酸であって、X1乃至X4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも二つは独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも一つはGly残基であるが、但し、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではなく;
X5はD又はNであり、;
X6はAiB又はMであり、;
X7はKAcであり且つX8はLであるか、又は、X7はR又はKであり且つX8はKAcであるかのいずれかであり;
Zは、SQDLHRLSNNFGA、SQDLHRLQTYGAI、又はANFLVHSSNNFGAから選ばれ;
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
C16以上鎖長の脂肪酸
C16以上鎖長の二価脂肪酸
連結基−C16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基−C16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
である。
より好ましくは、X1及びX4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基であり、X1乃至X4のうち少なくとも一つより多くのものは独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではない。
より好ましくは、X1乃至X4のうち少なくとも三つは独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではない。
より好ましくは、X1乃至X4の全てが独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではない。
最も好ましくは、X1乃至X4の全てが独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、X1乃至X4のうち少なくとも三つは塩基性アミノ酸残基であり、且つ、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではない。
極性アミノ酸残基は、極性の非帯電側鎖を有する天然又は非天然アミノ酸残基のいずれでもよく、Ser、Thr、Asn、Gln又はCysから選択し得るが、これらに限定されない。
本明細書において用いられる用語“酸性残基”は、例えばGluやAspのような、酸性側鎖を有する天然又は非天然アミノ酸残基を指す。
X1がAsn、Phe、Val、Gly、Ile、Leu、Lys、His又はArgから選ばれ;
X2がAla、Asn、His、Leu、Ser、Thr、Gly又はLysから選ばれ;
X3がAla、Phe、Ile、Ser、Pro、Thr、Gly又はLysから選ばれ;且つ/又は、
X4がIle、Leu、Gly、His、Arg、Asn、Ser、Lys、Thr又はGlnから選ばれ;
X1又はX4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも二つは独立して極性アミノ酸残基及び/又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも一つはGly残基である。
X1がAsn、Gly、Ile、His又はArgから選ばれ;
X2がAsn、Leu、Thr、Gly又はLysから選ばれ;
X3がPhe、Pro、Ile、Ser、Thr、Gly又はLysから選ばれ;且つ/又は、
X4がGly、His、Asn、Ser、Lys、Thr又はGlnから選ばれ;
X1又はX4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも二つは独立して極性アミノ酸残基及び/又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも一つはGly残基である。
ペプチドの15位に位置するAsp残基がGluで置換されている;
ペプチドの18位に位置するArg残基がLysで置換されている;及び/又は
ペプチドの24位に位置するLys残基がArgで置換されている
から選ばれる一つ以上の保存的置換を含んでいてもよい。
式(VI)のペプチドのZ成分が、SQDLHRLSNNFGA 又は、SQDLHRLQTYGAI、であり、
以下に挙げる保存的置換:
ペプチドの15位に位置するAsp残基がGluで置換されている;及び/又は
ペプチドの18位に位置するArg残基がLysで置換されている
から選ばれる一つ以上の保存的置換を含んでいてもよい。
当該OEGアミノ酸は、以下の式:
で表される。
より好ましくは、前記OEGアミノ酸連結基は、一つのOEGアミノ酸又は二つ又は三つのOEGアミノ酸が一体となった連結を含み得る。
最も好ましくは、前記OEGアミノ酸連結基は、二つのOEGアミノ酸が一体となった連結を含み得る。
前記OEGアミノ酸連結基は、さらに、当該OEGアミノ酸連結基のアミノ末端又はカルボキシ末端に、一つ以上のグルタミン酸残基を含み得る。
好ましくは、前記アシル基は、以下に挙げるいずれかから選ばれる:
C18乃至C30の脂肪酸、好ましくはC18乃至C22の脂肪酸
C18乃至C30の二価脂肪酸、好ましくはC18乃至C22の二価脂肪酸
連結基−C18乃至C30の脂肪酸、好ましくは連結基−C18乃至C22の脂肪酸、又は、
連結基−C18乃至C30の二価脂肪酸、好ましくは連結基−C18乃至C22の脂肪酸
当該連結基−二価脂肪酸は、二価脂肪酸がC18乃至C22の二価脂肪酸であり、且つ、当該連結基が以下に挙げるものである。
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQELHRLQTYPKTDVGANAP
CSNLSTCVLGKAcLSQELHKLQTYPRTDVGANAP
CASLSTCVLGKAcLSQDLHKLQTFPKTDVGANAP
CGNLSTCMLGKAcLSQDLNKFHTFPQTDVGANAP
CSNLSTC(AiB)LGKAcLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP
CGNLSTC(AiB)LGKAcLTQDLNKFHTFPKTDVGANAP
CSNLSTC(AiB)LGKAcLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHSSTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHSSNTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLSNNFGAILSSTNVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYGAILSPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKILSSTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKGLITTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKNNFGTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKRTTQTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHTTNTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHGGQTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHKKNTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHKKHTDVGANAP
CSNLSTC(AiB)LGRLSQDLHRKAcQTYPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGRLSQELHRKAcQTYPKTDVGANAP
から選択され、
当該KAcは、上記において定められたものである。
上記ペプチドの8位に位置するアミノ酸残基は、任意的にAiBで置換され得る。
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTC(AiB)LGKAcLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP-NH2
AcCGNLSTC(AiB)LGKAcLTQDLNKFHTFPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCVLGKAcLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQELHRLQTYPKTDVGANAP-NH2
AcCASLSTCVLGKAcLSQDLHKLQTFPKTDVGANAP-NH2
AcCGNLSTCMLGKAcLSQDLNKFHTFPQTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHSSTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHSSNTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLSNNFGAILSSTNVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYGAILSPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKILSSTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKGLITTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKNNFGTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKRTTQTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHTTNTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHGGQTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHKKNTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHKKHTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTC(AiB)LGKAcLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTC(AiB)LGRLSQDLHRKAcQTYPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGRLSQELHRKAcQTYPKTDVGANAP-NH2
から選択され、
当該KAcは、連結基−二価脂肪酸でアシル化され、
当該二価脂肪酸がC18乃至C22の二価脂肪酸であり、且つ、当該連結基が以下に挙げるものである。
上記ペプチドの8位に位置するアミノ酸残基は、任意的にAiBで置換され得る。上記ペプチドにおいて、“Ac”とは、ペプチドのN−末端がアセチル化されていることを指しており、“−NH2”とは、ペプチドのC−末端がアミド化されていることを指している。
上記に替えて、又は、上記に加えて、経口投与のための担体を用いて製剤化されたものであってもよい。例えば、5−CNAC、SNAD、又はSNACを含む担体が挙げられる。
本発明のカルシトニン模倣体は、非経口投与用に製剤化されたものであってもよい。例えば、カルシトニン模倣体は、注射用に製剤化されたものであってもよい。
また本発明は、薬剤として使用するための上記のカルシトニン模倣体にも関する。その点に関し、カルシトニン模倣体は、糖尿病(I型及び/又はII型)、体重過多、過剰摂食、メタボリック症候群、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、骨粗鬆症、若しくは変形性関節症、血糖値の調節不良、糖負荷試験に対する反応の調節不良、又は食物摂取の調節不良の治療に使用するためのものであってもよい。
また、カルシトニン模倣体は、メトホルミンまたは別のインスリン抵抗性改善薬との結合体をしたものを投与してもよい。
本開示のカルシトニン模倣体は遊離酸の形態で存在し得るが、C末端アミノ酸がアミド化されていることが好ましい。本発明者は、そのようなアミド化がペプチドの有効性、及び/又は、バイオアベイラビリティに寄与し得ると予想する。C−末端アミノ酸をアミド化するために、合成化学法を適用することができる。本開示のカルシトニン模倣体のアミ ド化形態を製造するための好ましい手法は、既知の技法に従ってペプチジルグリシンα−アミド化モノオキシゲナーゼの存在下で前駆体(所望のアミド化生成物のC−末端アミノ基の代わりにグリシンを有する)を反応させることであり、前駆体は、例えば、US4708934及びEP0308067及びEP0382403に記載される反応においてアミ ド化生成物に変換される。
しかしながら、 好適な経口製剤を以下に記載する。
ある実施形態において、本開示のカルシトニン模倣体は、患者における模倣体の血清レベルを1ミリリットル当たり5ピコグラムから1000ナノグラム、好ましくは50ピコグラムから500ナノグラム、例えば、1ミリリットル当たり1ナノグラムから300ナノグラムに維持するのに十分な投与量で投与される。血清レベルは、当該技術分野で既知の手法のうち、ラジオイムノアッセイ法や質量分析法などの適した手法によって測定することができる。担当医は、患者の反応をモニタリングすることができ、次いで、個々の患者の代謝および反応を考慮するために用量をある程度変更することができる。ほぼ同時の放出は、本開示の全ての構成成分を単一の丸剤又はカプセルとして投与することによって最も良好に達成される。しかしながら、本開示はまた、例えば、必要な量のカルシトニン模倣体を2つ以上の錠剤又はカプセルに分割することも含み、それらは一緒になって全ての成分の必要量を提供するように一緒に投与されてもよい。本明細書で使用される「薬学的組成物」は、限定されないが、所与の投与で1つ以上の錠剤又はカプセル(又は他の剤形)が推奨されているかどうかにかかわらず、患者への特定の投与に適切な完全な投与量を含む。
R5は、置換もしくは非置換のC2−C16アルキレン、置換もしくは非置換のC2−C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC2−C12アルキル(アリーレン)、又は置換もしくは非置換のアリール(C1−C12アルキレン)であり;
R6及びR7は、独立して、水素、酸素、又はC1−C4アルキルである〕
例えば、Mansoorらに記載されるように、ポリエチレングリコール(PEG)との結合体が用いられてもよい。
したがって、合剤を含む併用療法は、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミン等のビグアナイド、バラグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン等のTZD(PPAR)、アレグリタザール、ムラグリタザール及びテサグリタザール等の二重PPARアゴニストを含むインスリン抵抗性改善薬;又はカルブタミド、クロルプロパミド、グリクラジド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリブリド、グリキドン、グリクロピラミド及びグリメピリリド等のスルホニルウレア、ナテグリニド、レパグリニド及びミチグリニド等のメグリチニド/グリニド(K+)、エキセナチド、リキシセナチド、リラグルチド、セマグルチド、デュラグルチド及びアルビグルチド等のGLP−1類似体、アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン等のDPP−4阻害剤を含む分泌促進物質;(即効型)インスリンリスプロ、インスリンアスパト、インスリングルリジン、(長時間作用型)インスリングラルギン、インスリンデテミル、吸入用のインスリンエクスベラ及びNPHインスリン等のインスリン類似体又は特殊な製剤;ならびにアカルボース、ミグリトール、及びボグリボース等のα−グルコシダーゼ阻害剤、プラムリンチド等のアミリン類似体、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジン及びセルグリフロジン等のSGLT2阻害剤を含む他の薬剤だけではなく、ベンフルオレックス及びトルレスタットを含む様々な薬剤とともに行われ得る。
本開示の実施形態を以下の実施例において説明するが、これらは、本開示を理解するのに役立つように記載されるのであって、その後に続く特許請求の範囲において定義される本開示の範囲を限定すると見なされるべきではない。以下の実施例は、 当業者に、記載される実施形態をどのように作製及び使用するかの完全な開示及び説明を提供するために記載されるのであって、本開示の範囲を限定することを意図するものでもなく、また、以下の実験が実施した全てのまたは唯一の実験であることを表すことを意図するものでもない。用いられる数(例えば、量、温度等)に関して精度を確保する努力を行ったが、ある程度の実験誤差及び偏差を考慮に入れるべきである。別途示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧近傍である。
カルシトニン、アミリン及びCGRP受容体を発現する以下の細胞株を購入し、製造者の指示に従って培養した。
1.カルシトニン受容体(CTR):DiscoveRxのU2OS−CALCR(カタログ番号93−0566C3)
2.アミリン受容体(AMY−R):DiscoveRxのCHO−K1 CALCR+RAMP3(カタログ番号93−0268C2)
チオフラビンT(T3516、シグマ)。アッセイストックThTは、5mMリン酸ナトリウム pH7中の10mM溶液として調製した。それを小分けし、遮光、−20℃で保管した。ストックThTは、使用直前に解凍し、希釈した。
試験に供するカルシトニン模倣体(以下において「アシル化KBPs」又は単に「KBPs」を称する。)について、最終の緩衝状態は、10mM Tris−HCL pH7.5である。
ウエル内における最終のペプチド濃度は、100−200μMとすべきであり、最終のThT濃度は、4μMとすべきである。ThTは最後に加える(10μL)。
動物モデル研究において、12週齢の健康なSprague Dawley(SD)ラットを用い、アシル化KBPsの有効性を評価した。一部の実施例において、試験前及び試験中のラットに普通食を給餌したのに対し、他の実施例においては、12週齢の健康なSDラットに対し、試験前の8週間及び試験期間中に、高脂肪食(HFD)を給餌した。
以下の表1a及び表1bに、試験に供したアシル化カルシトニン模倣体のアミノ酸配列を列記した。そこで用いられているように:
1 アシル化は、KAc−(グルタミン酸連結基)−(C16脂肪酸[パルミチン酸塩])を意味する;
2 アシル化は、KAc−(グルタミン酸連結基)−(C18二価脂肪酸[オクタデカン二酸])を意味する;
3 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した2xOEGアミノ酸)−(C18二価脂肪酸[オクタデカン二酸])を意味する;
4 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した2xOEGアミノ酸)−(C20二価酸[エイコサン二酸])を意味する;
5 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した2xOEGアミノ酸)−(C22二価酸[ドコサン二酸])を意味する;
6 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した2xOEGアミノ酸)−(C16二価酸[ヘキサデカン二酸])を意味する;
7 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した3xOEGアミノ酸)−(C18二価酸[オクタデカン二酸])を意味する;
8 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した1xOEGアミノ酸)−(C18二価酸[オクタデカン二酸])を意味する;
9 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した2xOEGアミノ酸)−(C24二価酸[テトラコサン二酸])を意味する;
10 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した2xOEGアミノ酸)−(C26二価酸[ヘキサコサン二酸])を意味する;
11 アシル化は、KAc−(N−末端に結合したグルタミン酸残基と一緒に連結した2xOEGアミノ酸)−(C14二価酸[テトラデカン二酸])を意味する
CSNLSTCMLGRLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP (KBP089)
CSNLSTC(AiB)LGRLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP (KBP066)
CGNLSTC(AiB)LGRLTQDLNKFHTFPKTDVGANAP (KBP062)
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP (KBP042)
CSNLSTC(AiB)LGRLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP (KBP110)
CSNLSTCMLGRLSQELHRLQTYPKTDVGANAP (KBP021)
アシル化アミノ酸 KBP修正名称
01 A01
02 A02
03 A03
・・ ・・
XX AXX
・・ ・・
31 A31
32 A32
C16 .01
C18二価酸 .02
C18二価酸 2*OEG .03
C20二価酸 2*OEG .04
C22二価酸 2*OEG .05
C16二価酸 2*OEG .06
C18二価酸 3*OEG .07
C18二価酸 1*OEG .08
C24二価酸 2*OEG .09
C26二価酸 2*OEG .10
C14二価酸 2*OEG .11
実施例1(図 1及び5)
異なる位置(9位“A09”、11位“A11”、16位“A16”、18位“A18”、及び32位“A32”)の1アシル化変異体の単回投与による食物摂取及び体重への効果と、非アシル化ベンチマークペプチド(KBP−089)による効果の、12週齢のリーンSDラットにおける比較
1アシル化を用いた位置“A09”、“A11”及び“A32”のアシル化は、in vivo反応を延長させたため(図1)、さらに試験するに値するものであった(以下を参照)。12位(図5)、16位及び18位は、受け入れられない結果を示したため、さらに試験を進めることはなかった。
PathHunter β−アレスチンGPCRアッセイは、β−アレスチンと活性化GPCRとの相互作用を検出することによってGPCRを活性化させるリガンドの能力を直接測定する全細胞機能アッセイである。β−アレスチン動員はGタンパク質シグナル伝達とは独立しているため、これらのアッセイは、事実上あらゆるGi− 、 Gs、 またはGq−カップリング受容体のために使用され得る、強力かつ普遍的なスクリーニング及びプロファイリングのプラットフォームを提供する。
小さな酵素断片であるProLink(商標)と融合させ、β−アレスチンと、より大きなβ−galのN末端欠失変異体との融合タンパク質(酵素アクセプター又はEAと称される)を安定に発現する細胞において共発現させた。GPCRの活性化は、ProLinkでタグ付けされたGPCRへのβ−アレスチンの結合を刺激し、 2つの酵素断片に相補性を持たせ、 その結果と して活性β−gal酵素の形成をもたらす。この相互作用は、化学発光性のPathHunter(登録商標)Detection Reagentを使用して測定され得る酵素活性を増加させる。
アッセイは、白色384ウェルプレート(Greiner Bio−One、784080)で行った。実験の前日に、10μLの細胞型特異的培地に1ウェル当たり2500個の細胞で細胞を播種した。GPCRによって媒介されるβ−アレスチン動員を定量化するために、Pathhunter(商標) Detection Kit(93−0001、DiscoverX)を使用して、製造者の指示書に従ってアッセイを行った。
β−アレスチン研究の結果を、表2(2アシル化)及び表3(3アシル化)に記載する。
1)アシル化の効力は、ペプチドのアシル化位置の点では、次のとおりである:A11>A32>A09。
2)11位(A11)の2又は3アシル化は、カルシトニン受容体(CTR)、アミリン受容体(AMY−R)、CTR応答延長、及び、食物摂取抑制の活性化の点では、いずれのペプチドコアについても概して、極めて優れたアシル化/位置の組み合わせである。
3)異なるペプチドコアを用いたアシル化KBPは、同じアシル化を用いて修飾する場合に、in vitroにおいて同様の効力及びパターンを示す。
KBP089の3アシル化変異体であるA09(KBP375)、A11(KBP376)及びA32(KBP377)の単回投与による食物摂取及び体重への効果と、非アシル化ベンチマークペプチド(KBP−089)による効果の、12週齢のHFD SDラットにおける比較
動物モデル研究により、β−アレスチン研究の結果が確認され、未修飾ペプチドとの対比において改善された効果を証明した。
1)コアペプチドとしてKBP−089を用いたアシル化位置の有益度の点では、A11>A32>A09。
2)2アシル化及び3アシル化は、in vivoでの活性及び効果の延長の点では、所定の投与量において非アシル化KBP−089よりも極めて優れている。
動物モデル研究は、9位アシル化によってペプチドの効力が未修飾ペプチドと比較して低下することも示したため、9位を、さらに研究を進める重要な位置付けから除外した。
異なるペプチドコアを用いた3アシル化変異体であるA11及びA32の単回投与による食物摂取及び体重への効果と、それぞれの非アシル化ベンチマークKBP(KBP−066、KBP−062及びKBP−110)による効果の、20週齢のHFD SDラットにおける比較
結果は、以下のとおりである:
1)ペプチドコアは、11位又は32位のアシル化により観察される向上には影響を与えなかった。
2)A11は、A32よりも良好なアシル化部位であった。
20週齢のHFD SDラットにおける、KBP−042及びKBP−066のA11/3アシル化変異体の単回高用量投与による食物摂取及び体重への効果
試験の4日前に、ラットを1匹ずつケージに入れた。ラットを、体重により11個の群に無作為化した(ビヒクル(0.9%NaCl)、KBP(用量:300nmol/kg(^1000μg/kg))。
KBP356及びKBP372を用いた高用量試験は、効果がin vivoで数日間持続する優れた延長を示した。したがって、これらのアシル化ペプチドは、週1回投与ペプチド治療薬の開発にとって明確な候補である。
化合物KBP−356(KBP−066A11.03)の研究を、さらに進めた。この化合物は、ペプチドの8位にAiB残基、及び、11位に好ましいアシル化を含む。
長期研究を、雄ZDFラット(肥満性ホモ接合体劣性形質(obese homozygous recessive)(fa/fa)系統:370)(Charles River、米国)において行った。ラットは5週齢のものを配達した。ラットは、1ケージ当たり2匹−3匹入れて飼育した。
ラットを、Nordic Bioscienceの動物施設へ、5週齢(−6日)の時点で配達した。ラットを3日間順応させた。HbA1c、及び、BWを記録した(−3日)。ラットを、HbA1c(第1位)及びBW(第2位)に基づいて、4日目に無作為化した。1日目に研究を開始した。
動物に、1日一回、KBP−066又は生理食塩水(ビヒクル)を投与した。
KBP−066A11.03の投与は、3日ごとに1回行った。投与は、正午前後に皮下投与(sc)した。
生理食塩水:投与容量は1mL/kgとした。
KBP−066:投与容量は1mL/kgとし、投与濃度は5、50又は500μg/kgとし、化合物濃度は5、50又は500mg/Lとした。nmol/kg表示の投与等量は、それぞれ1.43、14.3又は143nmol/kgである。
KBP−066A11.03:投与容量は1mL/kgとし、投与濃度は25nmol/kgとし、化合物濃度は25mmol/Lとした。μg/kg表示の投与等量は、104μg/kgである。
5μg/kg KBP−066は、35μg/kg/週、又は、10nmol/kg/週に等しい。
50μg/kg KBP−066は、350μg/kg/週、又は、100.4nmol/kg/週に等しい。
500μg/kg KBP−066は、3500μg/kg/週、又は、1004nmol/kg/週に等しい。
25nmol/kg KBP−066は、243.4μg/kg/週、又は、58.3nmol/kg/週に等しい。
化合物は、生理食塩水に溶解し、−20℃で保管した。小分けしたものを投与直前に解凍した。
−3日:HbA1c測定
1日目:(研究の第1日)、ラットを6時間絶食させ、BG及び血液サンプルを採取した。その後、投与を行った。
14日目:絶食時血糖(FBG)+血液サンプル(6時間絶食)
28日目:FBG+血液サンプル(6時間絶食)
42日目:FBG+血液サンプル(6時間絶食)
57日目:(群1+2)/58日目(群3+4) KBP−066又はKBP−066A11.03を事前投与しないOGTT(11時間絶食)。Hb1Acは、OGTT途中のt=120又はt=180の時点に測定した。
62日目:FBG+血液サンプル(6時間絶食)
食物摂取は、毎日モニターした。体重は、最初の3週間は毎日モニターし、それから3週間目以降は、1週間に2回モニターした。
絶食時血糖値は、Accu−Check(登録商標) Avia モニタリングシステム(Roche Rotkreus、スイス)を使用して、2週間ごとにモニターした:測定は、尾静脈から行った。
ラットは、1回目(不作為化)及び2回目(2回目OGTT後)のHbA1c測定のためには非絶食とした。血液一滴をHbA1cカセットに適用し、DCAバンテージアナライザー(DCA Vantage Analyzer)を用いてHbA1cを測定した。化合物又は生理食塩水の投与は、1回目及び2回目のHbA1c測定の測定中に、引き続き行った。
経口糖負荷試験(OGTT)は処置の8週間後に行った。前日からの体重を用いて、グルコース投与量を計算した。動物は11時間絶食させた。−30分時点(以下の図表を参照)よりもおよそ45分前に加熱した。動物には、第1回目OGTTの実施中に、KBP−066、KBP−066A11.03又は生理食塩水を事前投与したが、第2回目OGTTにおいては事前投与しなかった。それゆえ、以下の図表には(C)と記載している。
図6A+B、食物摂取の蓄積
図6Aに、研究経過中の食物摂取蓄積を示す。A11処置群は、ビヒクル群よりも食物摂取が少なかった。また、投与量が高いほど、食物摂取の低下がより大きくなった。アシル化されたKBP−066A11.03処置群は、KBP−066の全ての投与量群と比べて、食物摂取の低下が最も大きかった。研究終了時点において、全ての処置群は、研究期間中の食物消費について、ビヒクル群と比べて有意の低下がみられ、アシル化KBP−066A11.03処置群は、食物摂取について最も大きな低下;すなわち、ビヒクル群との対比(図6B)で35%に達する食物摂取の低下を示した。
全ての処置群において、研究の最初3週間が経過する間に体重が減少した。ZDFビヒクルラットは病態悪化が進行し、その体重/増加率を維持できなくなったが(図7A)、処置群は体重の点でビヒクル群に追いついた。
ビヒクル群と比較した体重増加速度は、投与量に依存し、また、処置群で用いた化合物のタイプにも依存した(図7B)。アシル化KBP−066A11.03処置群の回復速度は最も遅く、14.3nmol/kg群及び143nmol/kg群がそれに続き、体重回復が最も速いものは1.43nmol/kg群であった。
これは、アシル化KBP−066A11.03を3日ごとに1回皮下投与療法により投与する場合には、非アシル化KBP−066を1日1回皮下投与する場合に勝る付加的な薬理学的利益を有することを示している。
ZDFビヒクルラットは病態悪化が進行し、FGBを維持できなくなったが、全ての処置群は研究が経過する間、ビヒクル群と比べてFBGを効果的に減衰させた。アシル化KBP−066A11.03処置は、最も効果的な処置であり、この処置だけが、この極めて攻撃的な2型糖尿病の動物モデルにおける62日間の研究中にFBGの増加をわずか5mMとすることができた。非アシル化KBP−066は、投与量依存的にFBGを低下させたが、しかし、FBG減衰においてアシル化処置群の効力と同等ではなかった。また、これは、アシル化KBP−066A11.03が、非アシル化KBP−066に勝る付加的な薬理学的利益を有することを示している。
期待されるように、雄ZDFラットにおける糖尿病の発症及び処置様式を開始する前のベースライン時点のHbA1cは、ほぼ同じである(図9A)。
研究終了時点(62日目)において、全ての処置群は、ビヒクル群と比べてHbA1cレベルを優位に低下させていた。興味深いことに、アシル化KBP−066A11.03処置群は、最も低いHbA1c値を有していた。また、それは、全ての非アシル化KBP−066処置群と比べても有意に低く(図9B)、非アシル化同等体との対比においてアシル化がさらに優位であることを示している。
経口糖負荷試験(OGTT)は処置の8週間後に行った。その結果を図10Aに示す。処置によって誘導されたFBGの相違により、個々のOGTT曲線は著しく異なっている。この相違は、計算されたtAUC値において目立っている(図10B)。全ての処置群は、ビヒクル群と比べて有意に低いtAUCを有している。アシル化KBP−066A11.03処置群は、最も低いtAUC値を有しており、3つの非アシル化KBP−066処置群のうちの2つと比べても有意に低く、残った1群である143nmol/kg KBP−066(図10B)と比べたときのp値は0.06であった。
結論として、まとめられたデータは、肥満かつ糖尿ZDFラットにおいて、アシル化KBP−066A11.03を3日ごとに皮下投与療法により投与する場合には、非アシル化KBP−066を毎日1回皮下投与する場合に勝る付加的な薬理学的利益を有することを示している。
アシル化部位によるアシル化研究の結果
09位(ペプチドの9位のアシル化)
1アシル化を用いたA09位のアシル化は、in vivo活性の持続的な延長を生じさせ、これは試験をさらに進める価値があった(図1A−F)。
さらに、2アシル化及び3アシル化を用いたA09位のアシル化は、CTR及びAMYR受容体の両方のEC50を減弱化し、CTRの延長応答を生じさせなかった(表3−4)。
しかし、2アシル化及び3アシル化を用いた位置A09のアシル化は、以前観察されていたコアペプチドのin vivoでの効果延長を妨害し、アシル化KBPの効力をビヒクルと同様にしてしまう。それゆえ、それらは、36nmol/kg化合物を単回皮下注射した後の食物摂取と体重の低下の両方において、非アシル化コアペプチド(図2A−B)よりも効力が低かった。
したがって、位置A09について、さらに検討することはなかった。
1アシル化を用いたA11位のアシル化は、in vivo活性の持続的な延長を生じさせ、これは試験をさらに進める価値があった(図1A−F)。
2アシル化及び3アシル化を用いたA11位のアシル化は、CTR及びAMYR受容体の両方について最良のEC50値アッセイ結果が得られ、全てのコアペプチドに亘って最高の延長応答の値(tAUC)を生じさせた(表3−4)。
さらに、A11/3アシル化は、コアペプチドのin vivo活性を、36nmol/kg化合物を単回皮下注射した後の食物摂取の低下(図2A)と体重の低下(図2B)の両方において、非アシル化コアペプチドと比べて有意に向上させた。また、A11/3アシル化は、コアペプチドとしてKBP−089を用いた場合の他のいずれのアシル化位置と比べても、食物摂取と体重の低下の点でより優れていた(図2A−B)。
3アシル化を用いたA11位の効力をさらに調べるために、3アシル化を用いて位置A11をアシル化したKBP−042及びKBP−066を高投与量(300nmol/kg)で試験し、非アシル化体と比較したところ、バイオアベオラビリティの延長と組み合わされたin vivo効果の延長について潜在的な最大効果を示した。(図4A−D)。
A11位の3アシル化は、KBP−042(図4A)及びKBP−066(図4C)の両方について、食物摂取を120時間以上減衰し、^144時間後にビヒクル群における食物消費レベルへ回復した。処置によって媒介された体重減少は、KBP−042(図4B)及びKBP−066(図4D)の両方について、96時間後にピークに達し、体重は、^240時間後にベースラインレベルへ回復した。
結論として、A11は、リガンド効力を保存し、in vivo効果の延長を最大化する点で、試験したもののなかで最良の位置であった。
1アシル化を用いたA12位のアシル化は、4時間食物摂取研究において、ビヒクル群と比較して最も悪いin vivoの結果を生じさせた(図5)。
したがって、A12位は、アシル化するための良い候補ではなく、試験をさらに進めることはなかった。
1アシル化を用いたA16位のアシル化は、in vivo活性の延長を示さなかった(図1A−F)。
したがって、A16位は、1アシル化を用いる良い候補ではなく、試験をさらに進めることはなかった。
1アシル化を用いたA16位のアシル化は、4−24時間の試験期間に亘り有効であったが、しかし、長期活性研究においては、観察された効果が維持されなかった(KBP−347、48時間、図1F)。
したがって、A18位は、1アシル化を用いる良い候補ではなく、試験をさらに進めることはなかった。
1アシル化を用いたA32位のアシル化は、食物摂取と体重の低下の両方において、in vivoでの効果の延長を示し、試験したもののなかで最良であった(図1A−F)。
2アシル化及び3アシル化を用いたA32位のアシル化は、CTR及びAMYR受容体の両方について、A11位と比べてEC50のアッセイ値が劣っている結果が得られた。A32位のアシル化は、A11位と比べて、CTRが媒介する応答の延長を僅かに減衰したが、それでもなお応答の延長を維持していた(表3−4)。
A32位のアシル化は、試験した全てのコアペプチドについて、対応する非アシル化体に比べて、単回皮下投与によるin vivo効果を向上させた。
しかし、この位置は、等量投与でのin vivo研究の実施中に試験した全ての2アシル化及び3アシル化において、A11よりも劣っていた(図2A−B、図3A−F)。
結論として、A32は、1、2及び3アシル化を用いてリガンド効力を保存し、in vivo効果を向上させる観点において、A11位と比べて、良くも悪くもない位置であった。
実施例7:β−アレスチン及びチオフラビンTアッセイ
追加的なPathHunter β−アレスチンGPCRアッセイを、実施例2に関連して記載したのと同じ手順を用いて実施した。独立したバイオアッセイにおいて、 CTR及びAMY−R細胞を、表4.1−表4.4に特定される漸増用量のKBP(1μM−0.1nMの範囲、及びビヒクル)を用いて、表示される時点に処理した。
したがって、蛍光プレートリーダと組み合わせたThTは、アミロイド繊維存在について多数のin vitroサンプルをスクリーニングするための理想的なツールである。
KBPに用いられるThTアッセイは、インスリン繊維形成を測定するためにNielsenらによって記述された手順(Nielsen L, Khurana R, Coats A, Frokjaer S, Brange J, Vyas S, et al. Effect of environmental factors on the kinetics of insulin fibril formation: elucidation of the molecular mechanism. Biochemistry. 2001; 40(20): 6036-46.1)を改変したものである。
プレートを、SoftMax Pro 7.0.2 ソフトウエア、及び、温度37℃、励起波長450nm及び発光波長480℃に設定したテンプレートを組み込んだSpectraMaxなどの蛍光プレートリーダに格納する。
プレートリーダは、10分おきに24時間測定し、最初の読み取り前に5秒間のプレート振動、及び、他の全ての読み取り前に35秒間のプレート振動を行う。代替として、プレートを、以下のインキュベーション時間経過後に読み取る;0時間、1時間、2時間、4時間及び24時間。
本明細書においては、ペプチド繊維形成能力を反映する単一の出力を得るために、18h蛍光シグナルに基づいて、4つの繊維形成階層が定義されている:
無し= <1000RFU、低= 1000−3000RFU、中= 3000−10000、高= >10000
チオフラビンTアッセイの結果を、表4.1から表4.4にも示す。
アシル化長の関数としてみたin vitro効力の点では、アシル化長とin vitro効力の間に、明らかな相関がみられた。最も短かいアシル化である、11(C14二価酸)及び6(C16二価酸)によって、CTR及びAMYR受容体の両方において最も低いEC50値となった(表4.1)のに対し、最も長いアシル化である、9(C24二価酸)及び10(C26二価酸)は、両方の受容体において、いくつかの最高のEC50値を記録した。
KBP−066主鎖を用いたこの系で試験したアシル化ペプチドは、いずれも、繊維形成の問題を生じなかった。
この系におけるCTR及びAMYR受容体のEC50値は、表4.2に列挙している。KBP−066主鎖上のアシル化位置の関数としてみたin vitro効力の点では、3つの位置が、カルシトニン及びアミリン受容体デュアルアゴニスト能力を有するものとして突出している。A11、A19及びA24は全て、両方の受容体のEC50値が5x10−9Mの範囲内であって無比のものであるのに対し、その他の試験した位置は、それとの比較において充分な能力を有してなかった。A11、A19及びA24における効力の増加は、KBP−066主鎖についてのin vivo効果の改善につながることが明白である(本明細書に添付した図15、17及び18を参照)。興味深いことに、A09はこのなかで最も良好なCTRアゴニストであるものの、AMYR活性には乏しいが、これは、N−末端に近い位置のアシル化されるとAMYR活性が妨害され、偏ったリガンドが形成されることを示唆している。
無比のペプチド(KBP−066A16.03(387))がThTアッセイにおいて“低”スコアを与えたが、KBP−066主鎖のほとんどの位置について、繊維形成は、明白には出現しなかった。
この系におけるCTR及びAMYR受容体のEC50値は、表4.3に列挙している。KBP−021主鎖上のアシル化位置の関数としてみたin vitro効力の点では、2つの位置が、デュアルアゴニスト能力を有するものとして突出している。A11及びA19は両方とも、両方の受容体のEC50値が5x10−9Mの範囲内であって無比のものであるのに対し、その他の試験した位置は、それとの比較において充分な能力を有してなかった。A11及びA19における効力の増加も、KBP−021主鎖についてのin vivo効果の改善につながることが明白である(本明細書に添付した図16を参照)。
興味深いことに、繊維形成は、KBP−021主鎖について明白に出現したが、試験されたペプチドの中で無比であるA19は、ThTアッセイにおいて “高”スコアを与えたにもかかわらず、in vitro及びin vivoの両方において良好な効力を与えた。その隣の位置である18位も、ThTアッセイにおいて高めの “中”スコアを与えたことから、KBP−021主鎖は、主鎖のこの領域がアシル化されると、繊維形成の影響を受けやすいことを示唆している。
さらに、A11位上の4アシル化及び5アシル化はThTアッセイにおいて“低”スコアと評点されたが、この問題は、有利なA11位のアシル化には影響しなかったことから、鎖長がさらに長いアシル化も、この主鎖KBP−021について明白に繊維形成を出現させた。
この系におけるCTR及びAMYRのEC50値は、表4.4に列挙している。KBP−066主鎖上のアシル化位置の関数としてみたin vitro効力の点では、OEG−OEG−γGLU連結基(356)は、OEG−OEG−OEG−γGLU(385)、及び、OEG−γGLU(384)と比べて、CTRにおけるEC50がほぼ10倍であったが、しかしながら、AMYRにおける全ての連結基のEC50が5×10−9Mの範囲であり、極めて近似していた。
繊維形成の点では、最も短い連結基であるOEG−γGLU(384)はThTアッセイにおいて“低”スコアとなったのに対し、他の2つの連結基は“無し”スコアとなった。
高脂肪食を実験前8週間給餌した20週齢の高齢SDラットを用いた急速的条件設定における食物摂取及び体重についての、位置及び主鎖が同じである幾つかアシル化変異体(3、4、5、6、9、10、11)、すなわち位置及び主鎖がそれぞれA11及びKBP−066であるものの単回投与による効果の比較
アシル化6、10、11は、食物摂取及び体重を減衰させることが可能であり、24時間時点で抑制がピークに達し、その後、ビヒクルレベルに回復した。アシル化9は、食物摂取及び体重を減衰させることが可能であり、48時間時点で抑制がピークに達し、その後、ビヒクルレベルに回復した。アシル化3は、食物摂取及び体重を減衰させることが可能であり、72時間時点で抑制がピークに達し、その後、ビヒクルレベルに回復した。アシル化4及び5は、食物摂取及び体重を減衰させることが可能であり、96時間時点で抑制がピークに達し、その後、回復した。
そのため、げっ歯類における3日間ごとの投与は、ヒトにおける1週間に1回投与につながるところ、当初の目標は、食物摂取及び体重を少なくとも72時間抑制することであったから、アシル化3、4及び5は、アシル化長について優良な候補である。
急速試験の結果によれば最良の能力を示すもの、すなわちアシル化変異体(3、4、5)について、さらに研究を進め、同じ位置及び主鎖、すなわちA11及びKBP−066を用いたアシル化による効果を比較するために、繰り返し投与を用いる研究を行った。食物摂取及び体重を、高脂肪食を研究開始前8週間給餌した20週齢のSDラットにおける長期的条件設定(5週間研究)を行うことにより調べた。
ラットを、Nordic Bioscienceの動物施設へ、12週齢の時点で配達し、直ちに高脂肪食に切り替え、追加的に8週間、給餌した。研究開始前、ラットを体重により無作為化した。研究は第1日目に開始した。
動物に、KBPを3日目ごとに投与した。投与は、毎回正午前後に皮下経路(SC)で行った。化合物を生理食塩水に溶解し、−20℃で保管した。小分けしたものを投与直前に解凍した。
生理食塩水:投与容量は1mL/kgとした。
KBP:投与容量は1mL/kgとし、投与濃度は4nmol/kgとした。
投与等量は、μg/kg表示で^14μg/kgであった。処置群ごとの1週間の総投与量:4nmol/kg KBPは、28nmol/kg/週、又は、^100μg/kg/週
1日目:(研究の第1日)投与を行った。
1−35日目:食物摂取及び体重の毎日測定
35日目:体重の研究終了時点
35日目:経口糖負荷試験
35日目:殺処分+脂肪組織の重量測定
糖負荷試験(OGTT)は処置の5週間後に行った。前日からの体重を用いて、グルコース投与量を計算した。動物は11時間絶食させた。−30分時点(以下の図表を参照)よりもおよそ45分前に加熱した。動物には、OGTTの1日前に、KBP又はビヒクルを投与した。
精巣上体全体及び腎周囲のWAT蓄積を切り取って、重量を測定した。鼠径部WATについては、特定された解剖学的に限定された領域(a fixed anatomical limited area)を切り取って、重量を測定した。
図12は、長期研究の期間中に亘る処置の関数としての食物摂取及び体重の変化を示す。図12Aは、アシル化3、4及び5の食物摂取の動態を示しており、一方、図12Bは、アシル化3、4及び5によって媒介された体重減少を示す。
図13は、OGTTから得られた結果を、それに対応するiAUC(OGTT)(図A+B)とともに示し、さらに、3つの異なる脂肪組織、すなわち精巣上体、鼠径部及び腎周囲の重量(図13C−E)、及び、研究終了時の体重(図13F)を示す。アシル化3を用いた処置は、iAUC(OGTT)、精巣上体WATの大きさ、腎周囲WATの大きさ、及び、体重の有意な低下を引き起こした。アシル化4及びアシル化5を用いた処置は、iAUC(OGTT)、精巣上体WATの大きさ、及び、体重の有意な低下を引き起こしたが、腎周囲WATの大きさについては引き起こさなかった。いずれの処置も、鼠径部WATの大きさを優位に低下させなかった。アシル化3は、アシル化4/5と比較すると、ビヒクルに対してわずかに良好であったが、しかしながら、処置群の間に有意差はなかった。
アシル化4及びアシル化5の急速的条件設定における効果の向上を、ヒトに適用できるか否か調べるために、競合的リガンド結合アッセイを行って、げっ歯類と人の血清アルブミンに対するアシル化体の結合を探求した。図14は、げっ歯類由来2%血清アルブミン(RSA)中(図4A)、又は、ヒト由来2%血清アルブミン(HSA)中(図4B)での、KBP−066A11.03及びKBP−066A11.05と、放射性標識I−125 サケカルシトニン(NEX423、Perkin Elmer)との競合的結合を示す。アッセイを2%HSA中で行った場合には、EC50について、アシル化3とアシル化5の間に差は生じなかった。しかし、アッセイを2%RSA中で行った場合には、5アシル化は、IC50をさらに右側にシフトさせたことから、アッセイにおいてはRSAに対してより親和性が強いことが示唆される。そのため、急速的条件設定において観察される効果の向上は、げっ歯類に対して特有の現象であるし、ヒトには適用できないと強く推測される。
20週齢の高脂肪食SDラットにおける食物摂取及び体重についての、異なる位置の3アシル化変異体(9位“A09”、11位“A11”、12位“A12”、16位“A16”、18位“A18”、19位“A19”及び32位“A32”)の単回投与による効果の相互比較
主鎖上の位置に関して、KBP−066の結果は以下のとおりである。急速的条件設定の4nmol/kgにおいて(図5)、A11位及びA19位は、72時間の食物摂取、及び、96時間の体重の両方を抑制する点で、2つの最良な位置であった。3番目に良好な位置は、A24であり、A18及びA16が次に続いた。アシル化する位置として最も効力が低い位置はA12であり、この位置は、食物摂取及び体重の両方へのDACRAが介在する効果と少々妨害しあうことから、アシル化するためには不利であると考えられる。
これらのデータに基づくと、A11及びA19は、KBP−066の主鎖をアシル化するために好ましい位置である。
異なる主鎖であるKBP−021を、KBP−066の実験条件と同じ実験条件として用いる場合には、位置のパターンが少々異なっていた。
KBP−066主鎖について観察されたような72時間の食物摂取、及び、96時間の体重の両方を抑制する点で、はるかに最良な2つの位置であった。3番目に良好な位置はA18であったが、A11位及びA19位と比べて、はるかに劣っていた。24位はビヒクルよりも良好であったが、KBP−066主鎖について観察された程度には到底及ばない。A16位、A12位及びA09位は、いずれも食物摂取及び体重の両方に対してビヒクルと区別できず、ペプチド活性を損なっていたことから、それらの位置のアシル化は不利であることを示唆する。
しかし、in vitro特性の表4.3は、A19及びA18は、KBP−021と組み合わせると、繊維形成の点で大きな問題があり、このことから、KBP−021主鎖については、A11がアシル化するための好ましい位置となる。
急速試験の結果によれば最良の能力を示すもの、すなわちアシル化位置(A11及びA19)について、さらに研究を進め、同じアシル化及び主鎖、すなわち3アシル化及びKBP−066をそれぞれ用いたアシル化による効果を比較するために、繰り返し投与を用いる研究を行った。
食物摂取及び体重を、高脂肪食を研究開始前8週間給餌した20週齢の高齢SDラットにおける長期的条件設定(5週間研究)を行うことにより調べた。
図17は、長期研究の期間中に亘る処置の関数としての食物摂取の変化(図17A)及び体重の変化(図17B)を示す。A11及びA19はいずれも、処置5週間後に、食物摂取を同様の様式で抑制し、体重を優位に低下させた。しかし、体重への効果の点で、A11位とA19位の間に有意差はなかった。
図18は、OGTTから得られた結果を、それに対応するiAUC(OGTT)(図A+B)とともに示し、さらに、3つの異なる脂肪組織、すなわち精巣上体、鼠径部及び腎周囲の重量(図18C−E)、及び、研究終了時の体重(図18F)を示す。実験においてA11を用いた処置は、iAUC(OGTT)、精巣上体WATの大きさ、腎周囲WATの大きさ、及び、体重の有意な低下を引き起こした。実験においてA19を用いた処置は、iAUC(OGTT)、精巣上体WATの大きさ、及び、体重の有意な低下を引き起こしたが、腎周囲WATの大きさについては引き起こさなかった。いずれの処置も、鼠径部WATの大きさを優位に低下させなかった。A11は、A19と比較すると、ビヒクルに対してわずかに良好であったが、しかしながら、処置群の間に有意差はなかった。
高脂肪食を実験前8週間給餌した20週齢の高齢SDラットを用いた急速的条件設定における食物摂取及び体重についての、位置及び主鎖が同じである3つのアシル化連結基変異体(3、7及び8)、すなわち位置及び主鎖がそれぞれA11及びKBP−066であるものの単回投与による効果の比較
試験した3つの連結基は全て、急速的条件設定において良好であり、全ての連結基において、食物摂取を回復前の72時間まで減衰させた(図19A)。アシル化3は、96時間後に、アシル化7及びアシル化8よりも、わずかに良好であった。これは、対応する体重減少(図19B)から明白であり、アシル化3は早期(24時間)にアシル化7及び8と識別され、その後の72時間及び96時間の時点において識別され続けた。
図11−14及び表4.1から収集したデータは、C18二価酸からC22二価酸の範囲であるアシル化3、4及び5が、ヒトにおける1週間に1回投与療法のためのアシル化ペプチドを開発するに際し、代替性があることを示唆している。
それゆえ、C18、C20及びC22二価酸は、本発明にとって好ましいアシル化の長さである。
図15、図17及び図18から収集したデータは、A19が、急速的条件設定において、やや有利かもしれないのに対し、A11が、KBP−066主鎖と3アシル化を用いる長期的条件設定において、やや有利であることを示している。
A11及びA19は、いずれもKBP−066主鎖と組み合わせたときに、繊維形成の問題を生じなかった(表4.2)。
総合すると、これらのデータは、A11位及びA19位のアシル化は、KBP−066主鎖と組み合わせると、ヒトにおける1週間に1回投与療法を開発するためにアシル化するための、2つの最良の万能な位置であることを示唆している。
それゆえ、A11及びA19は、KBP−066をアシル化するための好ましい位置である。
同様に、表4.3及び図16に基づいて、A11及びA19は、KBP−021と組み合わせたときに、2つの最良のアシル化位置であることが明白である。
しかし、A19は、この条件設定において極めて繊維形成しやすいことから、総合的な性能に基づくと、3アシル化したA11が、KBP−021にとって好ましいアシル化の位置及び長さである。
この試験及び表4.4に基づくと、連結基が短くなると繊維形成の問題が起きる可能性があり、連結基が長くなっても良いことがないことから、OEG−OEG−γGLU連結基が、最適な連結基である。さらに図19が示すように、OEG−OEG−γGLU連結基は、急速的条件設定のin vivoにおいて最良の能力を示すものでもあることから、総合的に好ましいアシル化連結基となる。
Claims (50)
- カルシトニン模倣体であって、当該カルシトニン模倣体の11位に位置するリシン残基がアシル化、及び/又は、当該カルシトニン模倣体の19位に位置するリシン残基がアシル化されており、
当該リシン残基の側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
連結基を有していても良いC16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基を有していても良いC16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているカルシトニン模倣体。 - 前記カルシトニン模倣体は、式(I)(a):
CX2X3LSTCX8LGKAc…
〔式中、
X2=A, G又はS
X3=N又はS
X8=M, V又はα−アミノイソブチル酸(AiB)であり、
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
連結基を有していても良いC16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基を有していても良いC16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である、請求項1に記載のカルシトニン模倣体。 - 前記カルシトニン模倣体は、式(I)(b):
CX2X3LSTCX8LGX11X12X13X14X15X16X17X18KAc…
〔式中、
X2=A, G又はS
X3=N又はS
X8=M, V又はα−アミノイソブチル酸(AiB)
X11=R, K, T, A又はKAc
X12=L又はY
X13=S, T, W又はY
X14=Q, K, R又はA
X15=D, E又はN
X16=L又はF
X17=H又はN
X18=R, K又はNであり、
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
連結基を有していても良いC16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基を有していても良いC16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である、請求項1に記載のカルシトニン模倣体。 - 前記カルシトニン模倣体は、式(II):
CX2X3LSTCX8LGX11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25X26X27GX29X30X31P
〔式中、
X2=A, G又はS
X3=N又はS
X8=M, V又はα−アミノイソブチル酸(AiB)
X11=KAc, R, K, T又はA
X12=L又はY
X13=S, T, W又はY
X14=Q, K, R又はA
X15=D, E又はN
X16=L又はF
X17=H又はN
X18=R, K又はN
X19=KAc, L, F又はK
X20=Q, H又はA
X21=T又はR
X22=Y又はF
X23=S又はP
X24=G, K, Q又はR
X25=T, I又はM
X26=S, N, D, G又はA
X27=T, V, F又はI
X29=S, A, P又はV
X30=N, G又はE
X31=A, T又はSであり、
X11又はX19のいずれか一方又はその両方はKAcであり、
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
C16以上鎖長の脂肪酸
C16以上鎖長の二価脂肪酸
連結基−C16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基−C16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である、前記いずれかの請求項に記載のカルシトニン模倣体。 - 前記式(II)のカルシトニン模倣体は、下記式:
CX2X3LSTCX8LGX11LX13X14X15LX17X18X19X20TX22PX24TDVGANAP
〔式中、
X2=A, G又はS
X3=N又はS
X8=M, V又はAiB
X11=KAc, R, K, T又はA
X13=T, S又はY
X14=Q又はA
X15=D又はE
X17=H又はN
X18=R又はK
X19=KAc, L, F又はK
X20=Q, H又はA
X22=Y又はF
X24=K, Q又はRであり、
X11又はX19のいずれか一方又はその両方はKAcであり、
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
C16以上鎖長の脂肪酸
C16以上鎖長の二価脂肪酸
連結基−C16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基−C16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
で表されるカルシトニン模倣体である、請求項4に記載のカルシトニン模倣体。 - X2がSであり且つX3がNである;またはX2がGであり且つX3がNである;またはX2がAであり且つX3がSである、請求項4又は5に記載のカルシトニン模倣体。
- X11がKAcであり、X17がHであり、X18がKであり、X19がLであり、且つX20がQ又はAである;または
X11がKAcであり、X17がHであり、X18がRであり、X19がLであり、且つX20がQ又はAである;または
X11がKAcであり、X17がNであり、X18がKであり、X19がFであり、且つX20がH又はAである;または
X11がKAcであり、X17がNであり、X18がRであり、X19がFであり、且つX20がH又はAである;または
X11がR又はKであり、X17がHであり、X18がKであり、X19がKAcであり、且つX20がQ又はAである;または
X11がR又はKであり、X17がHであり、X18がRであり、X19がKAcであり、且つX20がQ又はAである;または
X11がR又はKであり、X17がNであり、X18がKであり、X19がKAcであり、且つX20がH又はAである;または
X11がR又はKであり、X17がNであり、X18がRであり、X19がKAcであり、且つX20がH又はAである、前記請求項4乃至6のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - X2がSであり、X3がNであり、X11がKAcであり、X13がSであり、X17がHであり、X18がK又はRであり、X19がLであり、X20がQ又はAであり、且つX22がYである;または
X2がSであり、X3がNであり、X11がR又はKであり、X13がSであり、X17がHであり、X18がK又はRであり、X19がKAcであり、X20がQ又はAであり、且つX22がYである、前記請求項4乃至7のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - X2がAであり、X3がSであり、X11がKAcであり、X13がSであり、X17がHであり、X18がK又はRであり、X19がLであり、X20がQ又はAであり、且つX22がFである;または
X2がAであり、X3がSであり、X11がR又はKであり、X13がSであり、X17がHであり、X18がK又はRであり、X19がKAcであり、X20がQ又はAであり、且つX22がFである、前記請求項4乃至7のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - X2がGであり、X3がNであり、X11がKAcであり、X13がTであり、X17がNであり、X18がK又はRであり、X19がFであり、X20がH又はAであり、且つX22がFである;または
X2がGであり、X3がNであり、X11がR又はKであり、X13がTであり、X17がNであり、X18がK又はRであり、X19がKAcであり、X20がH又はAであり、且つX22がFである、前記請求項4乃至7のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - 前記カルシトニン模倣体は、式(III):
CSNLSTCX6LGX7LSQDLHRX8QTYPKX1TX5VGANAP
で表される33merペプチドであるか、又は
前記カルシトニン模倣体は、式(IV):
CSNLSTCX6LGX7LSQDLHRX8QTYPKX1X2X3TX5VGANAP
で表される35merペプチドであるか、又は
前記カルシトニン模倣体は、式(V):
CSNLSTCX6LGX7LSQDLHRX8QTYPKX1X2X3X4TX5VGANAP
で表される36merペプチドであるか、又は
前記カルシトニン模倣体は、式(VI):
CSNLSTCX6LG KAcLZX1X2X3X4TX5VGANAP
で表される37merペプチド
〔式中、
X1乃至X4の各々はアミノ酸であって、X1乃至X4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも二つは独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも一つはGly残基であるが、但し、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではなく;
X5はD又はNであり、;
X6はAiB又はMであり、;
X7はKAcであり且つX8はLであるか、又は、X7はR又はKであり且つX8はKAcであるかのいずれかであり;
Zは、SQDLHRLSNNFGA、SQDLHRLQTYGAI、又はANFLVHSSNNFGAから選ばれ;
KAcは、側鎖ε−アミノ基が、以下に挙げるいずれか:
C16以上鎖長の脂肪酸
C16以上鎖長の二価脂肪酸
連結基−C16以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基−C16以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれるアシル基によりアシル化されているリシン残基である。〕
である、請求項1に記載のカルシトニン模倣体。 - X1及びX4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基である、請求項11に記載のカルシトニン模倣体。
- X1及びX4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基であり、X1乃至X4のうち少なくとも二つは独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではない、請求項11又は12に記載のカルシトニン模倣体。
- X1乃至X4のうち少なくとも三つは独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではない、請求項11乃至13のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。
- X1乃至X4の全てが独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではない、請求項11乃至14のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。
- X1乃至X4の全てが独立して極性アミノ酸残基又は塩基性アミノ酸残基であり、X1乃至X4のうち少なくとも三つは塩基性アミノ酸残基であり、且つ、X1乃至X4はいずれも酸性残基ではない、請求項11乃至15のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。
- 塩基性アミノ酸残基はArg、His又はLysから選ばれ、且つ/又は、極性アミノ酸残基はSer、Thr、Asn、Gln又はCysから選ばれる、請求項11乃至16のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。
- X1がAsn、Phe、Val、Gly、Ile、Leu、Lys、His又はArgから選ばれ;
X2がAla、Asn、His、Leu、Ser、Thr、Gly又はLysから選ばれ;
X3がAla、Phe、Ile、Ser、Pro、Thr、Gly又はLysから選ばれ;且つ/又は、
X4がIle、Leu、Gly、His、Arg、Asn、Ser、Lys、Thr又はGlnから選ばれ;
X1又はX4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも二つは独立して極性アミノ酸残基及び/又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも一つはGly残基である、請求項11乃至17のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - X1がAsn、Gly、Ile、His又はArgから選ばれ;
X2がAsn、Leu、Thr、Gly又はLysから選ばれ;
X3がPhe、Pro、Ile、Ser、Thr、Gly又はLysから選ばれ;且つ/又は、
X4がGly、His、Asn、Ser、Lys、Thr又はGlnから選ばれ;
X1又はX4のうち少なくとも一つは塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも二つは独立して極性アミノ酸残基及び/又は塩基性アミノ酸残基であり、且つ/又は、X1乃至X4のうち少なくとも一つはGly残基である、前記請求項11乃至18のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - 前記式(III)乃至(V)のいずれかで表されるカルシトニン模倣体が、以下に挙げる保存的置換:
ペプチドの15位に位置するAsp残基がGluで置換されている;
ペプチドの18位に位置するArg残基がLysで置換されている;及び/又は
ペプチドの24位に位置するLys残基がArgで置換されている
から選ばれる一つ以上の保存的置換を含んでいる、請求項11乃至19のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - 前記式(VI)で表されるカルシトニン模倣体であって、式(VI)のペプチドのZ成分が、SQDLHRLQTYGAI、又は、SQDLHRLSNNFGAであり、
以下に挙げる保存的置換:
ペプチドの15位に位置するAsp残基がGluで置換されている;及び/又は
ペプチドの18位に位置するArg残基がLysで置換されている
から選ばれる一つ以上の保存的置換を含んでいる、請求項11乃至19のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - 前記OEGアミノ酸連結基は、二つ乃至六つのOEGアミノ酸が一体となった連結を含む、請求項22に記載のカルシトニン模倣体。
- 前記OEGアミノ酸連結基は、さらに、当該OEGアミノ酸連結基のアミノ末端又はカルボキシ末端に、一つ以上のグルタミン酸残基を含む、請求項22又は23に記載のカルシトニン模倣体。
- 前記nが1である、請求項22乃至24のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。
- 前記アシル基は、
C18以上鎖長の脂肪酸
C18以上鎖長の二価脂肪酸
連結基−C18以上鎖長の脂肪酸、又は
連結基−C18以上鎖長の二価脂肪酸
から選ばれる、請求項1乃至27のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - 前記アシル基は、以下に挙げるいずれか:
C18乃至C30の脂肪酸
C18乃至C30の二価脂肪酸
連結基−C18乃至C30の脂肪酸
連結基−C18乃至C30の二価脂肪酸
から選ばれる、請求項1乃至28のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - 前記アシル基は、以下に挙げるいずれか:
C18乃至C22の脂肪酸
C18乃至C22の二価脂肪酸
連結基−C18乃至C22の脂肪酸
連結基−C18乃至C22の二価脂肪酸
から選ばれる、請求項1乃至29のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - 前記ペプチドは、以下に挙げるいずれか:
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP
CSNLSTC(AiB)LGKAcLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP
CGNLSTC(AiB)LGKAcLTQDLNKFHTFPKTDVGANAP
CSNLSTCVLGKAcLSQELHKLQTYPRTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQELHRLQTYPKTDVGANAP
CASLSTCVLGKAcLSQDLHKLQTFPKTDVGANAP
CASLSTCMLGKAcLSQDLHKLQTFPKTDVGANAP
CGNLSTCMLGKAcLSQDLNKFHTFPQTDVGANAP
CSNLSTC(AiB)LGKAcLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHSSTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHSSNTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLSNNFGAILSSTNVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYGAILSPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKILSSTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKGLITTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKNNFGTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKRTTQTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHTTNTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHGGQTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHKKNTDVGANAP
CSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHKKHTDVGANAP
CSNLSTC(AiB)LGRLSQDLHRKAcQTYPKTDVGANAP
CSNLSTCMLGRLSQELHRKAcQTYPKTDVGANAP
から選択され、
当該KAcは、請求項1乃至32のいずれかにおいて定められたものである、請求項1乃至31のいずれかに記載のカルシトニン模倣体。 - 前記ペプチドは、以下に挙げるいずれか:
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTC(AiB)LGKAcLSQDLHRLQTYPKTDVGANAP-NH2
AcCGNLSTC(AiB)LGKAcLTQDLNKFHTFPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCVLGKAcLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQELHRLQTYPKTDVGANAP-NH2
AcCASLSTCVLGKAcLSQDLHKLQTFPKTDVGANAP-NH2
AcCASLSTCMLGKAcLSQDLHKLQTFPKTDVGANAP-NH2
AcCGNLSTCMLGKAcLSQDLNKFHTFPQTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTC(AiB)LGKAcLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHSSTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHSSNTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLSNNFGAILSSTNVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYGAILSPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLANFLVHSSNNFGAILPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKILSSTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKGLITTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKNNFGTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKRTTQTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHTTNTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHGGQTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHKKNTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQDLHRLQTYPKHKKHTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTC(AiB)LGRLSQDLHRKAcQTYPKTDVGANAP-NH2
AcCSNLSTCMLGKAcLSQELHRLQTYPKTDVGANAP-NH2
から選択され、
当該KAcは、連結基−二価脂肪酸でアシル化され、
当該連結基−二価脂肪酸は、二価脂肪酸がC18乃至C22の二価脂肪酸であり、且つ、当該連結基が以下に挙げる:
- 経腸投与のために製剤化された、請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチド。
- 前記ペプチドは、コーティングされたクエン酸粒子を含む経口投与用医薬組成物に製剤化されており、当該コーティングされたクエン酸粒子はペプチドの経口バイオアベイラビリティを増加させる、請求項34に記載のペプチド。
- 経口投与のための担体を用いて製剤化された、請求項1乃至35のいずれかに記載のペプチド。
- 前記担体は、5−CNAC、SNAD、又はSNACを含む、請求項36に記載のペプチド。
- 非経口投与用に製剤化された、請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチド。
- 注射用に製剤化された、請求項38に記載のペプチド。
- 請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチドを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチド。
- 糖尿病(I型及び/又はII型)、体重過多、過剰な摂食、メタボリック症候群、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、骨粗鬆症、若しくは変形性関節症、血糖値の調節不良、糖負荷試験に対する反応の調節不良、又は食物摂取の調節不良の治療に使用するための請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチド。
- メトホルミンまたは別のインスリン抵抗性改善薬と組み合わされており、糖尿病(I型及び/又はII型)、体重過多、過剰な摂食、メタボリック症候群、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、骨粗鬆症、若しくは変形性関節症、血糖値の調節不良、糖負荷試験に対する反応の調節不良、又は食物摂取の調節不良の治療に使用するために、メトホルミンまたは別のインスリン抵抗性改善薬と組み合わされた、請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチド。
- 体重過多状態の処置に使用するために、体重減少薬と組み合わされた、請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチド。
- 前記体重過多状態は肥満である、請求項44に記載のペプチド。
- 請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチド、及び、インスリン抵抗性改善薬を含む配合剤。
- 請求項1乃至33のいずれかに記載のペプチド、及び、体重減少薬を含む配合剤。
- 糖尿病(I型及び/又はII型)、体重過多、過剰な摂食、メタボリック症候群、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、骨粗鬆症、若しくは変形性関節症、血糖値の調節不良、糖負荷試験に対する反応の調節不良、又は食物摂取の調節不良の治療方法であって、有効量の請求項1乃至33のいずれかに記載されたペプチドを、当該処置を必要とする患者に投与する処置方法。
- 糖尿病(I型及び/又はII型)、体重過多、過剰な摂食、メタボリック症候群、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、骨粗鬆症、若しくは変形性関節症、血糖値の調節不良、糖負荷試験に対する反応の調節不良、又は食物摂取の調節不良の治療方法であって、有効量の請求項1乃至33のいずれかに記載されたペプチドを、メトホルミンまたは別のインスリン抵抗性改善薬と組み合わせて、当該処置を必要とする患者に投与する処置方法。
- 体重過多状態の処置方法であって、有効量の請求項1乃至33のいずれかに記載されたペプチドを、体重減少薬と組み合わせて、当該処置を必要とする患者に投与する処置方法。
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