MX2014005265A - Analogos peptidicos para tratar enfermedades y trastornos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un péptido que tiene una secuencia que se selecciona de la SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15, SEC ID NO: 16, SEC ID NO: 17 y SEC ID NO: 18. El péptido se utiliza para tratamiento de diabetes tipo I, diabetes tipo II, síndrome metabólico, obesidad, supresión de apetito, para mitigar resistencia a insulina o para reducir un nivel de glucosa sérico en ayuno indeseablemente alto, para reducir un nivel de glucosa en suero pico indeseablemente alto o para reducir un nivel de insulina sérica pico indeseablemente alto, para reducir una respuesta indeseablemente grande a una prueba de tolerancia a glucosa.

Description

ANALOGOS PEPTIDICOS PARA TRATAR ENFERMEDADES Y TRASTORNOS CAMPO DE LA INVENCION Las modalidades que aquí se describen se relacionan con miméticos de calcitonina, y más particularmente con su uso en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos que incluyen, pero que no se limitan a diabetes (tipo I y tipo II) , peso corporal excesivo, consumo excesivo de alimentos y síndrome metabólico, la regulación de los niveles de glucosa sanguínea, la regulación de la respuesta de prueba de tolerancia a la glucosa, la regulación de ingestión de alimentos, el tratamiento de osteoporosis y el tratamiento de osteoartritis .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION En todo el mundo existen aproximadamente 250 millones de diabéticos y el número se proyecta que se duplique en las siguientes dos décadas. Más de 90% de esta población padece de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés) . Se calcula que únicamente 50 a 60% de las personas afectadas con T2DM o en etapas que preceden a T2DM manifiesta actualmente han sido diagnosticados.

T2DM es una enfermedad heterogénea caracterizada por anomalías en el metabolismo de carbohidratos y grasas. Las causas de T2DM son de factores múltiples e incluyen dos elementos genéticos y ambientales que afectan la función de Ref. : 248304 las células ß y la sensibilidad a insulina en tejidos tales como músculo, hígado, páncreas y tejido adiposo. Como una consecuencia se observa secreción deteriorada de insulina y, en paralelo, declinación progresiva en la función de las células ß y resistencia crónica a insulina. La incapacidad del páncreas endocrino por compensar la resistencia a insulina periférica genera hiperglucemia en el inicio de diabetes clínica. La resistencia del tejido a la captación de glucosa mediada por insulina ahora se reconoce como un determinante fisiopatológico principal de T2DM.

Un criterio de éxito para una intervención óptima en T2DM es la disminución de los niveles de glucosa en sangre, lo cual puede ser tanto una disminución crónica de los niveles de glucosa en sangre como una capacidad aumentada para tolerar niveles altos de glucosa después de la ingesta de alimentos, descrita por niveles de glucosa pico menores y una depuración más rápida. Estas dos situaciones ejercen tensión sobre el gasto de insulina y la función de las células ß .

La diabetes tipo I se caracteriza por una pérdida de la capacidad para producir insulina en respuesta a la ingestión de alimento y por lo tanto incapacidad para regular la glucosa sanguínea a un nivel fisiológico normal.

La estructura física del hueso puede deteriorarse por una diversidad de factores que incluyen enfermedad y daño. Una de las enfermedades óseas más comunes es osteoporosis la cual se caracteriza por una masa ósea baja y deterioro estructural del tejido óseo lo que genera fragilidad de los huesos y una susceptibilidad aumentada a fracturas, particularmente en la cadera, la columna y la cintura. La osteoporosis se desarrolla cuando existe un desequilibrio de manera que la velocidad de resorción ósea excede la velocidad de formación de hueso. Administrar una cantidad eficaz de un agente antirresortivo, tal como calcitonina, ha demostrado que evita la resorción del hueso.

Las enfermedades inflamatorias o degenerativas, que incluyen enfermedades de las articulaciones, por ejemplo osteoartrit is (OA) , artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) o artritis reumatoide juvenil (JRA, por sus siglas en inglés) y que incluyen inflamación que resulta de respuesta autoinmune, por ejemplo lupus, espondilitis anquilosante (AS, por sus siglas en inglés) o esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) puede generar una pérdida sustancial de movilidad debido a dolor y destrucción de articulación. El cartílago que cubre y acojina el hueso dentro de las articulaciones se puede degradar con el tiempo con lo que permite, de modo indeseable, contacto directo de los dos huesos que limita el movimiento de un hueso en relación al otro y provoca daño a uno por el otro durante el movimiento de la articulación. El hueso subcondrial justo debajo del cartílago también se puede degradar. Administrar una cantidad eficaz de un agente antirresortivo para tal como calcitonina puede evitar la resorción del hueso.

SUMARIO DE LA INVENCION En la presente se describen miméticos de calcitonina .

De acuerdo con aspectos que se ilustran en la presente, se describe un péptido que tiene una secuencia que se selecciona de la SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15, SEC ID NO: 17 y SEC ID NO: 18.

De acuerdo con aspectos que se ilustran en la presente, se describe un método que incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de un péptido que se selecciona del grupo que consiste de SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15 y SEC ID NO: 17 para alterar una reducción de peso en el pciente.

De acuerdo con aspectos que se ilustran en la presente, se describe un método que incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de un péptido que se selecciona del grupo que consiste de SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15 y SEC ID NO: 17 para alterar el control glucémico postprandial en el paciente.

De acuerdo con aspectos que se ilustran en la presente, se describe un método que incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de un péptido que se selecciona del grupo que consiste de SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15 y SEC ID NO: 17 para alterar la mejora en el control glucémico en el paciente.

De acuerdo con aspectos que se ilustran en la presente, se describe un método que incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de un péptido de la SEC ID NO: 18 que tiene la secuencia QSLSTCVl^KLSQ^^ de manera que se reduce por lo menos uno de resorción ósea y degradación de cartílago en el paciente.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las modalidades que se describen actualmente se explican adicionalmente con referencia a las figuras anexas, las cuales ilustran los principios y las modalidades descritas actualmente.

La figura 1A, la figura IB, la figura 1C y la figura ID muestran el efecto de calcitonina de salmón oral crónica ("sCT") versus la administración oral de UGP 302 en el peso corporal y la ingestión de alimento en ratas DIO, como se mide en el ejemplo 1; la figura 2A y la figura 2B muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en tolerancia a la glucosa durante OGTT en ratas DIO, medido como en el ejemplo 1; la figura 3 muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en glucemia en ayuno en ratas DIO como se mide en el ejemplo 1; la figura 4A y la figura 4B muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en el peso corporal e ingestión de alimento en ratas DIO observado en el ejemplo 2 en una primera dosificación; la figura 5A y la figura 5B muestran el efecto de sCT oral y UGP 302 oral en el peso corporal e ingestión de alimento en ratas DIO observado en el ejemplo 2 en una segunda dosificación; la figura 6A y la figura 6B muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en el peso corporal e ingestión de alimento en ratas DIO observado en el ejemplo 2 en una tercera dosificación; la figura 7A y la figura 7B muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en una primera dosificación sobre tolerancia a glucosa durante OGTT en ratas DIO, medido en el ejemplo 2 ; la figura 8A y la figura 8B muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en una segunda dosificación sobre tolerancia a la glucosa durante OGTT en ratas DIO, como se mide en el ejemplo 2 ; la figura 9A, la figura 9B, la figura 9C, la figura 9D, la figura 9E y la figura 9F muestran el efecto de sCT oral versus tres UGP orales en el peso corporal e ingestión de alimento en ratas DIO, como se mide en el ejemplo 3; la figura 10A, la figura 10B, la figura 10C, la figura 10D, la figura lOE y la figura 10F muestran el efecto de sCT oral versus tres UGP orales sobre niveles de glucosa en una prueba de tolerancia a la glucosa en ratas DIO, como se mide en el ejemplo 3 ; la figura 11 muestra resultados de unión de seis compuestos UGP para receptores de calcitonina de células T47D, medido en el ejemplo 4; y la figura 12A y la figura 12B muestran el consumo de alimento (12A) y las mediciones de cambio de peso (12B) para UGP 282, como se mide en el ejemplo 5; la figura 13A y la figura 13B muestran el consumo de alimento (13A) y las mediciones de cambio de peso (13B) para UGP 283, como se mide en el ejemplo 5 ; la figura 14A y la figura 14B muestran el consumo de alimento (14A) y las mediciones de cambio de peso (14B) para UGP 284, como se mide en el ejemplo 5 ; la figura 15A y la figura 15B muestran el consumo de alimento (15A) y las mediciones de cambio de peso (15B) para UGP 298, como se mide en el ejemplo 5; la figura 16A y la figura 16B muestran el consumo de alimento (16A) y las mediciones de cambio de peso (16B) para UGP 302, como se mide en el ejemplo 5; la figura 17A y la figura 17B muestran el consumo de alimento (17A) y las mediciones de cambio de peso (17B) para UGP 3 03 , como se mide en el ejemplo 5; la figura 18 y la figura 19 muestran respectivamente la reducción de la resorción ósea y resorción de cartílago producida por el tratamiento con UGP 3 02 en ratas .

Aunque la figuras identificadas en lo anterior se establecen en modalidades descritas actualmente, también se contemplan otras modalidades, como se describe en la discusión. Esta descripción presenta modalidades ilustrativas por medio de representación y no como limitante. Se pueden considerar por aquellos expertos en el ámbito numerosas otras modificaciones y modalidades las cuales se encuentran dentro del alcance y espíritu de los principios de las modalidades descritas actualmente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las calcitoninas están ampliamente conservadas sobre una amplia gama de especies. La calcitonina nativa de longitud completa tiene una longitud de 32 aminoácidos, las secuencias de ejemplos de calcitoninas se establecen a continuación : Salmón CSNI_ST(-YLGLiSQELH^ SEC ID NO: 1 Ratón C JIJSTCMJGTYTQDL SEC ID NO: 2 Pollo CASLSTCVLGKLSQELHKLQTTYPRTO SEC ID NO: 3 Anguila CSNI£TC l^KI-SQEm SEC ID NO: 4 Rata SEC ID NO: 5 Caballo CSNLSTCVl-G ODL^^ SEC ID NO: 6 Canino-1 SEC ID NO: 7 Canino 2 CSNLS C IICTYIQD]^^ SEC ID NO: 8 Porcino CSNLSTO/LSAY RNI IFH-^S^ SEC ID NO: 9 Humano CGNLS CMljGTYIODFNKFin^P SEC ID NO: 10 Las modalidades de la presente descripción se relacionan con ciertos miméticos de calcitonina. La secuencia de aminoácidos de los miméticos de calcitonina de la presente descripción se encuentran en la tabla 1 a continuación.

TABLA 1 En algunas modalidades, la cisteína en la posición 1 de los miméticos de calcitonina descritos en lo anterior se modifica ("Cm") para reducir la carga positiva del primer aminoácido. Por ejemplo, un grupo acetilo (SEC ID NO: 11, 12 y 15) , un grupo propionilo (SEC ID NO: 13) o un grupo succinilo (SEC ID NO: 14 y 17) puede estar sustituido en cisteína- 1. En algunas modalidades, el aminoácido en la última posición ("Xaaa" (posición 32 en las SEC ID NOS: 11, 13 a 15 y 17 a 18 o posición 33 en la SEC ID NO: 16) puede incluir un grupo amidado "NH2". Las maneras alternativas para reducir una carga positiva incluyen, pero no se limitan a pegilación basada en polietilenglicol o la adición de otro aminoácido tal como ácido glutámico o ácido aspártico en la parte N-terminal. De manera alternativa, se pueden agregar otros aminoácidos a la parte N-terminal de péptidos descritos en lo anterior que incluyen, pero que no se limitan a lisina, glicina, formilglicina, leucina, alanina, acetil alanina y dialanilo. Un ejemplo de un aminoácido agregado a la parte N-terminal de los péptidos incluye las SEC ID NOS: 16, en donde se ha agregado una lisina.

"Xaa" en la SEC ID NO: 18 en la tabla 1 puede ser cualquier aminoácido que se encuentre de modo natural. En una modalidad, Xaa en la posición 31 se selecciona de uno de treonina o alanina. En una modalidad, Xaa en la posición 32 se selecciona de uno de tirosina o prolina. De esta manera, - Il ¬ las SEC ID NOS: 11, 15, 16 y 17 están abarcadas por la SEC ID NO: 18.

Como lo apreciarán aquellos expertos en el ámbito, los péptidos que tienen una pluralidad de residuos cisteína con frecuencia forman un puente disulfuro entre dos de estos residuos cisteína. La totalidad de estos péptidos que se establecen en la presente se definen que opcionalmente incluyen uno o más de estos puentes disulfuro. Aunque los miméticos de calcitonina de la presente descripción pueden existir en forma de ácido libre; se prefiere que el aminoácido de la parte C-terminal este amidado. Los solicitantes esperan que esta amidación pueda contribuir a la eficacia y/o biodisponibilidad del péptido. Una técnica preferida para la fabricación de versiones amidadas de miméticos de calcitonina de la presente descripción es hacer reaccionar precursores (que tengan glicina en lugar del grupo aminoácido C-terminal del producto amidado deseado) en presencia de monooxigenasa amidante de peptidilglicina alfa de acuerdo con técnicas conocidas en donde los precursores se convierten en productos amidados en reacciones descritas, por ejemplo, en la patente U.S. número 4,708,934 y las publicaciones de patentes Europeas números 0 308 067 y 0 382 403. Se prefiere la producción recombinante tanto para el precursor como para la enzima que catalice la conversión del precursor a calcitonina de salmón. La producción recombinante se describe en Biotechnology, Volumen 11 (1993) páginas 64-70, la cual describe adicionalmente una conversión de un precursor a un producto amidado. El producto recombinante que se reporta en ese documento es idéntico a la calcitonina de salmón natural y la calcitonina de salmón utiliza síntesis peptídica química en solución y en fase sólida. La producción en los productos amidados también pueden llevarse a cabo utilizando los procesos y la enzima amidante que se establece por Consalvo et al, en la patente U.S. número 7,445,911; Miller et al., publicación de patente U.S. número 2006/0292672; Ray et al, 2002, Protein Expression and Purification, 26:249-259; y Mehta, 2004, Biopharm. International, julio, páginas 44-46.

La producción de los péptidos amidados preferidos puede llevarse a cabo, por ejemplo, al producir precursor extendido con glicina en E. coli como una proteína de fusión soluble con glutation-S-transferasa o por expresión directa del precursor de acuerdo con la técnica descrita en la patente de U.S. número 6,103,495. El precursor extendido en glicina tiene una estructura molecular que es idéntica al producto amidado deseado excepto en la parte C-terminal (en donde el producto finaliza con --X--NH2, mientras que el precursor termina con --X-gly, X es el residuo aminoácido C-terminal del producto) . Una enzima alfa-amidante descrita en las publicaciones anteriores catalizan la conversión de precursores a producto. Esta enzima es preferiblemente producida de modo recombinante, por ejemplo, en células de ovario de hámster Chino (CHO, por sus siglas en inglés) ) , como se describe en los artículos de Biotechnology and Biopharm, mencionados antes.

Las formas de ácido libre de los agentes activos peptídicos de la presente descripción se pueden producir de una manera similar, excepto sin incluir una glicina C-terminal en el "precursor", precursor el cual en vez de esto es el producto peptídico final y no requiere la etapa de amidación .

Excepto en donde se establezca en otro sentido, la dosificación preferida de los miméticos de calcitonina de la presente descripción son idénticos para propósitos terapéuticos y profilácticos. Las dosificaciones deseadas se describen con mayor detalle en lo anterior y difieren dependiendo del modo de administración.

Excepto que se indique en otro sentido o sea evidente a partir del contexto, las dosificaciones en la presente se refieren al peso de los compuestos activos no afectados por excipientes farmacéuticos, diluyentes, portadores u otros ingredientes, aunque estos ingredientes adicionales se incluyen de modo deseable, como se muestra en los ejemplos en la presente. Cualquier forma de dosificación (cápsula, tableta, inyección o similar) utilizado - In ¬ habitualmente en la industria farmacéutica para suministro de agentes activos peptídicos es apropiado para uso en la presente, y los términos "excipiente", "diluyente" o "portador" incluye a los ingredientes no activos y se incluyen típicamente, junto con ingredientes activos en esta forma de dosificación en la industria. Una forma de dosificación oral preferida se describe con mayor detalle, más adelante, pero no se debe considerar como un modo exclusivo de administración de los agentes activos de la presente descripción.

Los miméticos de calcitonina de la presente descripción se pueden administrar a un paciente para tratar una variedad de enfermedades o trastornos. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" significa cualquier organismo que pertenece al reino Animalia. En una modalidad, el término "paciente" se refiere a vertebrados, de manera más preferible mamíferos que incluye a humanos.

En consecuencia, la presente descripción proporciona un método de tratamiento de diabetes tipo I, diabetes tipo II, síndrome metabólico, obesidad o supresión de apetito, o para mitigar resistencia a insulina o para reducir un nivel de glucosa en suero en ayuno indeseablemente alto o para reducir un nivel de glucosa en suero pico indeseablemente alto, o para reducir un nivel de insulina en suero pico indeseablemente alto o para reducir una respuesta indeseablemente grande en una prueba de tolerancia a la glucosa, o para tratar osteoporosis o para tratar osteoartritis .

Como se utiliza en la presente, el término "control glucémico" se refiere a los niveles típicos de azúcar en sangre (glucosa) en una persona con diabetes mellitus. El porcentaje de hemoglobina el cual está glucosilado (medido como hemoglobina Ale) se utiliza como una medida de representación del control glucémico a largo plazo. Como se utiliza en la presente, el término "control glucémico mejorado" se refiere a la capacidad de un mimético de calcitonina de la presente descripción para reducir el porcentaje de hemoglobina la cual está glucosilada.

Existen muchas medidas reconocidas en el ámbito de intervalo normal para peso corporal en vista de los muchos factores tales como género, edad y altura. Un paciente en necesidad de tratamiento o regímenes de prevención que se establecen en la presente incluye a pacientes cuyo peso corporal excede las normas reconocidas o quien, debido a la herencia, factores ambientales u otros factores de riesgo reconocidos adicionales, se encuentra en un riesgo mayor que la población general de volverse una persona con sobrepeso u obesa. De acuerdo con la presente descripción, se contempla que los miméticos de calcitonina se pueden utilizar para tratar diabetes, en donde el control de peso es un aspecto del tratamiento.

En una modalidad, el método incluye administración enteral a un paciente en necesidad del mismo para tratamiento de la condición de una cantidad farmacéuticamente eficaz de cualquiera de los péptidos descritos en la presente.

En una modalidad, el método incluye administración parenteral a un paciente en necesidad del mismo para tratamiento de la condición de una cantidad farmacéuticamente eficaz de cualquiera de los péptidos descritos en la presente. Para administración parenteral (que incluye inyección intraperitoneal , subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular) , se pueden utilizar soluciones de un péptido de la presente descripción en aceite de ajonjolí o de cacahuate o en propilenglicol acuoso, por ejemplo. Las soluciones acuosas se pueden amortiguar adecuadamente (preferiblemente, pH mayor de 8) si es necesario y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular , intramuscular y subcutánea. La preparación de la totalidad de estas soluciones bajo condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos expertos en el ámbito. Para aplicación parenteral, los ejemplos de preparaciones adecuadas incluyen soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas así como suspensiones, emulsiones o implantes que incluyen supositorios. Se pueden formular péptidos en forma estéril en formatos de dosificación múltiple o única de manera que estén dispersados en un portador de fluido tal como solución salina fisiológica estéril o soluciones de dextrosa salinas 5% utilizadas hab ualmente con inyectables.

Los métodos pueden incluir una etapa preliminar de determinar si el paciente padece de la condición y/o una etapa subsecuente de determinación en que medida el tratamiento es eficaz para mitigar la condición en el paciente, por ejemplo, en cada caso, llevar a cabo una prueba oral de tolerancia a la glucosa o una determinación de nivel de azúcar en sangre en reposo.

Para un control mejorado con respecto al peso del paciente, para producir una pérdida de peso o para evitar ganancia de peso, el compuesto activo preferiblemente se administra por lo menos dos veces al día, por ejemplo, de 2 a 4 veces al día. Las formulaciones del compuesto activo pueden contener una dosificación unitaria apropiada para este protocolo de administración. Los compuestos activos se pueden administrar con el objetivo de controlar el peso de un paciente que experimenta tratamiento para diabetes o síndrome metabólico .

Las formulaciones entérales orales son para ingestión por deglución para liberación subsecuente en el intestino, posterior al estómago, y por lo tanto el suministro vía la vena portal al hígado, en oposición a formulaciones que se van a mantener en la boca para permitir la transferencia a la corriente sanguínea por medio de vía sublingual o bucal.

Las formas de dosificación adecuadas para uso en la presente descripción incluyen tabletas, minitabletas , cápsulas, gránulos, pellas, polvos, sólidos efervescentes y formulaciones sólidas masticables. Estas formulaciones pueden incluir gelatina la cual preferiblemente es gelatina hidrolizada o gelatina de peso molecular bajo. Estas formulaciones se pueden obtener por liofilizado de una solución acuosa homogénea que comprende calcitonina o un fragmento o conjugado de la misma y gelatina hidrolizado o una gelatina de peso molecular bajo y procesamiento adicional del material sólido resultante en la formulación farmacéutica oral, y en donde la gelatina puede tener una media de peso molecular de 1000 a 15000 unidades dalton. Estas formulaciones pueden incluir un compuesto portador protector tal como 5-CNAC u otros, como se describe en la presente.

Aunque las formulaciones orales tales como tabletas y cápsulas son las que se prefieren, las composiciones para uso de la presente descripción pueden tomar la forma de jarabes, elíxires o similares y supositorios o similares.

El suministro oral generalmente es la vía de suministro de elección dado que es conveniente, relativamente fácil y generalmente indolora, lo que resulta en un mejor cumplimiento por parte del paciente en relación a otros modos de suministro. No obstante, las barreras biológicas, químicas y físicas tales como variación en el pH en el tracto gastrointestinal, enzimas digestivas poderosas y un agente activo impermeable a membranas gastrointestinales vuelven problemático el suministro oral de péptidos similares a calcitonina a los mamíferos, por ejemplo el suministro oral de calcitoninas , las cuales son hormonas de polipéptidos de cadena larga secretadas por células parafoliculares de la glándula tiroidea en mamíferos y por la glándula ultimobranquial de aves y peces, originalmente han demostrado dificultad debido, por lo menos en parte, a la insuficiente estabilidad de calcitonina en el tracto gastrointestinal así como la incapacidad de calcitonina para ser transportada fácilmente a través de las paredes intestinales al interior de la corriente sanguínea.

No obstante, las formulaciones orales adecuadas se describen más adelante.

TRATAMIENTO DE PACIENTES En una modalidad, un mimético de calcitonina de la presente descripción se administra en dosificación adecuada para mantener niveles séricos del mimético en pacientes entre 5 y 500 picogramos por mililitro, preferiblemente entre 10 y 250 picogramos por mililitro. Los niveles en suero se pueden medir por técnicas de radioinmunoanálisis conocidas en el ámbito. El médico que atienda puede monitorear la respuesta del paciente y después puede alterar las dosificaciones en cierta medida para tomar en consideración el metabolismo y respuesta individual del paciente. La liberación casi simultánea se obtiene mejor al administrar todos los componentes de la presente descripción como una pildora o cápsula única. No obstante, la descripción también incluye, por ejemplo, dividir la cantidad requerida del mimético de calcitonina entre dos o más tabletas o cápsulas las cuales se pueden administrar juntas de manera que en conjunto proporcionen la cantidad necesaria de todos los ingredientes. Como se utiliza en la presente, "composición farmacéutica" incluye pero no se limita a una dosificación completa apropiada para una administración particular a un paciente sin importar si una o más tabletas o cápsulas (u otras formas de dosificación) son recomendadas a una administración dada.

Un mimético de calcitonina de la presente descripción se puede formular para administración oral utilizando los métodos empleados en los productos Unigene EnteripepMR. Estos pueden incluir métodos como se describen en la patente de US número 5,912,014, patente de US número 6.086,918, patente de US número 6,673,574, patente de US número 7,316,819, patente de US número 8,093,207 y publicación US número 2009/0317462. En particular, pueden incluir el uso de la conjugación del compuesto a un translocador de membrana tal como un dominio de transducción de proteína de la proteína TAT de VIH, co-formulación con uno o más inhibidores de proteasa y/o un agente que disminuye el pH el cual puede estar recubierto y/o ser un vehículo protector resistente a ácido y/o un mej orador de absorción el cual puede ser un tensioactivo .

En una modalidad, un mimético de calcitonina de la presente descripción preferiblemente se formula para suministro oral de una manera conocida en la publicación de patente US número 2009/0317462. Una forma de dosificación oral preferida de acuerdo con la presente descripción se establece lo siguiente en la tabla 2 a continuación.

TABLA 2 En una modalidad, un mimético de calcitonina de la presente descripción se puede formular para administración enteral, especialmente oral, por mezcla con un compuesto portador adecuado. Los compuestos portadores adecuados incluyen aquellos descritos en la patente US número 5,773,647 y la patente US número 5866536 y entre estos, es particularmente eficaz 5-CNAC (siglas en inglés para el ácido N- (5-clorosaliciloiol) -8-aminocaprílico, comúnmente como su sal disódica) . Otros portadores preferidos de agentes de suministro son SNAD (sal de sodio del ácido 10- (2-hidroxibenzamido) decanoico) y SNAC (sal de sodio del ácido N- (8- [2 -hidroxibenzoil] amino) caprílico) . En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente descripción comprende una cantidad eficaz de suministro de portador tal como 5-CNAC, es decir, una cantidad suficiente para suministrar el compuesto para el efecto deseado. Generalmente, el portador tal como 5-CNAC está presente en una cantidad de 2.5% a 99.4% en peso, de manera más preferible de 25% a 50% en peso de la composición total.

Además, WO 00/059863 describe las sales disódicas de la fórmula I en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR6R7, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es un alquileno de 2 a 16 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquenileno de 2 a 16 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquil (arileno) de 1 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido o aril (alquileno de 1 a 12 átomos de carbono) sustituido o no sustituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; e hidratos y solvatos de los mismos, como particularmente eficaces para el suministro oral de agentes activos, tales como calcitoninas , por ejemplo calcitonina de salmón y estos se pueden utilizar en la presente descripción.

Las formulaciones entéricas preferidas utilizando 5-CNAC opcionalmente micronizado pueden ser de manera general como se describe en WO2005/014031.

El compuesto se puede formular para administración oral utilizando los métodos usados en el producto capcitonin de Bone Medical Limited. Estos pueden incluir los métodos incorporados en formulaciones Axcess. De manera más particular, el ingrediente activo puede ser encapsulado en una cápsula entérica capaz de resistir el tránsito a través del estómago. Esta puede contener el compuesto activo junto con un mej orador de absorción de alcohol aromático hidrofílico, por ejemplo como se describe en WO02/028436. De una manera conocida, el recubrimiento entérico se puede volver permeable de una manera sensible a pH, por ejemplo, a un pH de 3 a 7. El documento W02004/091584 también describe métodos de formulación adecuados utilizando mejoradores de absorción de alcohol aromático.

El compuesto se puede formular utilizando los métodos que se observan en los productos Oramed, los cuales pueden incluir formulación con ácido graso omega-3, como se observa en WO2007/029238 o como se describe en US5, 102,666.

Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables (especialmente sales monosódicas o disódicas) , solvatos (por ejemplo, solvatos de alcohol) e hidratos de estos portadores o agentes de suministro pueden ser utilizados.

La administración oral de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la descripción se pueden llevar a cabo regularmente, por ejemplo una vez o más en una base diaria o semanal; intermitentemente, por ejemplo de modo irregular durante un día o una semana; o cíclicamente, por ejemplo de manera regular durante un periodo de días o semanas seguido por un período sin administración. La forma de dosificación de las composiciones farmacéuticas de las modalidades descritas actualmente pueden ser cualquier forma conocida, por ejemplo formas de dosificación líquidas o sólidas. Las formas de dosificación líquidas incluyen soluciones de emulsión, suspensiones, jarabes y elíxires. Además del compuesto activo y el portador tal como 5-CNAC, las formulaciones líquidas también pueden incluir excipientes inertes utilizados habitualmente en el ámbito tales como agentes solubilizantes, por ejemplo etanol; aceites tales como aceite de semilla de algodón, de ricino y de ajonjolí; agentes humectantes; agentes emulsificantes ; agentes que mejoran la suspensión; edulcorantes; saborizantes y disolventes tales como agua. Las formas de dosificación sólidas incluyen cápsulas, cápsulas de gelatina suave, tabletas, capletas, polvos, gránulos u otras formas de dosificación oral sólida, la totalidad de las cuales se pueden preparar por métodos bien conocidos en el ámbito. Las composiciones farmacéuticas adicionalmente pueden comprender aditivos en cantidades utilizadas habitualmente que incluyen, pero que no se limitan a un ajustador de pH, un conservador, un saborizante, un agente para ocultar sabor, una fragancia, un humectante, un tonificante, un colorante, un tensioactivo, un plastificante, un lubricante tal como estearato de magnesio, un auxiliar de flujo, un auxiliar de compresión, un solubilizante , un excipiente, un diluyente tal como celulosa microcristalina , por ejemplo Avicel PH 102 suministrado por FMC Corporation o cualquier combinación de los mismos. Otros aditivos pueden incluir sales amortiguadoras de fosfato, ácido cítrico, glicoles y otros agentes dispersantes. La composición también puede incluir uno o más inhibidores de enzimas tales como actinonina o epiactinonina y derivados de los mismos, aprotinina, trasilol e inhibidor de Bowman-Birk. Además, un inhibidor de transporte, es decir, una [rho] -glucoproteína tal como ketoprofina puede estar presente en las composiciones de esta descripción. Las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente descripción se pueden preparar por métodos convencionales, por ejemplo por combinación de una mezcla del compuesto activo, el portador tal como 5-CNAC y cualquier otro ingrediente, amasado y rellenado en cápsulas o, en vez de rellenado en cápsulas, moldeado seguido por tableteado o moldeado por compresión adicional para obtener tabletas. Además, se puede formar una dispersión sólida por métodos conocidos seguidos por procesamiento adicional para conformar una tableta o cápsula. Preferiblemente, los ingredientes en las composiciones farmacéuticas de la presente descripción se mezclan de modo homogéneo o uniforme a través de la forma de dosificación sólida.

De manera alternativa, el compuesto activo se puede formular como un conjugado con el portador, el cual puede ser un oligómero como se describe en el documento US2003/0069170 , por ejemplo Estos conjugados se pueden administrar en combinación con un ácido graso y una sal biliar como se describe en ese documento.

Los conjugados con polietilenglicol (PEG) se pueden utilizar, como se describe, por ejemplo, en Mansoor et al.

De manera alternativa, los compuestos activos se pueden mezclar con nitroso-N-acetil-D, L-penicilamina (SNAP) y una solución de Carbopol o con taurocolato y una solución de Carbapol para formar una emulsión mucoadhesiva.

El compuesto activo se puede formular por cargado en nanocápsulas de quitosan como se describe en Prego et al (opcionalmente PEG modificado como en Prego Prego C, Torres D, Fernandez - egia E, Novoa-Carballal R, Quiñoá E, Alonso MJ.) o quitosan o nanopartículas lipídicas recubiertas con PEG como se describe en Garcia-Fuentes et al. Las nanopartículas de quitosan para este propósito pueden ser modificadas con iminotiolano como se describen en Guggi et al. Se pueden formular en emulsiones agua/aceite/agua como se describe en Dogru et al. La biodisponibilidad de compuestos activos se puede incrementar mediante el uso de taurodesoxicolato o lauroilcarnitina como se describe en Sinko et al. o en Song et al. Generalmente, las nanopartículas adecuadas tales como portadores se describen en de la Fuente et al y se pueden utilizar en la presente descripción.

Otras estrategias adecuadas para formulación oral incluyen el uso de un sistema mej orador de permeabilidad transitorio (TPE, por sus siglas en inglés) como se describe en WO2005/094785 de Chiasma Ltd. TPE hace uso de una suspensión oleosa de partículas hidrofílicas en un medio hidrofóbico para proteger la molécula de fármaco de la inactivación por un ambiente gastrointestinal (GI) hostil y al mismo tiempo actúa sobre la pared GI para inducir permeación de sus moléculas de fármaco cargadas.

Se incluye adicionalmente el uso de glutation o compuestos que contienen numerosos grupos tiol como se describe en US2008/0200563 para inhibir la acción de bombas de salida sobre la membrana mucosa. Los ejemplos prácticos de estas técnicas se describen también en Caliceti, P. Salmaso, S., Walker, G. y Bernkop-Schnürch, A. (2004) "Development and in vivo evaluation of an oral insulin-PEG delivery system", Eur. J. Pharm. Sci., 22, 315-323, in Guggi, D., Krauland, A.H., and Bernkop-Schnürch, A. (2003) "Systemic peptide delivery via the stomach: in vivo evaluation of an oral dosage form for salmón calcitonin". J. Control. Reí. 92, 125-135, and in Bernkop-Schnürch, A., Pinter, Y., Guggi, D., Kahlbacher, H. , Schóffmann, G., Schuh, M. , Schmerold, I., Del Curto, M.D., D'Antonio, M. , Esposito, P. and Huck, Ch. (2005) "The use of thiolated polymers as carrier matrix in oral peptide delivery" - Proof of concept . J. Control. Reléase, 106, 26-33.

El compuesto activo se puede formular en microesferas sin costuras como se describe en WO2004/084870 en donde el ingrediente farmacéutico activo se solubiliza como una emulsión, microemulsión o suspensión, se formula en miniesferas ; y se recubre de manera variable ya sea por tecnologías de recubrimiento convencionales o novedosas. El resultado es un fármaco encapsulado en forma "pre-solubilizada" el cual cuando se administra oralmente proporciona liberación instantánea o sostenida predeterminada del medicamento activo en lugares específicos y a velocidades específicas a lo largo del tracto gastrointestinal. En esencia, la pre-solubilización del fármaco mejora la capacidad de predicción de su perfil cinético mientras que simultáneamente mejora la permeabilidad y estabilidad del fármaco .

Uno puede utilizar nanocápsulas recubiertas de quitosan como se describe en US 2009/0074824. La molécula activa administrada con esta tecnología está protegida dentro de las nanocápsulas puesto que son estables contra la acción del fluido gástrico. Además, las propiedades mucoadhesivas del sistema mejoran el tiempo de adhesión a las paredes del intestino (se ha verificado que existe un retraso en el tránsito gastrointestinal de estos sistemas) lo que facilita una absorción más eficaz de la molécula activa.

Se pueden utilizar métodos desarrollados por TSR1 Inc. Estos incluyen la tecnología de solubilización hidrofílica (HST, por sus siglas en inglés) en la cual gelatina, un extracto de colágeno derivado naturalmente que presenta cargas positivas y negativas, recubre las partículas del ingrediente activo contenido en micelas de lecitina y evita su agregación o aglomeración. Esto resulta en humectabilidad mejorada de partículas de fármaco hidrofóbicas a través de interacciones polares. Además, la lecitina anfifílica reduce la tensión superficial entre el fluido de disolución y la superficie de partícula.

El ingrediente activo se puede formular con cucurbiturilos como excipientes.

De manera alternativa, uno puede utilizar la tecnología GIPET de Merrion Pharmaceuticals para producir tabletas recubiertas entéricas que contienen el ingrediente activo con un me orador de absorción el cual puede ser un ácido graso de cadena media o un derivado de ácido graso de cadena media como se describe en US2007/0238707 o un péptido de translocación de membrana como se describe en US7268214.

Uno puede utilizar la tecnología GIRESMR la cual consiste de una forma de dosificación de liberación controlada dentro de un saco inflable, el cual se coloca en una cápsula de medicamento para administración oral. Ante la disolución de la cápsula, un sistema generador de gas infla la bolsa en el estomago. En ensayos clínicos, la bolsa se ha demostrado que es retenida en el estomago durante 16 a 24 horas .

De manera alternativa, la sustancia activa se puede conjugar a un modificador protector que permite que resista la degradación enzimática en el estomago y facilita su absorción. La sustancia activa se puede conjugar de manera covalente con un derivado de glucolípidos de metoxipolietilenglicol de cadena corta monodispersos que son cristalizados y liofilizados en el ingrediente farmacéutico activo seco después de purificación. Estos métodos se describen en el documento US5438040 y en www.biocon.com.

Uno también puede utilizar una vesícula dirigida al hígado (HDV, por sus siglas en inglés) para suministro de la sustancia activa. Una HDV puede consistir de liposomas (<150 nm de diámetro) encapsulando a la sustancia activa, la cual también contiene una molécula que está dirigida a hepatocitos y su bicapa lipídica. La molécula dirigida dirige el suministro de la sustancia activa encapsulada a las células del hígado y por lo tanto se requieren para producir por efecto cantidades relativamente pequeñas de sustancia activa. Esta tecnología se describe en el documento US2009/087479 y además en www.diasome.com.

La sustancia activa se puede incorporar en una composición que contiene de manera adicional un medio hidrofílico sustancialmente no acuoso que comprende un alcohol y un cosolvente, en asociación con un glicérido parcial de cadena media, opcionalmente en mezcla con especies PEG de cadena larga como se describe en US2002/0115592 en relación a insulina.

De manera alternativa, se puede hacer uso de partes intestinales como se describe en Shen Z, Mitragotri S. Pharma Res. 2002 Apr; 19 (4) : 391-5 'Intestinal patches for oral drug delivery ' .

La sustancia activa se puede incorporar en una matriz erosionable conformada de un hidrogel combinado con un polímero hidrofóbico como se describe en la patente US número 7189414.

Los niveles de dosificación oral adecuados para humanos adultos que van a ser tratados puede estar en el intervalo de 0.05 a 5 mg, de manera preferible aproximadamente 0.1 a 2.5 mg.

La frecuencia de tratamiento de dosificación de pacientes puede ser de 1 a seis veces diariamente, por ejemplo de dos a cuatro veces diariamente. El tratamiento de manera deseable se mantendrá durante un período prolongado de por lo menos 6 semanas, preferiblemente por lo menos 6 meses, preferiblemente por lo menos un año y opcionalmente de por vida .

Los tratamientos de combinación para condiciones relevantes se pueden llevar a cabo utilizando una composición de acuerdo con la presente descripción y administración separada de una o más sustancias terapéuticas adicionales. De manera alternativa, la composición de acuerdo con la presente descripción puede incorporar una o más sustancias terapéuticas adicionales para administración combinada.

Los tratamientos combinados de acuerdo con la presente descripción incluyen combinaciones de un compuesto activo como se describe con insulina, GLP-2, GLP-1, GIP o amilina, o de manera general con otros antidiabéticos. De esta manera, los tratamientos combinados incluyen co- formulaciones que pueden realizarse con sensibilizantes a insulina que incluyen biguanidas tales como metformina, buformina y fenformina, TZD (PPAR) tales como balaglitazona, pioglitazona, rivoglitazona, rosiglitazona y troglitazona, agonistas PPAR dobles tales como Aleglitazar, Muraglitazar y Tesaglitazar o secretagogos que incluyen sulfonilureas tales como carbutamida, cloropropamida , gliclazida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, glibenclamida, gliburida, gliquidona, gliclopiramida y glimepririda, meglitinidas/glinidas (K+) tales como nateglinida, repaglinida y mitiglinida, análogos de GLP-1 tales como exenatida, liraglutida y albiglutida, inhibidores de DPP-4 tales como alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina, análogos de insulina o formulaciones especiales tales como insulina (de acción rápida) lispro, insulina asparto, insulina glulisina, insulina (de acción prolongada) glargina, insulina detemir) , insulina inhalable-Exubra e insulina NPH y otros que incluyen inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa, miglitol y voglibosa, análogos de amilina tales como pramlintida, inhibidores de SGLT2 tales como dapaglifozina, remogliflozina y sergliflozina así como diversos que incluyen benflurorex y tolrestat.

Las combinaciones adicionales incluyen la co-administración o co- formulación con leptinas. La resistencia a leptina es un componente bien establecido de diabetes tipo 2; no obstante, las inyecciones de leptina hasta ahora no han mejorado esta condición.

En contraste, existen pruebas que fundamentan que la amilina y por lo tanto moléculas con capacidades similares a amilina tal como los miméticos de calcitonina de salmón, son susceptibles de mejorar la sensibilidad a leptina. La combinación amilina/leptina ha demostrado un efecto sinergístico en el peso corporal y la ingestión de alimentos y también la resistencia a insulina [Kusakabe T et al] . En consecuencia, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula Ac-CSNLSTCVLG KLSQELHKLQ TYPRTDVGAN AP-NH2 (SEC ID NO: 15), el cual se denominará en la presente como "mimético de calcitonina 1" o "UGP302".

En consecuencia, la presente descripción incluye una formulación farmacéutica de tal péptido para administración enteral, por ejemplo, para tratamiento de diabetes tipo I, diabetes tipo II o síndrome metabólico, o para mitigar resistencia a insulina, o para reducir un nivel de glucosa en suero en ayuno indeseablemente alto o para reducir un nivel de glucosa en suero pico indeseablemente alto o para reducir un nivel de insulina en suero pico indeseablemente alto, o para reducir una respuesta indeseablemente alta a una prueba de tolerancia a la glucosa o para tratar osteoporosis o para tratar osteoartritis . La formulación puede comprender también un portador que sirve para habilitar la administración enteral eficaz del compuesto activo.

Preferiblemente, la formulación se formula para administración oral al tracto digestivo.

Preferiblemente, el portador comprende 5-QJAC, SNAD o SNA.C. Adicionalmente, la presente descripción incluye a los péptidos como compuestos nuevos.

Las modalidades descritas actualmente se describen en l°s siguientes ejemplos los cuales se establecen para ayudar en la comprensión de la descripción y no deben considerarse como limitantes de modo alguno del alcance de la descripción como se define en las reivindicaciones que siguen en lo siguiente. Los siguientes ejemplos se establecen de manera que proporcionan aquellos habitualmente expertos en el ámbito con una presentación completa y una descripción de como elaborar y utilizar las modalidades descritas y no se pretende que limiten el alcance de la presente descripción ni que se pretende que representen que los experimentos a continuación son la totalidad o los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos por asegurar precisión con respecto a las cifras utilizadas (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se debe tomar en consideración que pueden existir ciertos errores experimentales y desviaciones. A menos que se indique en otro sentido, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso promedio de peso molecular, la temperatura está en grados centígrados y la presión es a la presión atmosférica o aproximadamente a la misma.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 EFECTO CRÓNICO DEL MIMÉTICO DE CALCITONINA 1 (CM1) EN COMPARACIÓN CON sCT Animales El estudio se realiza en ratas Levin-DIO macho (sensibles a la dieta) y Levin-DR (resistentes a la dieta) (TacLevin: CD (SD) DIO) (Taconic, Hudson, NY, U.S. A.) obtenidas a una edad de 6 a 7 semanas. Al llegar, a las ratas DIO se les administra una dieta alta en grasas (60 kcal %) (#D12495, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ., USA) y se mantienen en la misma dieta durante 16 semanas antes y durante el experimento. A las ratas DR se les administra una dieta baja en grasas y sirven como un grupo control. Los animales son albergados por pares durante el estudio. A las ratas se les maneja y se les pre-dosifica una vez al día con MilliQ H20 durante 2 a 3 semanas antes del inicio experimental para reducir la hiperglucemia inducida por estrés. Se registran los parámetros de valores iniciales en una condición en ayuno durante (6 h) . Las ratas son aleatorizadas en grupos de tratamiento en base en el peso corporal (BW) en ayuno y la glucosa plasmática en ayuno (FPG) . El peso corporal, el alimento y la ingestión de agua se registraron una vez a la semana durante el período de estudio.

Compuestos Se preparó sCT oral o mimético de calcitonina 1 en el día de dosificación mediante mezclado de un portador con el compuesto dado en base en los siguientes cálculos : 5-CNAC (vehículo) : Animales tratados con 5-CNAC oral recibieron una dosis de 150 mg/kg disuelto en milliQ H20.

Nivel de dosificación para 5-CNAC: 150 mg/kg Volumen de dosificación: 5 ml/kg concentración del compuesto: 30 mg/ml sCT/mimético de calcitonina 1: Los animales tratados con sCT oral o mimético de calcitonina 1 oral recibieron dosis de 1.0 mg/kg combinado con 150 mg/kg de 5-CNAC - todos disueltos en milliQ H20.

Nivel de dosificación para 1.0 mg/kg sCT/mimético de calcitonina 1: volumen de dosificación: 5 ml/kg Concentración del compuesto: 0.2 mg/ml La administración del fármaco por sonda oral (p.o.), b.i.d. (7 a 8 am y 3 a 4 pm) durante el período de estudio y una dosis única en la mañana antes del inicio de OGTT.

La sonda oral de glucosa durante OGTT se preparó mediante el siguiente calculo: D-glucosa : A los animales se les suministra 2 g/kg de dosis única disuelta en milliQ H20.

Nivel de dosificación para D-glucosa: 2 g/kg volumen de dosificación: 4 ml/kg concentración del compuesto: 500 mg/ml Instalación experimental FPG Glucosa plasmática en ayuno B Peso corporal B Sangre OGTT siglas en inglés para prueba de tolerancia a la glucosa oral OGTT después de ayuno durante la noche (16 h) : D = fármaco; BG = glucosa sanguínea; B = sangre; G = glucosa.

La toma de muestras de sangre y la glucemia se midieron por función venosa en la cola calentada.

Los niveles de glucosa sanguíneos totales se determinaron con el medidor de glucosa en sangre ACCU-CHEKMR Avia (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Suiza) . Se recolectó sangre (aproximadamente 300 µ?) en tubos de plasma de 1 mi MiniCollect K3EDTA (greiner-Bio-One GmbH, Frickenhausen, Alemania) , se invirtieron y almacenaron en hielo. Los tubos se centrifugaron a 3000 x g (5000 rpm en una centrifuga de mesa) durante 10 min a 4°C y se obtuvo plasma. Las muestras de plasma se almacenan a -20°C hasta análisis. Se obtuvieron un total de ~ 2.5 mi de sangre durante OGTT (~ 0.3% del peso corporal) .

Grupos experimentales Estadísticas El análisis estadístico se realizó por ANOVA de una vía seguido por la prueba post hoc de Dunnett para comparación múltiple. Se realizó la prueba t de Student para comparar dos grupos pareados. Todos los análisis se realizaron utilizando el programa GRAPHPAD PRISM (GraphPad Prism, San Diego, CA. U.S.A) . El incremento en el área bajo la curva (iAUC, por sus siglas en inglés) durante OGTT se calculó por el método trapezoidal. Un valor de P < 0.05 se consideró como significativo. Todos los datos se presentan como media ± error estándar de la media (SEM, por sus siglas en inglés) . 3. Resultados Características de los valores iniciales Los resultados se resumen en la figura 1 (ingestión de alimento y peso corporal) , la figura 2 (OGTT) y la figura 3 (FPG) . La figura 1A, la figura IB, la figura 1C y la figura ID muestran el efecto de la administración de calcitonina de salmón oral crónica ("sCT") versis UGP 302 oral en el peso corporal e ingestión de alimento en ratas DIO como se mide en el ejemplo 1. La figura 2A y la figura 2B muestran el efecto de sCT oral versus UGP302 oral en la tolerancia a la glucosa durante OGTT en ratas DIO, como se mide en el ejemplo 1. La figura 3 muestra el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral glucemia en ayuno en ratas DIO como se mide en el ejemplo 1; Una dosis de sCT/mimético de calcitonina 1 oral que contiene 1 mg/kg de compuesto se aplica por sonda dos veces al día a cuatro grupos de ratas durante 4 semanas . Un grupo con vehículo oral sirvió como control de régimen de dosificación, respectivamente. *P < 0.05, **P < 0.01, ***p < 0.001 versus vehículo. Los resultados se presentan como media + SEM.

La dieta alta en grasas ad libitum de 16 semanas induce un fenotipo obeso pronunciado en ratas sensibles a dieta (DIO) cuando se compara con el peso corporal y sus contra partes resistentes a dieta (DR) (P < 0.001) (tabla 1) . La glucemia de ayuno durante 6 horas no fue diferente entre DIO y DR. En contraste, los cálculos del área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) durante OGTT fue significativamente más alto en ratas DIO en comparación con ratas DR, lo que demuestra una intolerancia a la glucosa inducida por dieta alta en grasas (tabla 1) .

Tabla 1. Parámetros metabollcos en ratas DIO y DR AUC, siglas en inglés para área bajo la curva; OGTT, siglas en inglés de prueba de tolerancia oral a la glucosa. Los datos son las medias + SEM (n = 12/DR, n = 24/DIO) .

Peso corporal e ingestión de alimentos Durante la primera semana de administración de tratamiento de sCT oral se redujo de manera significativa la ingestión de alimento en comparación con ratas tratadas con vehículo oral. Además, sCT oral protegió contra ganancia adicional en peso corporal como se observó en el grupo con vehículo oral (figura 1) . De esta manera, estas observaciones confirman la acción anoréxica fuerte aguda inducida por aplicación de sCT oral en ratas DIO. De manera interesante, desde la semana 2 de tratamiento y durante el período de estudio, la ingestión de alimentos se normalizó en ratas tratadas con sCT oral y recordó la ingestión por vehículo oral que resultó en una carencia de diferencia respecto a la ingestión de alimentación acumulativa al final del estudio. Esto confirma reportes previos que sugieren un efecto transitorio de sCT oral sobre la ingestión de energía. No obstante, durante el período de estudio, sCT oral sostuvo el efecto protector en la ganancia de peso corporal y redujo de manera significativa el peso corporal con respecto a los valores iniciales cuando se compara con el vehículo oral al final del estudio (figura 1) . Esto concuerda con un posible efecto endógeno de sCT oral ante el gasto de energía para regular crónicamente el equilibrio de energía.

De manera general, la aplicación oral del mimético de calcitonina 1 recuerda la fuerte acción anoréxica de sCT oral durante la semana inicial de tratamiento y redujo significativamente la ingestión de alimento y protegió contra la ganancia en el peso corporal en comparación con el grupo tratado con vehículo oral (figura 1) .

Como se ha observado, para sCT oral, el mimético de calcitonina 1 ejerce un efecto transitorio sobre la ingestión de alimento, aunque la ingestión de alimento tienda a reducirse cuando se compara con sCT oral durante el período de estudio. De esta manera, después de cuatro semanas de tratamiento la ingestión de alimento acumulativa se redujo de modo significativo en el mimético de calcitonina 1 cuando se compara con el vehículo oral. Además, cuando se compara con sCT oral, se observa una reducción significativa más pronunciada en el peso corporal lo que sugiere superioridad respecto al efecto sobre el equilibrio de energía.

TOLERANCIA A LA GLUCOSA Se muestran los resultados en la figura 2. Una dosis de sCT/mimético de calcitonina 1 oral que contiene 1 mg/kg de compuesto se aplica por sonda dos veces al día para cuatro grupos de ratas durante 4 semanas. Un grupo de vehículo oral sirve como control de régimen de dosificación. Se realizó OGTT después de 2 semanas de tratamiento después de ayuno durante la noche. *** p < 0.001 versus vehículo. Los resultados se presentan como medias ± SEM.

La sCT oral reduce significativamente la glucosa y iAUC durante OGTT después de 2 semanas de tratamiento en comparación con el vehículo oral (figura 2), y por lo tanto confirma el control glucémico postprandial ejercido por aplicación oral de sCT como se ha demostrado previamente. En general, el mimético de calcitonina 1 demostró una reducción significativa similar en iAUC, como se observa por sCT oral, aunque no con superioridad clara con respecto a sCT oral a este respecto.

GLUCEMIA EN AYUNO Después de 2 y 4 semanas de tratamiento, la aplicación de sCT oral no fue significativamente diferente de las ratas tratadas con vehículo oral, lo cual contrasta con observaciones previas en ratas DIO macho, en donde se observó una reducción de 1-1.5 m en la glucosa sanguínea en ayuno posterior al tratamiento crónico. Para el mimético de calcitonina 1, se observó una tendencia hacia la superioridad en glucemia en ayuno durante el período de estudio cuando se comparó con el vehículo oral o sCT oral.

EJEMPLO 2 EFECTOS AGUDO Y A CORTO PLAZO DE sCT ORAL VERSUS MIMÉTICO DE CALCITONINA 1 ORAL Animales El estudio se realizó en ratas Levin-DIO macho (sensibles a la dieta) y Levin-DR (resistentes a la dieta) (TacLevin: CD (SD) DIO) (Taconic, Hudson, NY, U.S. A.) obtenidas a una edad de 6 a 7 semanas. Al llegar, a las ratas DIO se les administró una dieta alta en grasas (60 kcal %) (#D12495, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ., USA) y se mantuvieron en la misma dieta durante 12 semanas antes y durante el experimento. A las ratas DR se les administró una dieta baja en grasas y sirvieron como grupo control. Los animales fueron albergados por pares durante el estudio. A las ratas se les manejó y se les predosificó una vez al día con MilliQ H20 durante 2 a 3 semanas antes del inicio experimental para reducir la hiperglucemia inducida por estrés. En el día antes de comenzar el estudio a los animales se les suministró una dosis única de vehículo. Se registraron los parámetros de valores iniciales en una condición de ayuno durante la noche (16 h) . Las ratas fueron distribuidas aleatoriamente en grupos de tratamiento en base en el peso corporal (BW) en ayuno y la glucosa plasmática en ayuno (FPG) . El peso corporal, la ingestión de alimento y agua se registraron antes y al final del estudio.

Compuestos Se preparó una solución de sCT/mimético de calcitonina 1 oral en el día de la dosificación al mezclar el portador con el compuesto dado en base en los siguientes cálculos : 5-CNAC (vehículo) : Animales tratados con 5-CNAC oral recibieron una dosis de 150 mg/kg disuelto en MilliQ H20.

Nivel de dosificación para 5-CNAC: 150 mg/kg Volumen de dosificación: 5 ml/kg concentración del compuesto: 30 mg/mi sCT/mimético de calcitonina 1: Los animales tratados con sCT oral o mimético de calcitonina 1 oral recibieron dosis de 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg o 2.0 mg/kg combinado con 150 mg/kg de 5-CNAC - todo disuelto en MilliQ H20.

Nivel de dosificación para sCT/mimético de calcitonina 1: 0.5 mg/kg volumen de dosificación : 5 ml/kg Concentración del compuesto: 0.1 mg/ml Nivel de dosificación para sCT/mimético de calcitonina 1: 1.0 mg/kg volumen de dosificación: 5 ml/kg Concentración del compuesto: 0.2 mg/mi Nivel de dosificación para sCT/mimético de calcitonina 1: 2.0 mg/kg volumen de dosificación: 5 ml/kg Concentración del compuesto: 0.4 mg/ml La administración del fármaco se suministra mediante sonda oral (p.o.), b.i.d. durante el período de estudio y una dosis única en la mañana antes del inicio de OGTT.

La sonda oral de glucosa durante OGTT se prepara mediante el siguiente cálculo: D-glucosa : A los animales se les suministra 2 g/kg de dosis única disuelta en milliQ H20.

Nivel de dosificación para D-glucosa: 2 g/kg volumen de dosificación: 4 ml/kg concentración del compuesto: 500 mg/ml Instalación experimental prueba aguda - período de tratamiento por 0.5 mg/kg, 1 mg/kg y 2 mg/kg: Después de OGTT inicial (primera) los animales fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de tratamiento en base en FBG y B . Los animales serán pretratados 3 días (b.i.d.) antes de la segunda OGTT. La dosificación se realizará en la mañana (7-8 am) y en la tarde (3-4 pm) .

El estudio se realiza en un diseño x cruzado con cada animal constituyendo su propio control.

OGTT después de ayuno durante la noche (16 h) : fármaco; BG = glucosa sanguínea; B = sangre; glucosa .

El muestreo de sangre y la glucemia se midieron por función venosa en la cola calentada.

Los niveles de glucosa sanguíneos totales se determinaron en un medidor de glucosa y sangre ACCU-CHEKMR Avia (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Suiza). Se recolectó sangre (aproximadamente 300 µ?) en tubos de plasma de 1 mi MiniCollect K3EDTA (Greiner-Bio-One GmbH, Frickenhausen, Alemania) , se invirtieron y almacenaron en hielo. Los tubos se centrifugaron 3000 x g (5000 rpm en una centrifuga de mesa) durante 10 min a 4°C y se obtuvo plasma. Las muestras de plasma se almacenaron a -20°C hasta análisis. Se obtuvo un total de ~ 2.5 mi de sangre durante OGTT (~ 0.3% del peso corporal) .

Grupos experimentales Estadísticas El análisis estadístico se realizó por ANOVA de una vía seguido por la prueba post hoc de Dunnett para comparación múltiple. Se realizó la prueba t de Student para comparar dos grupos pareados. Todos los análisis se realizaron utilizando el programa GRAPHPAD PRISM (GraphPad Prism, San Diego, CA. U.S. A). El incremento en el área bajo la curva (iAUC, por sus siglas en inglés) durante OGTT se calcula por el método trapezoidal. Un valor de P < 0.05 se considera que es significativo. Todos los datos se presentan como media + error estándar de la media (SEM) . 3. Resultados Características de valor inicial La dieta alta en grasas ad libitum de 12 semanas indujo un fenotipo obeso pronunciado en ratas sensibles a dieta (DIO) cuando se compara el peso corporal con sus contra partes resistentes a dieta (DR) (P < 0.001) (tabla 1) .

La glucemia en ayuno no es diferente entre DIO y DR. En contraste, los cálculos del área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) durante OGTT fueron significativamente mayores en ratas DIO en comparación con ratas DR, lo que demuestra la intolerancia a la glucosa inducida por dieta alta en grasas (tabla 2) .

Tabla 2. Parámetros metabólicos en ratas DIO y DR AUC, siglas en inglés para área bajo la curva ; OGTT, siglas en inglés para la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Los datos son las medias ± SEM (n = 12/DR, n = 24/DIO) .

Peso corporal e Ingestión de alimento Se aplicaron por sonda dos veces diariamente tres dosis diferentes de sCT/mimético de calcitonina 1 oral que contiene 0.5, 1 y 2 mg/kg de compuesto, a 4 grupos de ratas durante 3 días. * P < 0.05, ** P < 0.01 versus sCT oral.

Los resultados se presentan en la figura 4, la figura 5 y la figura 6 como medias ± SEM. La figura 4A y la figura 4B muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en el peso corporal e ingestión de alimentos en ratas DIO observado en el ejemplo 2 en una primera dosificación. La figura 5A y la figura 5B muestran en efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en el peso corporal y la ingestión de alimentos en ratas DIO observado en el ejemplo 2 en una segunda dosificación. La figura 6A y la figura 6B muestran en el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral en el peso corporal e ingestión de alimentos en ratas DIO observado en el ejemplo 2 a una tercera dosificación; La dosis de sCT oral hizo disminuir, de modo dependiente, el peso corporal y la ingestión de alimento después de un período de tratamiento a corto plazo y por lo tanto confirmó la acción anoréxica inducida al dirigir el receptor de amilina como se ha observado previamente. En general, la superioridad dependiente de la dosis demostrada por el mimético con respecto a sCT oral en base en la reducción en el peso corporal como se ilustra en la figura 4, la figura 5 y la figura 6. La aplicación del mimético de calcitonina 1 a 0.5 mg/kg demostró una diferencia significativa con respecto a sCT oral, 0.5 mg/kg. La ingestión de alimento para el mimético presentó una tendencia reducida, dependiente de la dosis, en comparación con sCT oral .

Tolerancia a la glucosa Se aplicaron por sonda dos veces al día tres dosis diferentes de sCT/mimético de calcitonina 1 oral que contiene 0.5, 1 y 2 mg/kg de compuesto a 4 grupos de ratas durante 3 días antes de OGTT. El ajuste experimental fue un diseño cruzado. * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 versus vehículo oral. Los resultados se presentan en la figura 7 y en la figura 8 como medias ± SEM. La figura 7A y la figura 7B muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral a una primera dosificación sobre tolerancia a la glucosa durante OGTT en ratas DIO como se mide en el ejemplo 2. La figura 8A y la figura 8B muestran el efecto de sCT oral versus UGP 302 oral a una segunda dosificación sobre tolerancia a la glucosa durante OGTT en ratas DIO, como se mide en el ejemplo 2. sCT oral reduce de manera significativa iAUC de glucosa durante OGTT para dosis de 0.5, 1 y 2 mg/kg en comparación con el vehículo oral, por lo tanto confirmando el control glucémico postprandial ejercido por aplicación oral de sCT, como se ha demostrado previamente. El mimético de calcitonina 1 demostró una reducción significativamente similar en iAUC como se observa para sCT oral, aunque no una superioridad clara con sCT oral dentro de las diversas UGP.

EJEMPLO 3 EFECTOS AGUDO Y A CORTO PLAZO DE sCT ORAL VERSUS UGP284, UGP298 Y UGP302 Animales El estudio se realizó en ratas Levin-DIO macho (sensibles a la dieta) y Levin-DR (resistentes a la dieta) (TacLevin: CD (SD) DIO) (Taconic, Hudson, NY, U.S. A.) obtenidas a edades de 6 a 7 semanas. Al llegar, a las ratas DIO se les administró una dieta alta en grasa (60 kcal %) (#D12495, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ. , USA) y se les mantuvo bajo la misma dieta durante 12 semanas antes y durante el experimento. A las ratas DR se les administró una dieta baja en grasa y sirvieron como grupo control. Los animales fueron albergados por pares durante el estudio. A las ratas se les manejó y se les predosificó una vez al día con MilliQ H20 durante 2 a 3 semanas antes del inicio experimental para reducir la hiperglucemia inducida por estrés. En el día antes del inicio del estudio a los animales se les mantuvo en una dosis única de vehículo. Los parámetros de valor inicial se registraron en una condición de ayuno durante la noche (16 h) . Las ratas fueron aleatoriazadas en grupos de tratamiento basados en peso corporal (BW) en ayuno y la glucosa plasmática en ayuno (FPG) . El peso corporal, la ingestión de alimento y agua se registraron antes y al final del estudio.

Compuestos Se preparó una solución de sCT/UGP oral en el día de la dosificación al mezclar el portador con un compuesto dado en base en los siguientes cálculos: 5-CNAC (vehículo) : Los animales tratados con 5-CNAC oral recibieron una dosis de 150 mg/kg disuelta en milliQ H20.

Nivel de dosificación para 5-CNAC: 150 mg/kg Volumen de dosificación: 5 ml/kg concentración del compuesto: 30 mg/ml (SCT/UGP284/UGP298/UGP302) Los animales tratados con sCT oral o UGP284/UGP298/UGP302 oral recibieron dosis de 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg o 2.0 mg/kg combinado con 150 mg/kg de 5-CNAC - todo disuelto en milliQ H20.

Nivel de dosificación para sCT/ UGP284/UGP298/UGP302 : 0.5 mg/kg volumen de dosificación: 5 ml/kg Concentración del compuesto: 0.1 mg/mi Nivel de dosificación para sCT/ UGP284/UGP298/UGP302 : 1.0 mg/kg volumen de dosificación: 5 ml/kg Concentración del compuesto: 0.2 mg/ml Nivel de dosificación para sCT/ UGP284/UGP298/UGP302 : 2.0 mg/kg volumen de dosificación: 5 ml/kg Concentración del compuesto: 0.4 mg/mi La administración de fármaco se suministra por sonda oral (p.o.), b.i.d. durante el período de estudio y como una dosis única en la mañana antes del inicio de OGTT.

La sonda oral de glucosa durante OGTT se preparó mediante el siguiente cálculo: D-glucosa : A los animales se les suministra 2 g/kg de dosis única disuelta en milliQ H20.

Nivel de dosificación para D-glucosa: 2 g/kg volumen de dosificación: 4 ml/kg concentración del compuesto: 500 mg/ml Instalación experimental prueba aguda - período de tratamiento para 0.5 mg/kg, 1 mg/kg y 2 mg/kg: Después de OGTT inicial (primera) los animales fueron distribuidos aleatoriamente en los grupos de tratamiento en base en FBG y BW. Los animales fueron tratados previamente 3 días (b.i.d.) antes de la segunda OGTT . El estudio se realizó en un diseño cruzado con cada animal constituyendo su propio control.

OGTT posterior a ayuno durante la noche (16 h) : D = fármaco; BG = glucosa sanguínea; B = sangre; G = glucosa.

El muestreo de sangre y la glucemia se midieron por punción venosa en la cola calentada. Los niveles de glucosa sanguíneos totales se determinaron con el medidor de glucosa en sangre ACCU-CHEKMR Avia (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Suiza) . Se recolecta sangre (aproximadamente 300 µ?) en tubos de plasma MiniCollect K3EDTA de 1 mi (Greiner-Bio-One GmbH, Frickenhausen, Alemania), se invierten y almacenan en hielo. Los tubos se centrifugan a 3000 x g (5000 rpm en una centrifuga de mesa) durante 10 min a 4°C y se obtiene plasma. Las muestras de plasma se almacenan a -20°C hasta análisis. Se obtienen un total de ~ 2.5 mi de sangre durante OGTT (~ 0.3% de peso corporal).

Grupos experimentales Estadísticas Se realizó el análisis estadístico por ANOVA de una vía seguido por prueba post hoc de Dunnett para comparación múltiple. Se realizó la prueba t de Student para comparar dos grupos pareados.

Todos los análisis se realizaron utilizando un programa GRAPHPAD PRISM (GraphPad Prism, San Diego, CA. U.S. A). El área en incrementos bajo la curva (iAUC, por sus siglas en inglés) durante OGTT se calcula por el método trapezoidal. Un valor de P < 0.05 se considera que es significativo. Todos los datos se presentan como media + error estándar de la media (SEM) . 3. Resultados Características de valor inicial La dieta alta en grasa ad libitum durante 12 semanas indujo un fenotipo obeso pronunciado en ratas sensibles a dieta (DIO) cuando se compara con el peso corporal con sus contrapartes resistentes a dieta (DR) (P < 0.001) (tabla 3) . La glucemia en ayuno no es diferente entre DIO y DR. En contraste, los cálculos del área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) durante OGTT fueron significativamente mayores en ratas DIO en comparación con ratas DR, lo que demuestra la intolerancia a la glucosa inducida por dieta alta en grasa (tabla 3) .

Tabla 3. Parámetros metabéllcos en ratas DIO y DR AUC, siglas en inglés para área bajo la curva; OGTT, siglas en inglés para prueba de tolerancia de glucosa oral. Los datos son medias ± SEM (n = 12/DR, n = 24/DIO) .

Peso corporal e ingestión de alimento El peso corporal y la ingestión de alimento disminuyeron de manera dependiente a la dosis de sCT oral posterior al período de tratamiento a corto plazo y por lo tanto confirmaron la acción anoréxica inducida por objetivo en el receptor de amilina, como se ha observado previamente.

En general, todos los miméticos de UGP demostraron superioridad dependiente de la dosis a sCT oral respecto a la reducción en el peso corporal, como se ilustra en la figura 9. La aplicación de UGP302 a 0.5 mg/kg demuestra diferencia significativa con respecto a sCT oral 0.5 mg/kg. Para UGP284, se observa diferencia significativa a una dosis de 2 mg/kg cuando se compara con sCT oral, 2 mg/kg. Finalmente, UGP298 a ambas dosis, 1 mg/kg y 2 mg/kg son significativamente diferentes cuando se comparan con sCT oral a dosis similares (figura 9) . La figura 9A, la figura 9B, la figura 9C, la figura 9D, la figura 9E y la figura 9F muestran el efecto de tres dosis diferentes de SCT/UGP284/UGP298/UGP302 oral que contiene 0.5, 1 y 2 mg/kg de compuesto cuando se aplica por sonda dos veces al día a 4 grupos de ratas durante 3 días . * P < 0.05, ** P < 0.01 versus sCT oral. Los resultados se presentan como medias ± SEM.

Tolerancia a la glucosa La figura 10A, la figura 10B, la figura 10C, la figura 10D, la figura 10E y la figura 10F muestran el efecto de sCT oral versus UGP oral en tolerancia a la glucosa durante OGTT en ratas DIO. Se aplicaron tres dosis diferentes de SCT/UGP284/UGP298/UGP302 oral que contiene 0.5, 1 y 2 mg/kg de compuesto por sonda dos veces al día a 4 grupos de ratas durante 3 días antes de OGTT. El ajuste ex erimental fue un diseño cruzado. * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 versus vehículo oral. Los resultados se presentan como medias ± SEM.

Todos los UGP demostraron una reducción significativa similar en iAUC como se observa para sCT oral (figura 10) .

En conclusión, la aplicación de UGP284, UGP298 y UGP302 a dosis de 0.5, 1 y 2 mg/kg demuestran superioridad con dosis equivalentes de sCT oral respecto al equilibrio de energía en ratas DIO macho. Además, UGP284, UGP298 y UGP302 a dosis de 0.5, 1 y 2 mg/kg producen una mejoría en la tolerancia a la glucosa durante OGTT.

EJEMPLO 4 UNIÓN DE ANÁLOGOS sCT A RECEPTORES DE CALCITONINA EN CÉLULAS T47D Análogos de sCT en diversas concentraciones se probaron en el bioanálisis en T47D (línea de células epiteliales de mama humano) . Se sabe que esta línea de células tiene los siguientes receptores: calcitonina, andrógeno, progesterona, glucocorticoide , prolactina y estrógeno. Los resultados se presentan en la figura 11 como % de AMPc de unión en relación a sCT el cual se ha establecido como 100% de unión de AMPc a una concentración de 1000 pg/ml. Se puede observar que UGP302 proporciona el nivel más alto de unión de la totalidad de los compuestos probados y que proporciona un nivel mayor de unión que sCT.

EJEMPLO 5 CONSUMO DE ALIMENTO Y CAMBIO DE PESO EN RATAS ALIMENTADAS CON ANÁLOGOS DE sCT Se albergaron individualmente ratas macho Sprague-Dawley en jaulas en las cuales se invirtió el ciclo de luz/oscuridad. Se permitió que las ratas comieran ad libitum. El consumo de alimento y los pesos de las ratas se monitorearon diariamente durante cada estudio. A las ratas se les inyectó intramuscularmente con un placebo salino o el péptido indicado en al dosis especificada en solución salina. Los datos en las siguientes tablas se resumen como la media de cambio en el consumo de alimento en relación al día antes de que comenzará el tratamiento (día - 1) y como la media de cambio del peso en relación al día antes de comenzar el tratamiento .

Los resultados se muestran en la figura 12, en la figura 13, en la figura 14, la figura 15, la figura 16 y la figura 17. La figura 12A y la figura 12B muestran el consumo de alimento (figura 12A) y las mediciones de cambio en peso (figura 12B) para UGP 282, como se mide en el ejemplo 5. La figura 13A y la figura 13B muestran el consumo de alimento (figura 13A) y las mediciones de cambio en peso (figura 13B) para UGP 283 como se mide en el ejemplo 5. La figura 14A y la figura 14B muestran el consumo de alimento (figura 14A) y las mediciones de cambio en peso (figura 14B) para UGP 284 como se mide en el ejemplo 5. La figura 15A y la figura 15B muestran el consumo de alimento (figura 15A) y las mediciones de cambio en peso (figura 15B) para UGP 298 como se mide en el ejemplo 5. La figura 16A y la figura 16B muestran el consumo de alimento (figura 16A) y las mediciones de cambio en peso (figura 16B) para UGP 302 como se mide en el ejemplo 5. La figura 17A y la figura 17B muestran el consumo de alimento (figura 17A) y las mediciones de cambio en peso (figura 17B) para UGP 303 como se mide en el ejemplo 5.

Se puede observar que la totalidad de los compuestos probados induce pérdida de peso y reduce la ingestión de alimento.

EJEMPLO 6 MARCADORES DE OSTEOPOROSIS Y OSTEOARTRITIS Se estudio el efecto de sCT/mimético de calcitonina en hueso y pérdida de cartílago en ratas DIO. Los animales se dosificaron como se describe en la tabla siguiente y 2 horas después del tratamiento se realizó muestreo de sangre por pulsión venosa en la cola calentada.

Los niveles séricos de CTX-I, como una indicación de resorción ósea se midieron utilizando la prueba de ELISA RatLapsMR y los niveles de CTX-II en suero, como una indicación de degradación del cartílago, se midieron utilizando la prueba de ELISA Serum PC CartilapsMR.

Grupos experimentales Los resultados, como se observan en la figura 18 y en la figura 19, en donde un mimético de calcitonina de la SEC ID NO: 18 muestra un efecto más fuerte en la reducción tanto de resolución ósea como degradación de cartílago en comparación con sCT.

En algunas modalidades, un péptido de la presente descripción tiene una secuencia que se selecciona de SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15, SEC ID NO: 17 y SEC ID NO: 18.

En algunas modalidades, un método incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de un péptido que se selecciona del grupo que consiste de: SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15 y SEC ID NO: 17 para alterar una reducción de peso en el paciente .

En algunas modalidades, un método incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de un péptido que se selecciona del grupo que consiste de: SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15 y SEC ID NO: 17 para alterar el control glucémico postprandial en el paciente.

En algunas modalidades, un método incluye administrar al paciente una cantidad eficaz de un péptido que se selecciona del grupo que consiste de: SEC ID NO: 11, SEC ID NO: 12, SEC ID NO: 13, SEC ID NO: 14, SEC ID NO: 15 y SEC ID NO: 17 para alterar un mejoramiento en el control glucémico en el paciente.

En algunas modalidades, un método incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de un péptido de la SEQ ID NO: 18 que tiene la secuencia CmSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANXaaXaaa de manera que realiza por lo menos uno de resorción ósea y degradación de cartílago en el paciente.

Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias publicadas mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Se apreciará que varias de las características y funciones descritas en lo anterior y otras, o alternativas en las mismas, se pueden combinar de manera deseable en muchos otros sistemas o aplicaciones diferentes. Diversas alternativas, modificaciones, variaciones o mejoras actualmente no anticipadas o no previstas en la misma pueden elaborarse subsecuentemente por aquellos expertos en el ámbito en las cuales también están destinadas para ser abarcadas por las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un péptido caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: AcCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANAP-NH2 SEC ID NO: 15, PrCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2 SEC ID NO: 13, AcCSNLSTCVLGRLSQELHRLQTFPRTDVGANTAcY SEC ID NO: 12, KCSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTDVGANTY-NH2 SEC ID NO : 16, o SuccCSNLSTCVLGKLSQELH LQTYPRTDVGANAY-NH2 SEC ID NO: 17.

2. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para administración a un paciente en una cantidad eficaz para llevar a cabo una reducción de peso en el paciente o para llevar a cabo una mejora en el control glucémico.

3. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido se formula para administración enteral .

. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido se formula para administración parenteral .

5. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido se formula con un portador para administración oral, y en donde el portador incrementa la biodisponibilidad oral del péptido.

6. El péptido de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el portador comprende 5-CNAC, SNAD o SNAC .

7. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido se formula en una composición farmacéutica para administración oral que comprende partículas recubiertas de ácido cítrico, y en donde las partículas recubiertas de ácido cítrico incrementan la biodisponibilidad oral del péptido.

8. El péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es para mejorar el control glucémico postprandial en el paciente.