FR2703908A1 - Forme pharmaceutique pour administration rectale de composés pharmacologiquement actifs. - Google Patents
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Abstract
Forme pharmaceutique pour administration rectale, consistant en une gélule (1) de gélatine, ladite gélule contenant: (a) une ou plusieurs capsules (3) constituées d'un mélange de gélatine et de glycérine, par exemple à raison, en poids, d'environ 70% de gélatine et 30% de glycérine, (b) un ou plusieurs supports tels que des comprimés (2) contenant l'agent actif, lesdits supports n'étant pas liquides.
Description
La présente invention a pour objet une forme pharmaceutique nouvelle pour
l'administration rectale de composés pharmacologiquement actifs L'administration par la voie rectale de molécules pharmacologiquement actives est largement utilisée Cette forme d'administration présente l'avantage, par rapport à la voie orale, de ne pas être perturbée par l'ingestion des aliments, les nausées ou une faible absorption intestinale D'autre part cette voie peut être utilisée sur des patients incapables de saliver, inconscients ou devant être laissés sans alimentation avant une opération Néanmoins, le rectum étant constitué de zones présentant des caractéristiques différentes, les effets du traitement par voie rectale varient en fonction des formes pharmaceutiques utilisées et de leur positionnement anatomique. Ainsi, le positionnement d'une forme pharmaceutique dans la partie basse du rectum permet au principe actif qui y est contenu, de passer directement dans la circulation sanguine générale Des formes se positionnant dans la partie haute ou moyenne du rectum conduisent à un passage des principes actifs dans le système porte Ledit principe actif risque alors de subir une dégradation métabolique dans le foie. Des formes permettant une administration spécifique dans la partie basse du rectum ont déjà été décrites dans l'état de la technique Elles présentent des surfaces externes comprenant des substances bioadhésives, qui permettent de faciliter leur rétention par la couche de mucus recouvrant cette partie, et cette rétention évite le mouvement
de la forme vers les parties supérieures du rectum.
Les suppositoires comprenant des matières grasses ne conviennent pas à cet emploi, car du fait de leur composition, ils ne peuvent être retenus dans la partie basse du rectum Des suppositoires constitués d'hydrogels, tels que du polyéthylène glycol dans lesquels sont imprégnées des substances pharmacologiquement actives ont été aussi décrits
(Cole et al Br J Clin Pharmac 1990, 30, 781-786).
Des gélules de gélatine contenant divers principes actifs ont aussi été testées par voie rectale Ces gélules se positionnent dans la partie basse du rectum et y délivrent le principe actif qu'elles contiennent (Brumley et al, The Hospice Journal, Vol 4 (l) 1988; Maloney et al, The American Journal of Hospice Care, July/August
1989, 6 ( 4), 34-35).
Ces formes pharmaceutiques permettent un passage du principe actif dans la circulation sanguine, sans qu'il ne subisse de métabolisation par le foie Néanmoins, ce type de forme pharmaceutique est diversement accepté par les patients qui présentent un dessèchement des muqueuses rectales et il ne répond pas à tous les besoins des traitements impliquant cette voie d'administration Le demandeur s'est donc attaché à trouver des moyens permettant, même en cas de dessèchement, d'améliorer l'absorption par la muqueuse rectale du principe actif contenu dans ces formes Selon l'invention, on a trouvé de manière surprenante que des formes contenant des quantités importantes de substances à caractère hygroscopique, c'est-à-dire de substances créant un appel d'eau au niveau de la muqueuse rectale, permettaient d'obtenir un meilleur passage du principe actif dans la circulation sanguine tout en maintenant une bonne hydratation de cette muqueuse On a en outre trouvé que l'appel d'eau induit par la présence de substances hygroscopiques permettait d'abaisser le p H de la muqueuse à des valeurs optimales pour le passage de certains principes actifs La présente invention a donc pour objet une forme pharmaceutique pour l'administration rectale d'au moins un composé pharmacologiquement actif, assimilable au niveau de la partie inférieure du rectum, ladite forme consistant en une gélule dont la paroi externe comprend une matière présentant des propriétés bioadhésives, l'intérieur de ladite gélule contenant l'association de: (a) au moins une capsule comprenant au moins une substance hygroscopique, et (b) une quantité efficace dudit composé sous une forme non liquide Afin de créer un appel d'eau conséquent, ladite forme contient des quantités importantes de substances hygroscopiques (a) Avantageusement, le rapport pondéral des quantités de substances hygroscopiques, contenues dans la gélule et les capsules, relativement aux quantités de substances non hygroscopiques, est d'au minium de 1,5 et préférentiellement
d'au minimum 2.
Une telle forme peut ainsi comprendre une quantité de substances hygroscopiques d'au minimum 400 mg et préférentiellement 600 mg par unité de dosage Lesdites substances hygroscopiques peuvent être de la gélatine ou de la glycérine, prises indépendamment ou en mélange, ou toute substance hygroscopique compatible avec les formulations pharmaceutiques Avantageusement, la matière constitutive de la paroi de gélule est de la gélatine et la ou les capsules comprennent un mélange de gélatine et de glycérine L'appel d'eau créé par les protéines constituant la membrane de la gélule et des capsules hygroscopiques a pour effet d'abaisser ou de maintenir le p H de la muqueuse rectale, ce qui est favorable à l'administration rectale de nombreux principes actifs L'absorption de ce type de composés et leur passage dans la circulation sanguine sont alors augmentés La quantité d'agent actif contenue dans la forme pharmaceutique selon l'invention varie selon la nature de cet agent actif et de la posologie désirée A titre d'exemple, pour la spécialité Carlytène ( ou Moxisylyte; voir Vidal, 1992, page 234) la quantité d'agent actif par dose peut se situer entre 30 et 500 mg et pour la spécialité Azelastine (voir Merck Index, llème éd page 926,N 922) la quantité d'agent actif par dose peut être comprise entre 2 et 12 mg environ De manière encore plus préférentielle, la forme consiste en une gélule de gélatine, ladite gélule contenant: (a) une ou plusieurs capsules constituées d'un mélange de gélatine et de glycérine, (b) un ou plusieurs véhicules ou supports contenant
l'agent actif, lesdits supports n'étant pas liquides.
Notamment, les proportions en poids dans les capsules
sont de l'ordre de 70 % de gélatine et de 30 % de glycérine.
Un mode de réalisation particulièrement simple de support consiste en un ou des comprimé(s) contenant l'agent actif, qui sont logés dans la gélule Les exemples qui suivent concernent des comprimés, mais l'invention n'est pas limitée à de tels supports Il est également possible de mettre en oeuvre des microgranules contenant l'agent actif,
soit libres soit contenus dans une gélule de conditionnement.
Egalement, l'expression comprimés couvre aussi les pastilles (pellets), dragées et autres formes galéniques solides usuelles pour la présentation des agents pharmaceutiques actifs Ces derniers, notamment, peuvent aussi être contenus
dans des gels.
La disposition des supports et capsules au sein de la gélule peut varier en fonction des caractéristiques souhaitées
pour la forme Des exemples illustratifs sont indiqués ci-
après en références aux figures 1, 2 et 3 des dessins annexés. On notera que la quantité totale de substances à caractère hygroscopique, présentes dans la forme selon l'invention, doit être telle qu'elle puisse induire un appel d'eau permettant une hydratation suffisante de la muqueuse rectale, mais qu'elle ne doit pas être en excès afin d'éviter un effet laxatif On entend par matière bioadhésive toute substance permettant une adhésivité des formes pharmaceutiques à la muqueuse rectale Dans le cas de la gélatine, une telle adhésivité peut se faire par contact et interpénétration des chaînes de gélatine avec le mucus, puis liaison de la gélatine et du mucus Les avantages des formes pharmaceutiques selon l'invention sont principalement les suivants: du fait de leur administration par voie rectale, elles ne subissent pas de modification lors de la digestion, et ne peuvent être rejetées, par exemple en cas de vomissement des patients: elles peuvent être facilement administrées à des patients ne pouvant être traités par voie orale, en particulier dans le cas de cancer des voies aérodigestives supérieures en cas de surdosage, ces formes peuvent être éliminées facilement par lavage les molécules pharmacologiquement actives ne sont pas métabolisées par le foie, du fait de leur passage par le système porte En outre, ces formes présentent des avantages spécifiques: elles ont un effet retard supérieur aux autres formes rectales, ce qui permet de les administrer toutes les vingt quatre heures aux patients et non toutes les douze heures ou même moins, pour les autres formes rectales elles possèdent une meilleure reproductibilité quant à l'absorption du principe actif aussi bien à l'égard de divers patients que lors de traitements réitérés pour un même patient elles permettent, du fait des pouvoirs tampons des protéines constituant la gélatine des gélules, de maintenir le p H dans une fenêtre d'absorption optimale du composé pharmacologiquement actif avec lequel on souhaite traiter le patient L'invention se prête à la formulation de nombreux types d'agents pharmaceutiquement actifs, susceptibles d'être administrés par voie rectale Des exemples non limitatifs sont indiqués ci-après La catégorie préférée de composés actifs est celle des composés dits matriciels, dans lesquels l'agent actif est piégé dans un réseau polymère duquel il s'échappe lentement Ainsi, l'homme du métier est en mesure de déterminer les agents actifs qui conviennent à la mise en
oeuvre de l'invention.
On préfère généralement des supports, notamment des comprimés présentant un effet retard Ainsi, les comprimés de di-hydrocodéine commercialisés en France sous la dénomination " Dicoda ", à libération prolongée, peuvent être mis en oeuvre dans la forme selon la présente invention La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples qui suivent, en référence aux dessins annexés sur lesquels: La figure 1 représente une gélule contenant deux comprimés et deux capsules occupant chacun respectivement une partie de la gélule La figure 2 représente une forme dans laquelle la gélule contient deux comprimés pris en sandwich entre deux capsules La figure 3 représente une variante de la figure 2 dans laquelle un à trois comprimés sont disposés dans une gélule
entre deux capsules.
Dans la forme représentée sur la figure 1, la gélule ( 1) comprend deux comprimés ( 2) de composé pharmaceutiquement actif et deux capsules ( 3) hygroscopiques, les comprimés et les capsules occupant respectivement une partie de la gélule La figure 2 représente une forme dans laquelle la gélule ( 1) comprend deux comprimés ( 2) pris en sandwich entre deux capsules ( 3) Dans ce cas, l'introduction de la gélule dans le rectum va permettre outre la dissolution de la gélule, la formation, par ramollissement des capsules, d'un amalgame
entre les capsules et les comprimés.
Cet amalgame retarde la libération du composé pharmacologiquement actif et va ainsi améliorer encore l'effet de libération prolongée de la forme objet de la présente invention La figure 3 montre une forme dans laquelle la gélule ( 1) comprend deux capsules ( 3) disposées à chaque extrémité de la gélule et, entre elles, un à trois comprimés ( 2) de principe actif L'invention est encore illustrée, sans être aucunement limitée par les exemples qui suivent On a réalisé des essais avec des gélules rectales, taille OO contenant deux capsules de gélatine pesant chacune 266 mg Deux principes actifs ont été testés, respectivement le Carlytène en comprimés de 30 mg et l'Azelastine en
comprimés de 4,4 mg.
Deux dispositions au sein de la gélule ont été étudiées: les comprimés sont entourés par les capsules molles, selon la disposition: capsule comprimé capsule, voir figure 3, en abrégé c-cp- c les comprimés ne sont au contact que d'une seule
capsule molle, selon la disposition: capsule capsule -
comprimé, voir figure 1, en abrégé c-c-cp.
Les essais ont consisté à mesurer le pourcentage de principe actif (PA) libéré par dissolution, en fonction du temps ( en minutes) Le protocole opératoire de dissolution est décrit dans Pharmacopée Européenne, 2 ème édition, partie
1, V 5 4.
Les conditions opératoires étaient les suivantes 1) CARLYTENE 30 mg température: 37 'C milieu: 500 ml eau 1 comprimé par réacteur vitesse de rotation des palettes 50 tr/mn
lecture de DO à 274 nm, toutes les 5 mn.
2) AZELASTINE 4,4 mg température: 37 C milieu: 500 ml H Cl 0, O 1 N 2 comprimés par réacteur vitesse de rotation des palettes 100 tr/mn
lecture de DO à 285 nm, toutes les 5 mn.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux I et II qui suivent TABLEAU I: Carlvtène 30 ma N.B: avec le comprimé seul, le taux de libération de PA est
de 80 % en 5 à 7 mn.
Temps d'analyse % de PA libéré mn Disposition n 1 Disposition n" 2 c-cp-c c-c-cp
O 0,0 OO
1,0 4,5
1,1 32,5
25,2 62,3
62,2 86,0
86,5 96,7
98,7 102,0
102,5 102,5
TABLEAU II: Azélastine 4,4 mg Temps d'analyse % de PA libéré mn Disposition n'l Disposition n'2 c-cp-c c-c-cp
0 0,0 0,0
7,3 20,2
39,8 70,7
60,5 87,3
74,7 94,7
82,8 96,9
88,9 99,3
95,0 98,2
N.B: avec le comprimé seul, le taux de libération de PA est
de 80 % en moins de 15 mn.
L'administration par voie rectale de formes selon la présente invention permet donc d'obtenir un effet retard plus important et des variations moins importantes de la concentration plasmatique en agent actif Ainsi, la forme pharmaceutique selon l'invention permet d'administrer des composés actifs aux patients avec des fréquences moins importantes, de l'ordre de 24 heures, tout en obtenant une activité moyenne similaire Cet avantage se traduit par un confort amélioré tant pour le malade que pour
le personnel soignant.
Claims (1)
1 à 8, caractérisée en ce que les supports sont disposés à l'intérieur de la gélule soit entre les capsules soit à côté d'elles.
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