CN108391420A - 用于减少排尿频率的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了制造和使用用于减少排尿频率的药物组合物的方法。所述药物组合物包含镇痛剂和唑吡坦。

Description

用于减少排尿频率的组合物及其制备方法和应用

本申请要求于2015年9月30日提交的序列号为No.14/870,473的美国申请的优先权。在此通过参引方式引入上述申请的全部内容。

技术领域

本申请主要涉及用于抑制肌肉收缩的方法和组合物，尤其是涉及用于抑制膀胱平滑肌收缩的方法和组合物。.

背景技术

逼尿肌是膀胱壁的一层，其由排列成螺旋的、纵向的、和环形的束的平滑肌纤维组成。当膀胱牵张时，这指示副交感神经系统使逼尿肌收缩。这促使膀胱经由尿道排出尿液。

为使尿液排出膀胱，自动控制的内括约肌和自主控制的外括约肌均必须打开。这些肌肉出现问题可导致失禁。若尿液量达到膀胱绝对容量的100％，则自主括约肌将变得不自主且尿液将即刻排出。

成人膀胱通常容纳约300至350毫升尿液(工作容积)，但充盈的成人膀胱可容纳高达约1000毫升(绝对容积)的尿液，个体间存在差异。尿液积聚时，由膀胱壁折叠产生的褶皱(rugae)变平且膀胱壁随其牵张而变薄，使得膀胱可储存较大量的尿液，而不会使内部压力显著上升。

在大多数个体中，通常在膀胱中的尿液体积达到约200毫升时开始产生尿意。在此阶段，如果需要，个体易于抗拒排尿冲动。随着膀胱继续填充，尿意变强且变得更难忽略。最终，膀胱将填充至排尿冲动无法抗拒的点，此时个体将无法再置之不理。在一些个体中，当膀胱中的尿液达到小于其工作容积的100％时即开始产生此尿意。这种增强的尿意可干扰正常活动，包括达到充分不间断的休息时间的睡眠能力。在一些情形下，这种增强的尿意可能与医学状态相关，如男性的良性前列腺增生或前列腺癌，或女性的妊娠。然而，在未受其他医学状态影响的男性和女性个体中也会发生尿意增强现象。

因此，存在对用于治疗受累于膀胱相对于其工作容积而言没有充满100％尿液时就有尿意的男性和女性个体的组合物和方法的需要。为了让所述个体在膀胱中的尿液体积超过其约100％的工作容积时才有尿意，需要所述组合物和方法来抑制肌肉收缩。

发明内容

本申请的一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：具有立即释放子组分和延缓释放子组分的第一组分，其中，所述第一组分被配制成在施用后立即释放所述这些子组分；和包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制成用于延迟释放所述这些子组分。在一些实施方式中，所述第二组分或所述第一组份中的所述子组分中的至少一种包含含有一种或者多种镇痛剂的活性成分，并且所述第二组分或所述第一组份中的所述子组分中的至少一种包含含有唑吡坦的活性成分。

本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：包含立即释放子组分的第一组分，其中，所述立即释放子组分包含含有选自由镇痛剂和唑吡坦组成的组中的一种或者多种试剂的活性成分，其中，所述第一组分被配制成在口服施用后立即释放其子组分；和包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制成在胃排空所述第二组分之后释放其子组分，其中，所述第二组分中的所述这些子组分各自包含含有选自由镇痛剂和唑吡坦组成的组中的一种或者多种试剂的活性成分。

本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第一组分，其中，所述第一组分被配制成在施用后立即释放所述这些子组分；和包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制成用于延迟释放所述这些子组分，其中，所述第一组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分各自包含含有一种或者多种镇痛剂和唑吡坦的活性成分，并且其中，所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分各自包含含有一种或者多种镇痛剂和唑吡坦的活性成分，其中，所述药物组合物降低有需要的患者中的排尿频率。

本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含立即释放组分和延缓释放组分。所述这些组份各自包含一对上述镇痛剂和唑吡坦。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分包含不同的成对镇痛剂。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分包含相同的成对镇痛剂。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自包含乙酰氨基酚和NSAID。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自包含乙酰氨基酚和布洛芬。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自由乙酰氨基酚、布洛芬和唑吡坦组成。

本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含立即释放组分和延缓释放组分。所述这些组份各自包含一对上述镇痛剂和唑吡坦。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分包含不同的成对镇痛剂。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分包含相同的成对镇痛剂。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自包含乙酰氨基酚和NSAID。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自包含乙酰氨基酚和布洛芬。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自由乙酰氨基酚、布洛芬和唑吡坦组成。

本申请的另一方面涉及一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法。所述方法包括如下步骤：形成包含配制成用于立即释放的第一活性成分和配制成用于延缓释放的第二活性成分的核结构；使用延迟释放包衣包被所述核结构以形成被包被的核结构；将所述被包被的核结构与配制成用于立即释放的第三活性成分和配制成用于延缓释放的第四活性成分混合以形成最终混合物，以及将所述最终混合物压制成片剂。在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

本申请另一方面涉及一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法。所述方法包括如下步骤：形成包含配制成用于立即释放的第一活性成分和配制成用于延缓释放的第二活性成分的核结构；使用延迟释放包衣包被所述核结构以形成被包被的核结构；使用配制成用于立即释放的第三活性成分包被所述被包被的核结构以形成双包被的核结构。在一些实施方式中，其中，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

本申请另一方面涉及一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法。所述方法包括如下步骤：形成包含被配制成用于延缓释放的第一对镇痛剂的核结构，和使用包含第二对镇痛剂的包衣层包被所述核结构，其中，所述第二对镇痛剂被配制成用于立即释放，并且其中，所述核结构和/或所述包衣层进一步包含唑吡坦。

附图说明

图1A和图1B是显示了在脂多糖(LPS)不存在(图1A)或存在(图1B)的情况下镇痛剂通过Raw 264巨噬细胞调节协同刺激分子的表达的图表。在镇痛剂单独存在或与鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)LPS(0.05微克/毫升(μg/ml))一起存在的情况下，将细胞培养24小时(hr)。结果为CD40+CD80+细胞的平均相对百分比(％)。

具体实施方式

呈现以下详细说明以使得本领域技术人员可实施和利用本发明。为解释目的，陈述特定术语以提供对本发明的完全理解。然而，本领域技术人员将显而易见的是，实践本发明并不需要这些特定细节。关于特定应用的描述仅提供作为代表性实施例。本发明旨不在受限于所示的实施方式，而在具有与本文公开的原理和特征一致的可能的最宽泛的范畴。

本文所用的术语“有效量”意指达成所选结果所必要的量。

本文所用的术语“镇痛剂”指用于缓解疼痛的试剂、化合物或药物且包括抗炎化合物。例示性止痛和/或抗炎的试剂、化合物或药物包括但不限于如下物质：非类固醇抗炎药物(NSAID)、水杨酸酯(salicylate)、阿司匹林(aspirin)、水杨酸(salicylic acid)、水杨酸甲酯(methyl salicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酸酯(salsalate)、奥沙拉嗪(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、对氨基苯酚(para-aminophenol)衍生物、乙酰苯胺(acetanilide)、乙酰氨基酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、芬那酸酯(fenamate)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲氯芬那酸钠(sodium meclofenamate)、杂芳基乙酸(heteroayl heteroaryl acetic acid)衍生物、托美汀(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、丙酸(propionic acid)衍生物、布洛芬(ibuprofen)、萘普生钠(naproxen sodium)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)；烯醇酸(enolic acid)、昔康(oxicam)衍生物、吡罗昔康 (piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈昔康(droxicam)、匹罗昔康(pivoxicam)、吡唑啉酮(pyrazolon)衍生物、苯基丁氮酮 (phenylbutazone)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、安替吡啉(antipyrine)、氨基吡啉 (aminopyrine)、安乃近(dipyrone)、昔布类(coxibs)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、阿扎丙宗(apazone)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、异丁基苯基丙酸(isobutylphenyl propionic acid)、罗美昔布(lumiracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、替拉昔布(tiracoxib)、依托度酸(etodolac)、达布非龙(darbufelone)、右旋酮洛芬(dexketoprofen)、醋氯芬酸 (aceclofenac)、利克飞龙(licofelone)、溴芬酸(bromfenac)、氯索洛芬(loxoprofen)、普拉洛芬 (pranoprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、尼美舒利(nimesulide)、西唑利啉(cizolirine)、3-甲酰胺基-7-甲基磺酰胺基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮 (3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-one)、美洛昔康 (meloxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、d-吲哚布芬(d-indobufen)、莫苯唑酸(mofezolac)、呱氨托美汀(amtolmetin)、托芬那酸(tolfenamicacid)、氟比洛芬(flurbiprofen)、舒洛芬(suprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、扎托洛芬(zaltoprofen)、阿米洛芬(alminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、其药理学盐、其水合物和其溶剂化物。

本文所用的术语“昔布类(coxib)”和“COX抑制剂”指能抑制COX1和/或COX2 酶的活性或表达、或者能够抑制或降低严重炎症反应的严重程度包括疼痛和肿胀的多种化合物的组合物。

在此使用的术语“衍生物”是指化学改性的化合物，其中，所述改性被普通的熟练化学家认为是惯用手段，例如，酸的酯或酰胺，保护基(例如对于醇或硫醇的苄基，和对于胺的叔丁氧羰基)。

在此使用的术语“类似物”是指包含特定化合物或该类化合物的化学改性形式且保持所述化合物或那类化合物的药学的和/或药理学的活性特征的化合物。

在此使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中，母体化合物通过形成其酸或碱盐而被改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性残基(例如胺)的矿物盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐；等等。所述药学上可接受的盐包括(例如，由非毒性的无机酸或有机酸)形成的母体化合物的常规的非毒性盐或者季铵盐。例如，这样常规的非毒性盐包括：由无机酸得到的盐，如由盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等得到的盐；以及由有机酸制备的盐，如由乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等得到的盐。

在此使用的短语“药学上可接受的”是关于化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用，没有与合理的利益/风险比相比过高的毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症。

在此使用的术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。一方面，所述哺乳动物是指人类。另一方面，所述哺乳动物是非人类灵长类，例如黑猩猩和其它猿和猴类。一方面，所述哺乳动物是家畜，例如兔、狗或猫。另一方面，所述哺乳动物是农场动物，如牛、马、绵羊、山羊或猪。另一方面，所述哺乳动物是实验室动物，其包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。

膀胱有两个重要的功能：储存尿液和排空。储存尿液发生在低压力下，这意味着在填充阶段逼尿肌松弛。膀胱的排空需要协同的逼尿肌的收缩和尿道括约肌的松弛。储存功能的紊乱可导致下泌尿道症状，如尿急、尿频和急迫性尿失禁，属于膀胱过度活动综合征的要素。膀胱过度活动综合征(这可能是由于在储存阶段膀胱平滑肌(逼尿肌)的非自主收缩)是一种常见和被低估的问题，在最近才评估其患病率。

本申请的一个方面涉及一种减少排尿频率的方法，所述方法通过向有此需要的人施用配制成延缓释放制剂的药物组合物。所述药物组合物包含一种或者多种镇痛剂以及，可选的，一种或者多种抗毒蕈碱剂、一种或者多种抗利尿剂、一种或者多种解痉剂和 /或唑吡坦。所述方法可以用于治疗夜尿症和/或膀胱过动症。

“延缓释放”，又称持续释放(sustained-release，SR)、持续作用 (sustained-action，SA)、限时释放(time-release，TR)、控制释放(controlled-release，CR)、改良释放(modified release，MR)或连续缓释(continuous-release，CR)，是一种用于药物片剂或胶囊的随着时间的过去缓慢溶解和释放活性成分的机制。延缓释放片剂或胶囊的优势在于，其常可比相同药物的立即释放制剂以较少频率服用且其保持药物在血流中更稳定的水平，由此延长药物作用的持续时间且降低药物在血流中的峰值量。例如，延缓释放的镇痛剂能够使人整夜安睡而不会起夜。

在一个实施方式中，所述药物组合物通过在不溶物质(如丙烯酸类或几丁质) 的基质中包埋活性成分而被配制成用于延缓释放。延缓释放形式被设计为通过在特定时段内维持恒定的药物水平而以预定的速率释放镇痛剂化合物。这可以通过不同的制剂实现，包括但不限于脂质体和药物-聚合物偶联物如水凝胶。

延缓释放的制剂可被设计为以预定的速率释放活性剂以维持特定的延长的时段的恒定药物水平，例如，在施用后或在与药物延迟释放相关的迟滞期后的最高至约24 小时、约20小时、约16小时、约12小时、约10小时、约9小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时或约1小时。

在某些优选的实施方式中，所述活性剂在约2小时至约10小时之间的时间间隔内释放。或者，所述活性剂可以在约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时期间内释放。在其他一些实施方式中，所述活性剂在施用后约3小时至约8小时之间的时段内释放。

在一些实施方式中，所述延缓释放制剂包括活性核，所述活性核由一种或多种惰性粒子组成，所述惰性粒子各自是其表面上包被有药物(例如，以含药物的包衣或成膜组合物的形式，使用例如流化床技术或本领域的技术人员已知的其他方法)的珠、丸剂、药丸、颗粒粒子、微胶囊、微球、微颗粒、纳米胶囊或纳米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足够大以保持不易溶解。或者，所述活性核可以通过含有药物物质的聚合物组合物的造粒和研磨和/或通过挤出和滚圆来制备。

可通过本领域技术人员已知的技术将活性成分引入惰性载体，所述技术包括如药物层化(drug layering)、粉料包被、挤出/滚圆、碾压(roller compaction)或粒化。所述核中的药物的量将取决于所需的剂量且通常在约5至90重量％之间变化。一般而言，视所需的迟滞时间(lag time)和/或所选的聚合物和包衣溶剂而定，活性核上的聚合物包衣基于经包被的粒子的重量计为约1至50％。本领域技术人员将能够选择适当量的药物用于包被至核上或并入核中来达成所期望的剂量。在一个实施方式中，非活性核可为糖球体或缓冲剂晶体或经囊封的缓冲剂晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，其使药物的微环境发生改变以促使其释放。

延缓释放制剂可利用促使活性剂随时间逐渐释放的各种延缓释放包衣或机制。在一些实施方式中，延缓释放剂包含通过溶解控制释放来控制释放的聚合物。在一个具体的实施方式中，将所述活性剂并入包含包被有不同厚度的聚合物材料的药物粒子或颗粒和非可溶性聚合物的基质中。所述聚合物材料可包含脂质屏障(lipid barrier)，所述脂质屏障包含蜡状材料(如棕榈蜡(carnauba wax)、蜂蜡(beewax)、鲸蜡(spermaceti wax)、小烛树蜡(candellila wax)、虫胶蜡(shallac wax)、可可脂(cocoa butter)、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、部分氢化植物油、地蜡(ceresin)、石蜡(paraffin wax)、纯地蜡(ceresine)、肉豆蔻醇(myristyl alcohol)、硬脂醇(stearyl alcohol)、鲸蜡醇(cetylalcohol)和硬脂酸(stearic acid)) 以及表面活性剂(如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。在与例如生物液(biological fluid)等水性介质接触时，聚合物包衣在预定的迟滞时间(视聚合物包衣的厚度而定)后乳化或浸蚀。所述迟滞时间与胃肠活动力(gastrointestinal motility)、 pH或胃滞留(gastricresidence)无关。

在其他一些实施方式中，延缓释放剂包含实现扩散控制释放的聚合物基质。所述基质可包含一种或多种亲水性和/或水溶胀性的，基质形成聚合物、pH依赖性聚合物和/或非pH依赖性聚合物。

在一个实施方式中，所述延缓释放制剂包含水溶性或水溶胀性基质形成聚合物，可选地含有一种或多种溶解性增强赋形剂和/或释放促进剂。在水溶性聚合物溶解时，活性剂溶解(若可溶)并经基质的水合部分逐渐扩散。随着更多水渗透至基质的核中，凝胶层随时间而增长，使凝胶层的厚度增加且提供阻碍药物释放的扩散障壁。当外层完全水合时，聚合物链完全松弛且不再能够维持凝胶层的完整性，导致在基质表面上的外部水合聚合物解缠(disentanglement)以及浸蚀(erosion)。水穿过凝胶层继续向核渗透，直至其已被完全浸蚀。尽管可溶性药物通过扩散与浸蚀机制的组合来释放，浸蚀是非可溶性药物的主要机制，与剂量无关。

类似地，水溶胀性聚合物通常在生物液中水合且溶胀而形成均质基质结构，该均质基质结构在药物释放期间保持其形状且作为药物、溶解性增强剂和/或释放促进剂的载体。初始的基质聚合物水合阶段导致药物的缓慢释放(迟滞期)。一旦水溶胀性聚合物完全水合且溶胀，则基质中的水可同样溶解药物物质且使其可穿过基质包衣向外扩散。

另外，基质的孔隙率(porosity)可因pH-依赖性释放促进剂的滤出(leachingout) 而增加，从而以较快速率释放药物。药物释放的速率随后变为恒定，且为透过水合聚合物凝胶的药物扩散的函数。自基质释放的速率视各种因素而定，所述因素包括：聚合物的类型和水平；药物的溶解度和剂量；聚合物:药物的比例；填充剂的类型和水平；聚合物:填充剂的比例；药物与聚合物的颗粒尺寸；以及基质的孔隙率和形状。

例示性亲水性和/或水溶胀性基质形成聚合物包括但不限于纤维素聚合物，包括羟烷基纤维素(hydroxyalkyl cellulose)和羧烷基纤维素(carboxyalkyl cellulose)，如羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose， HPC)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose，HEC)、甲基纤维素(methylcellulose，MC)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose，CMC)，粉末状纤维素如微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、乙酸纤维素(cellulose acetate)、乙基纤维素(ethylcellulose)、其盐、及其组合；海藻酸盐(alginate)，胶类，包括杂多糖胶(heteropolysaccharide gums)和同多糖胶 (homopolysaccharide gums)，如黄原胶(xanthan)、黄蓍胶(tragacanth)、果胶(pectin)、阿拉伯胶(acacia)、刺梧桐胶(karaya)、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶(guar)、羟丙基瓜尔胶(hydroxypropyl guar)、硅酸镁铝(veegum)、角叉菜胶(carrageenan)、刺槐豆胶(locust bean gum)、结兰胶(gellan gum)、及其衍生物；丙烯酸系树脂(acrylic resin)，包括丙烯酸(acrylic acid)、甲基丙烯酸(methacrylic acid)、丙烯酸甲酯(methyl acrylate)和甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate)的聚合物和共聚物和交联聚丙烯酸(cross-linked polyacrylic acid)衍生物，如卡波姆(Carbomer)(例如，如包括自俄亥俄州辛辛那提市诺誉有限公司(Noveon,Inc.,Cincinnati,OH) 可购得的各种分子量等级的71G NF)；角叉菜胶；聚乙酸乙烯酯 (polyvinylacetate)(例如，SR)；聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)和其衍生物，如交联聚维酮(crospovidone)；聚氧化乙烯(polyethylene oxide)；和聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)。优选的亲水性和水溶胀性聚合物包括纤维素聚合物，尤其为HPMC。

延缓释放制剂可进一步包含至少一种能使亲水性化合物在水性介质(包括生物液)中交联以形成亲水性聚合物基质(也即，凝胶基质)的粘合剂。

例示性粘合剂包括同多糖，如半乳甘露聚糖胶(galactomannan gums)、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基纤维素(HPC；例如Klucel EXF)和刺槐豆胶。在其他一些实施方式中，粘合剂为海藻酸(alginic acid)衍生物、HPC或微晶化纤维素(microcrystallizedcellulose， MCC)。其他粘合剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

在一个实施方式中，引入方法为通过向惰性载体上喷洒粘合剂和活性剂的悬浮液的药物层化法。

所述粘合剂在珠粒制剂中的存在量按重量计可为约0.1％至约15％，且优选为按重量计为约0.2％至约10％。

在一些实施方式中，亲水性聚合物基质可进一步包括离子型聚合物、非离子型聚合物或非水溶性疏水性聚合物，以提供更结实的凝胶层和/或减小基质中的孔隙的数量和尺寸，从而减缓扩散速率与浸蚀速率以及伴随的活性剂的释放。另外这还可抑制初始的突释效应(burst effect)，并产生更稳定的活性剂的“零级释放(zero order release)”。

用于减缓溶解速率的例示性离子型聚合物包括阴离子型和阳离子型聚合物。例示性阴离子型聚合物包括，例如羧甲基纤维素钠(Na CMC)、海藻酸钠、丙烯酸聚合物或卡波姆(carbomer)(例如，934、940、974P NF)；肠溶性(enteric)聚合物，如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate，PVAP)、甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer)(例如，L100、L 30D 55、A和FS 30D)、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)(AQUAT HPMCAS)；和黄原胶。例示性阳离子型聚合物包括，例如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(dimethylaminoethylmethacrylate copolymer)(例如，E 100)。阴离子型聚合物(尤其为肠溶性聚合物) 的引入有助于研发相对于单独亲水性聚合物的弱碱性药物的非pH依赖性释放曲线。

用于减缓溶解速率的例示性非离子型聚合物包括，例如羟丙基纤维素(HPC) 和聚氧化乙烯(PEO)(例如，POLYOX^TM)

例示性疏水性聚合物包括乙基纤维素(例如，ETHOCEL^TM、)、乙酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物(例如，NE 30D)、铵基-甲基丙烯酸酯 (ammonio-methacrylate)共聚物(例如，RL 100或PO RS100)、聚乙酸乙烯酯、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、脂肪酸(如柠檬酸乙酰基三丁酯(acetyl tributylcitrate))、及其组合和衍生物。

膨胀性聚合物可以按重量计为1％至50％、优选按重量计为5％至40％、最佳按重量计为5％至20％的比例并入制剂中。这些膨胀性聚合物和粘合剂可在粒化之前或之后并入制剂中。这些聚合物也可分散于有机溶剂或水-醇中并在粒化期间喷洒。

例示性释放促进剂包括在低于约4.0的pH值下保持完整，并且在高于4.0、优选高于5.0、最佳约6.0的pH值下溶解的pH依赖性肠溶性聚合物，其作为释放促进剂被认为有助于本发明。例示性pH依赖性聚合物包括但不限于甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer)(例如，L100(A型)、S100(B型)，德国罗姆股份有限公司(Rohm GmbH,Germany))；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer)(例如， L100-55(C型)和L30D-55共聚物分散体，德国罗姆股份有限公司(Rohm GmbH, Germany))；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(FS)；甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物(terpolymer)；邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalates，CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP)(例如，HP-55、HP-50、HP-55S，日本信越化学公司 (Shinetsu Chemical,Japan))；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(例如， 肠溶性白色OY-P-7171)；聚乙酸丁酸乙烯酯(polyvinylbutyrate acetate)；丁二酸乙酸纤维素(cellulose acetate succinates，CAS)；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯 (hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate，HPMCAS)(例如，HPMCAS LF等级、MF 等级、HF等级，包括LF和MF，日本信越化学公司(Shin-Etsu Chemical， Japan；ShinEtsu Chemical,Japan))；虫胶(shellac)(例如，MARCOAT^TM 125&MARCOAT^TM 125N)；乙酸乙烯酯-顺丁烯二酸酐共聚物(vinyl acetate-maleic anhydride copolymer)；苯乙烯-顺丁烯二酸单酯共聚物(styrene-maleic monoester copolymer)；羧甲基乙基纤维素 (carboxymethylethylcellulose，CMEC，日本弗罗因德公司(Freund Corporation,Japan))；邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)(例如，；偏苯三酸乙酸纤维素(cellulose acetatetrimellitates，CAT)；及其中两者或两者以上的重量比在约2：1至约5：1之间的混合物，例如，重量比为约3：1至约2：1的L100-55与S 100的混合物，或重量比为约3：1至约5：1的L 30D-55与FS的混合物。

这些聚合物可单独或组合使用，或与除上文提及的聚合物以外的聚合物一起使用。优选的肠溶性pH依赖性聚合物为药学上可接受的甲基丙烯酸共聚物。这些共聚物为基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物，且优选具有约135,000的平均分子量。这些共聚物中的游离羧基与甲基酯化羧基的比例可在例如1：1至1：3的范围内，例如约1：1或1：2。这些聚合物以商品名例如，Eudragit L系列，例如Eudragit LEudragit LEudragitEudragit LEudragit L-Eudragit L-30 Eudragit系列，例如Eudragit SEudragit SEudragit售出。释放促进剂不限于pH依赖性聚合物。快速溶解且从剂型快速溶出而留下多孔结构的其他亲水性分子也可用于同一目的。

在一些实施方式中，所述基质可包括释放促进剂与助溶剂的组合。所述助溶剂可为离子型和非离子型表面活性剂、络合剂、亲水性聚合物、pH改性剂(如酸化剂与碱化剂)以及经由分子截留(entrapment)增加难溶性药物的溶解度的分子。可同时使用若干种助溶剂。

所述助溶剂可包括表面活性剂，如多库酯钠(sodium docusate)、月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、和Spans(PEO 改性的去水山梨醇单酯(sorbitan monoester)和脂肪酸去水山梨醇酯(fattyacid sorbitan ester))、聚(氧化乙烯)-聚氧化丙烯-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物(poly(ethylene oxide)-polypropylene oxide-poly(ethylene oxide)block copolymer)(也称PLURONICS^TM)；络合剂，如低分子量聚乙烯吡咯烷酮和低分子量羟丙基甲基纤维素；经由分子截留助溶的分子，如环糊精，以及pH改性剂，包括酸化剂(如柠檬酸、富马酸、酒石酸、和盐酸)；和碱化剂 (如葡甲胺(meglumine)和氢氧化钠)。

所述助溶剂按重量计通常占剂型的1％至80％，优选1％至60％，更优选1％至50％，且可以各种方式引入。它们可在粒化之前以干或湿的形式引入所述制剂中。它们也可在剩余材料经粒化或以其他方式加工后加入所述制剂中。在粒化期间，助溶剂可以以含或不含粘合剂的溶液形式喷洒。

在一个实施方式中，所述延缓释放制剂包含在活性核上的包含一种或多种非水溶性的透水性成膜物的非水溶性的透水性聚合物包衣或基质。所述包衣可另外包括一种或多种水溶性聚合物和/或一种或多种增塑剂。非水溶性聚合物包衣包含针对核中活性剂的释放的屏障包衣，其中，较低分子量(粘度)等级与较高粘度等级相比展示出较快的释放速率。

在一些优选的实施方式中，非水溶性成膜聚合物包括一种或多种烷基纤维素醚，如乙基纤维素及其混合物(例如，乙基纤维素等级PR100、PR45、PR20、PR10和PR7；Dow)。

例示性的水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素以及它们的混合物。

在一些实施方式中，非水溶性聚合物无需增塑剂即可提供合适特性(例如，延缓释放特征、机械特性和包衣特性)。例如，包含聚乙酸乙烯酯(PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物(如可购自赢创工业集团(Evonik Industries)的Eudragit NE30D)、乙基纤维素与羟丙基纤维素组合、蜡等的包衣可在无增塑剂的情形下应用。

在又一个实施方式中，非水溶性聚合物基质还可包括增塑剂。所需增塑剂的量取决于增塑剂、非水溶性聚合物的特性和包衣的最终所需特性。增塑剂的合适含量相对于包衣的总重量而言，按重量计在约1％至约20％、约3％至约20％、约3％至约5％、约7％至约10％、约12％至约15％、约17％至约20％的范围内，或按重量计为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％或约20％，包括其间的所有范围和子范围。

例示性增塑剂包括但不限于三乙酸甘油酯(triacetin)、乙酰单酸甘油乙酯(acetylated monoglyceride)、油类(蓖麻油、氢化蓖麻油、菜籽油、芝麻油、橄榄油等)；柠檬酸酯(citrate esters)、柠檬酸三乙酯(triethyl citrate)、乙酰基柠檬酸三乙酯(acetyltriethyl citrate)、乙酰基柠檬酸三丁酯(acetyltributyl citrate)、柠檬酸三丁酯(tributyl citrate)、乙酰基柠檬酸三正丁酯(acetyl tri-n-butyl citrate)、邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate)、邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate)、邻苯二甲酸二辛酯(dioctyl phthalate)、对羟基苯甲酸甲酯 (methyl paraben)、对羟基苯甲酸丙酯(propyl paraben)、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯(butyl paraben)、癸二酸二乙酯(diethyl sebacate)、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)、三丁酸甘油酯(glyceroltributyrate)、经取代的甘油三酯和甘油酯(glycerides)、单乙酰化(monoacetylated)和二乙酰化(diacetylated)甘油酯(例如，9-45)、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、三丁酸甘油酯(glycerol tributyrate)、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)(如PEG-4000、PEG-400)、丙二醇(propyleneglycol)、1,2- 丙二醇(1,2-propyleneglycol)、甘油(glycerin)、山梨糖醇(sorbitol)、草酸二乙酯(diethyl oxalate)、苹果酸二乙酯(diethyl malate)、富马酸二乙酯(diethyl fumarate)、丙二酸二乙酯 (diethylmalonate)、丁二酸二丁酯(dibutylsuccinate)、脂肪酸(fatty acid)、甘油、山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、顺丁烯二酸二乙酯(diethyl maleate)、富马酸二乙酯、丁二酸二乙酯(diethyl succinate)、邻苯二甲酸二辛酯(dioctyl phthalate)、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)和其混合物。所述增塑剂可具有表面活性剂特性以使其可充当释放改性剂(release modifier)。举例而言，可使用非离子型清洁剂，如Brij 58(聚氧乙烯(20)鲸蜡醚 (polyoxyethylene(20)cetylether))等。

增塑剂可为用于对在其他情况下硬质或脆性(brittle)的聚合物材料赋予挠性(flexibility)，且可影响活性剂的释放曲线的高沸点有机溶剂。增塑剂一般导致沿聚合物链的分子间内聚力减小，从而导致聚合物特性发生各种改变，包括：抗拉强度(tensilestrength) 减小，和伸长率增加和聚合物的玻璃化转变(glass transition)或软化温度降低。所述增塑剂的量和选择可影响，例如片剂的硬度，甚至可影响其溶解或崩解(disintegration)特征和其物理与化学稳定性。某些增塑剂可增加包衣的弹性和/或可挠性(pliability)，由此减小包衣的脆性。

在另一个实施方式中，所述延缓释放制剂包含至少两种凝胶形成聚合物的组合，包括至少一种非离子型凝胶形成聚合物和/或至少一种阴离子型凝胶形成聚合物。由凝胶形成聚合物的组合形成的凝胶提供受控制的释放，使得当制剂被摄入并且与胃肠液接触时，最接近表面的聚合物水合以形成粘性凝胶层。由于粘度高的原因，粘性层只能逐渐溶解掉，将其下方的材料暴露于相同的过程。团块这样缓慢溶解掉，由此缓慢释放活性成分至胃肠液中。至少两种凝胶形成聚合物的组合使得所得凝胶的特性如粘度可被操控，从而提供所需的释放曲线。

在一个具体的实施方式中，所述制剂包含至少一种非离子型凝胶形成聚合物和至少一种阴离子型凝胶形成聚合物。在另一个实施方式中，所述制剂包含两种不同的非离子型凝胶形成聚合物。在又一个实施方式中，所述制剂包含具有相同化学性但具有不同的溶解度、粘度和/或分子量的非离子型凝胶形成聚合物的组合(例如，具有不同粘度等级的羟丙基甲基纤维素的组合，如HPMC K100与HPMC K15M或HPMC K100M)。

例示性阴离子型凝胶形成聚合物包括但不限于羧甲基纤维素钠(Na CMC)、羧甲基纤维素(CMC)、阴离子型多糖如海藻酸钠、海藻酸、果胶、聚葡萄糖醛酸(polyglucuronicacid)(聚-α-和-β-1,4-葡萄糖醛酸(poly-α-and-β-1,4-glucuronic acid))、聚半乳糖醛酸 (polygalacturonic acid)(果胶酸(pectic acid))、硫酸软骨素(chondroitinsulfate)、角叉菜胶 (carrageenan)、富塞兰藻胶(furcellaran)、阴离子型胶如黄原胶(xanthan gum)、丙烯酸聚合物或卡波姆(carbomer)(934、940、974P NF)、共聚物、聚合物、聚卡波非(polycarbophil)及其他。

例示性非离子型凝胶形成聚合物包括但不限于聚维酮(Povidone)(PVP：聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、PVP与聚乙酸乙烯酯的共聚物、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、聚氧化乙烯、阿拉伯胶、糊精、淀粉、聚甲基丙烯酸羟乙酯(polyhydroxyethylmethacrylate，PHEMA)、水溶性非离子型聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)和其共聚物、经改性的纤维素、经改性的多糖、非离子型胶、非离子型多糖和/或其混合物。

所述制剂可选择性包含如上所述的肠溶性聚合物和/或至少一种赋形剂，如填充剂、粘合剂(如上所述)、崩解剂和/或流动助剂或助流剂(glidant)。

例示性的填充剂包括但不限于：乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸氢钙、糖醇(也称为“糖多元醇”)(如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇(lactitol)、木糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、赤藻糖醇和氢化淀粉水解产物(若干种糖醇的共混物))、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素、肠溶性聚合物或其混合物。

例示性的粘合剂包括但不限于水溶性亲水性聚合物，如聚维酮(PVP：聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(copovidone)(聚乙烯吡咯烷酮与聚乙酸乙烯酯的共聚物)、低分子量羟丙基纤维素(HPC)、低分子量羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低分子量羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、聚氧化乙烯、阿拉伯胶、糊精、硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)、淀粉，以及聚甲基丙烯酸酯如Eudragit NE 30D、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E，聚乙酸乙烯酯和肠溶性聚合物或其混合物)。

例示性的崩解剂包括但不限于低取代的羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)(交联聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠(sodium carboxymethyl starch)(乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate))、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素(Croscarmellose))、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶纤维素、非水溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素和镁或铝硅酸盐。

例示性助流剂包括但不限于镁、二氧化硅、滑石、淀粉、二氧化钛等。

在又一个实施方式中，延缓释放制剂通过以包被材料和可选择的造孔剂和其他赋形剂来包被水溶性/分散性含药粒子(如其中的珠粒或珠粒群体(如上文所述))而形成。所述包被材料优选地选自包含以下的组：纤维素聚合物，如乙基纤维素(例如，)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素和邻苯二甲酸乙酸纤维素；聚乙烯醇；丙烯酸聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和其共聚物；和其他基于水或基于溶剂的包衣材料。用于给定的珠粒群体的控释包衣可由该控释包衣的至少一种参数来控制，如包衣的性质、包被水平、造孔剂的类型和浓度、加工参数和其组合。因此，改变参数(如造孔剂浓度或固化条件)使得自任何指定珠粒群体的活性剂释放发生改变，由此可选择性地将制剂调整至预定的释放曲线。

适用于本文的控释包衣中的造孔剂可为有机试剂或无机试剂且包括在使用的环境中可自包衣中溶解出、萃取(extract)出或浸出的材料。例示性造孔剂包括但不限于有机化合物，如单糖、寡糖和多糖(包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、普鲁兰糖(pullulan)、葡聚糖(dextran))；在使用的环境中可溶的聚合物，如水溶性亲水性聚合物、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素醚、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、卡波蜡(Carbowax)、卡波普(Carbopol)和其类似物、二醇、多元醇、聚羟基醇(polyhydric alcohol)、聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚丙二醇或其嵌段聚合物、聚二醇 (polyglycol)、聚(α-Ω)亚烷基二醇(poly(α-Ω)alkylenediols)；无机化合物，如碱金属盐、碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、合适的钙盐、其组合等。

所述控释包衣可进一步包含本领域已知的其他添加剂，如增塑剂、抗粘剂、助流剂(或流动助剂)和防泡剂。

在一些实施方式中，经包被的粒子或珠粒可额外包括“外包衣(overcoat)”，以对珠粒提供例如防潮保护、减少静电荷、掩味、调味、着色和/或抛光或其他美化。用于这种外包衣的合适包被材料在本领域中已知且包括但不限于纤维素聚合物，如羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和微晶纤维素或其组合(例如，各种包被材料)。

经包被的粒子或珠粒可额外含有增强剂，所述增强剂可例示为但不限于：溶解度增强剂、溶解增强剂、吸收增强剂、渗透性增强剂、稳定剂、络合剂、酶抑制剂、p- 糖蛋白抑制剂和多药抗性蛋白抑制剂。作为另一选择，所述制剂也可含有与经包被的粒子分离的增强剂，例如在另外的珠粒群体中或呈粉末形式。在又一个实施方式中，增强剂可包含在经包被的粒子的控释包衣的下方或上方的另外的层中。

在其他一些实施方式中，所述延缓释放制剂被配制成通过渗透机制释放活性剂。例如，胶囊可被配制成具有单渗透单元或其可引入囊封于硬明胶胶囊中的2、3、4、5 或6个推拉式单元(push-pull unit)，由此每个双层推拉式单元含有渗透推动层(osmatic pushlayer)和药物层(drug layer)，二者均由半渗透膜所围绕。对与药物层相邻的膜钻出一个或多个孔。这种膜可额外以pH依赖性肠溶性包衣包覆，以阻止释放直至胃排空之后。明胶胶囊在摄入后立即溶解。在推拉式单元进入小肠时，肠溶性包衣分解，随后可使流体流经半渗透膜，使渗透推动隔室溶胀，以驱使药物以经半渗透膜输送水的速率精确控制的速率经小孔推出。药物的释放可在恒定速率下进行长达24小时或更长时间。

渗透推动层包含一种或多种渗透剂，从而产生驱动力用于将水经半渗透膜输送至递送媒剂(delivery vehicle)的核中。一类渗透剂包括水溶胀性亲水性聚合物，也称为“渗透聚合物(osmopolymer)”和“水凝胶(hydrogel)”，其包括但不限于亲水性乙烯类和丙烯酸类聚合物、多糖(如海藻酸钙)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(poly(2-hydroxyethyl methacrylate))、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、含有疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧基甲基纤维素(CMC)和羧基乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和乙醇酸淀粉钠。

另一类渗透剂包括渗透原(osmogen)，其能够吸水以影响跨越半渗透膜的渗透压梯度。例示性渗透原包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，如右旋糖(dextrose)、果糖、葡萄糖、肌醇(inositol)、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉籽糖(raffinose)、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖(trehalose)和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸(ascorbic acid)、苯甲酸(benzoicacid)、富马酸(fumaric acid)、柠檬酸(citric acid)、马来酸(maleic acid)、癸二酸(sebacic acid)、山梨酸(sorbic acid)、己二酸(adipic acid)、四乙酸乙二胺(edeticacid)、谷氨酸(glutamic acid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、丁二酸和酒石酸；尿素(urea)；以及它们的混合物。

可用于形成半渗透膜的材料包括在生理相关pH下具有透水性和非水溶性或易于通过化学改变(如交联)而具备非水溶性的各种等级的丙烯酸类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物。

在一些实施方式中，所述延缓释放制剂可包含在胃和肠中均可抗浸蚀的多糖包衣。这些聚合物仅可在结肠中降解，结肠中含有大微生物群，这些大微生物群含有生物降解酶，降解例如多糖包衣，从而以受控制的、时间依赖性的方式来释放药物内容物。例示性的多糖包衣可包括，例如直链淀粉(amylase)、阿拉伯半乳聚糖(arabinogalactan)、几丁聚糖(chitosan)、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、木糖胶(xylan)和其组合物或衍生物。

在一些实施方式中，所述药物组合物被配制成用于延迟的延缓释放。在此使用的术语“延迟释放”是指不会立即崩解并将活性成分释放到体内的药物治疗。在一些实施方式中，术语“延迟的延缓释放”参照具有这样的释放曲线的药物制剂使用：在所述释放曲线中，在施用后药物的释放中具有预定的延迟。在一些实施方式中，延迟的延缓释放制剂包括由肠溶性包衣包被的延缓释放制剂，所述肠溶性包衣是应用于口服药物的隔离层，其防止药物在到达小肠之前释放。延迟释放制剂如肠溶性包衣防止对胃有刺激作用的药物 (如阿司匹林)在胃中溶出。这种包衣还用于保护对酸不稳定的药物，防止其暴露在胃的酸性环境中，而是将其递送到碱性pH环境中(肠道的pH值5.5和以上)，在所述碱性环境下其不会降解，并提供它们所期望的作用。因此，“胃排空后”释放其组分的制剂是指这样的延迟制剂，该制剂在其被从胃部排空后释放所述活性成分。

术语“脉冲式释放”是一种延迟释放类型，其在此在述及如下药物制剂时使用：所述药物制剂在预定的迟滞期以后，立即在短时期内提供迅速且瞬时的药物释放，从而在施用药物后产生药物的“脉冲”血浆分布。制剂可以被设计为提供在施用后预定的时间间隔的单脉冲式释放或多脉冲式释放，或者脉冲式释放(例如，20-60％的活性成分)与随后在一个时段期间的延缓释放(例如，剩余的所述活性成分的持续释放)。

延迟释放或脉冲式释放制剂通常包含一种或多种由屏障包衣包覆的成分，其在一个特定的迟滞期以后溶解、浸蚀或破裂。在一些实施方式中，本申请的药物组合物被配制成用于延缓释放或者延迟的延缓释放，并且在施用的单个单位剂量中包含100％总剂量的给定活性剂。在其他一些实施方式中，所述药物组合物包含延缓/延迟释放组分和立即释放组分。在一些实施方式中，所述立即释放组分和延缓/延迟释放组分含有相同的活性成分。在其它一些实施方式中，所述立即释放组分和延缓/延迟释放组分含有不同的活性成分(例如，在一个组分中为镇痛剂，而在另一个组分中为抗毒蕈碱剂)。在一些实施方式中，所述第一组分和第二组分各自包含镇痛剂，其选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。在其他一些实施方式中，所述延缓/延迟释放组分由肠溶性包衣包被。在其他一些实施方式中，所述立即释放组分和/或所述延缓/延迟释放组分进一步包含抗毒蕈碱剂，其选自由奥昔布宁(oxybutynin)、索利那新(solifenacin)、达非那新(darifenacin)和阿托品组成的组。在其他实施方式中，在各个组分中的镇痛剂以每日剂量5mg至2000mg、20mg至1000mg、50mg至500mg或250mg至1000mg口服施用。在其他实施方式中，所述立即释放组分和/或所述延缓/延迟释放组分进一步包含抗利尿剂和/或抗毒蕈碱剂。在其他实施方式中，该治疗方法包括在靶时间点(如就寝时间)之前至少8或7小时或向受试者施用利尿剂，并且在所述靶时间点前2小时内向该受试者施用包含立即释放组分和/或延缓/延迟释放组分的所述药物组合物。

在其他实施方式中，“立即释放”组分提供将要通过药物制剂递送的活性剂的总剂量的约5％至50％，且所述“延缓释放”组分提供将要通过药物制剂递送的活性剂的总剂量的约50％至95％。例如，立即释放组分可提供将要通过药物制剂递送的活性剂的总剂量的约20％至60％，或约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％。所述延缓释放组分提供将要通过制剂递送的活性剂的总剂量的约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些实施方式中，所述延缓释放组分进一步包括屏障包衣，以延迟所述活性剂的释放。

根据目的，用于延迟释放的屏障包衣可以由各种不同的材料组成。此外，制剂可包括若干个屏障包衣以助于以时间方式释放。所述包衣可以是糖包衣，薄膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素的包衣。此外，所述制剂还可另外包含时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

在一些实施方式中，所述延迟的延缓释放制剂包括肠溶性包衣，所述肠溶性包衣包含有助于活性剂在胃肠道的近端或远端区域中释放的一种或多种聚合物。在此使用的术语“肠溶性聚合物包衣”是指包含具有pH依赖性或者非pH依赖性的释放曲线的一种或多种聚合物的包衣。肠溶性包衣包被的药丸将不溶于酸性胃液中(pH值～3)，但它们会溶于小肠或结肠中存在的碱性(pH值7-9)环境中。肠溶性聚合物包衣通常抑制活性剂释放，直到在施用后约3～4小时的胃排空迟滞期后的一定时间。

pH依赖性肠溶性包衣包含一种或多种pH依赖性或pH敏感性的聚合物，这些聚合物能在较低pH值的条件下(如在胃部中)保持它们的结构完整性，但是在胃肠道更远端区域(如小肠)的较高pH值的环境下溶解，从而在此释放出药物内容物。对于本发明的目的，“pH依赖性”是指具有根据环境pH值而变化的特性(例如，溶解)。例示性的pH依赖性聚合物包括但不限于：甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如 L100(A型)，S100(B型)，Rohm GmbH，德国)；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(如L100-55(C型)和L30D-55共聚物分散体，Rohm GmbH，德国)；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(FS)；甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚物；邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)(例如HP-55、HP-50、HP-55S，信越化学(Shinetsu Chemical)，日本)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(例如，肠道白色(enteric white)OY-P-7171)；醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)；羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，例如，HPMCAS LF级、MF级、HF级，包括LF和 MF(日本信越化学(Shin-EtsuChemical,Japan)；Shinetsu Chemical,Japan)；虫胶(例如， Marcoat^TM125和Marcoat^TM125N)；羧甲基乙基纤维素(CMEC，Freund公司，日本)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)(例如)；偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)；以及它们中的两种或更多种的重量比在约2:1至约5:1之间的混合物，例如，重量比为约3:1至约2:1的L 100-55和S 100的混合物，或重量比为约3:1至约5:1的L 30D-55和FS的混合物。

pH依赖性聚合物通常展示出对于溶解而言的特征性pH最佳值。在一些实施方式中，pH依赖性聚合物展示出在约5.0与5.5之间、约5.5与6.0之间、约6.0与6.5之间或约 6.5与7.0之间的pH最佳值。在其他实施方式中，pH依赖性聚合物展示出≥5.0、≥5.5、≥6.0、≥6.5或≥7.0的pH最佳值。

这些聚合物可单独或组合使用，或与除上文提及的聚合物以外的聚合物一起使用。优选的肠溶性pH依赖性聚合物为药学上可接受的甲基丙烯酸共聚物。这些共聚物为基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物，且优选具有约135,000的平均分子量。这些共聚物中的游离羧基与甲基酯化羧基的比例可在例如1：1至1：3的范围内，例如约1：1或1：2。这些聚合物以商品名例如，Eudragit L系列，例如Eudragit LEudragit LEudragit LEudragit LEudragit L-Eudragit L-30 Eudragit系列，例如Eudragit SEudragit SEudragit售出。释放促进剂不限于pH依赖性聚合物。快速溶解且从剂型快速溶出而留下多孔结构的其他亲水性分子也可用于同一目的。

在某些实施方式中，包被方法采用共混一种或多种pH依赖性聚合物与一种或多种非pH依赖性聚合物的方式进行。当可溶性聚合物达到其溶解的最佳pH时，pH依赖性聚合物与非pH依赖性聚合物的共混可降低活性成分的释放速率。

在一些实施方式中，“时间控制的”或“时间依赖性”释放曲线可使用含有一种或多种活性剂的非水溶性胶囊体来获得，其中，该胶囊体的一端以不可溶解、但具渗透性和溶胀性的水凝胶插塞(plug)来封闭。在与胃肠液或溶解介质接触时，插塞溶胀、将其自身推出胶囊且在预定的迟滞时间后释放药物，这可由例如插塞的位置和尺寸来控制。胶囊体可进一步由外部pH依赖性肠溶性包衣包被，使胶囊在到达小肠前保持完整。合适的插塞材料包括，例如聚甲基丙烯酸酯、易受浸蚀的压缩聚合物(例如，HPMC、聚乙烯醇)、经凝结(congealed)的熔融聚合物(例如，单油酸甘油酯(glycerl mono oleate))和酶促控制的易受浸蚀的聚合物(例如，多糖，如直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、几丁聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶和木糖胶)。

在其他实施方式中，胶囊或双层片剂可被配制成含有含药核(drug-containingcore)，其被溶胀层和外部不可溶解的、但具半渗透性的聚合物包衣或膜所包覆。破裂前的迟滞时间可由聚合物包衣的渗透性与机械特性和溶胀层的溶胀行为来控制。通常，所述溶胀层包含一种或多种溶胀剂，如溶胀且在其结构中保留水的溶胀性亲水性聚合物。

用于延迟释放包衣中的例示性水溶胀性材料包括但不限于：聚氧化乙烯(具有例如1,000,000至7,000,000之间的平均分子量，如)；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；具有100,000至6,000,000平均分子量的重量的聚环氧烷，包括但不限于聚(亚甲基氧化物)(poly(methylene oxide))、聚(环氧丁烷)(poly(butylene oxide))；具有 25,000至5,000,000的分子量的聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(poly(hydro alkylmrthacrylate))；具有低缩醛残基(low acetal residue)且与乙二醛、甲醛或戊二醛交联且具有200至30,000的聚合度的聚(乙烯)醇(poly(vinyl)alcohol)；甲基纤维素、经交联的琼脂和羧甲基纤维素的混合物；水凝胶形成共聚物(通过形成顺丁烯二酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的精细分散的共聚物(finely divided copolymer)的分散体系所产生，在该共聚物中，其与0.001至0.5 摩尔的饱和交联剂每摩尔顺丁烯二酸酐交联)；具有450,000至4,000,000的分子量的酸性羧基聚合物；聚丙烯酰胺；经交联的水溶胀性茚顺丁烯二酸酐(indenemaleicanhydride)聚合物；具有80,000至200,000的分子量的聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物(starch graft copolymers)；由缩合葡萄糖单元组成的AQUA-丙烯酸酯聚合物多糖，如二酯交联聚葡萄糖(diester cross-linked polyglucan)；具有3,000至 60,000毫帕˙秒(mPa˙s)的粘度，且呈质量体积比(w/v)为0.5％至1％的水溶液形式的卡波姆 (carbomer)；纤维素醚，如具有约1000至7000毫帕秒的粘度，且呈重量/重量比为1％的水溶液形式(25℃)的羟丙基纤维素；具有约1000或更高、优选2,500或更高至最大25,000毫帕秒的粘度，且呈重量体积比为2％的水溶液形式的羟丙基甲基纤维素；在20℃下具有约300至 700毫帕秒的粘度，且呈重量体积比为10％的水溶液形式的聚乙烯吡咯烷酮；以及它们的组合。

作为另一选择，可由崩解迟滞时间(disintegration lag time)来控制药物的释放时间，这取决于在主体底部含有预定微孔的非水溶性聚合物膜(如乙基纤维素，EC)的耐受度和厚度与溶胀性赋形剂(如经低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)和乙醇酸钠)的量之间的平衡。口服之后，GI液经微孔渗透，致使溶胀性赋形剂溶胀，这产生使胶囊组件脱离的内压，该组件包括含有溶胀性材料的第一胶囊主体、含有药物的第二胶囊主体和附接至第一胶囊主体的外盖。

所述肠溶性层可进一步包含抗粘剂，如滑石或单硬脂酸甘油酯和/或增塑剂。所述肠溶性层可进一步包含一种或多种增塑剂，包括但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇乙酰化单甘油酯(polyethylene glycol acetylatedmonoglycerides)、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、二氧化钛、氧化铁、蓖麻油、山梨糖醇和癸二酸二丁酯。

在另一个实施方式中，所述延迟释放制剂采用透水性但非可溶性的薄膜包衣来封闭活性成分和渗透剂。当来自肠道的水经此膜缓慢扩散至核中时，核溶胀直至薄膜胀裂，由此释放活性成分。薄膜包衣可被调整成允许各种水渗透速率或释放时间。

在另一个实施方式中，所述延迟释放制剂采用不透水的片剂包衣，借此水经受控制的孔隙进入包衣中直至核胀裂。当片剂胀裂时，药物内容物立即释放或经较长时间段释放。该技术和其他技术可经改进以允许在开始释放药物之前存在预定的迟滞时间。

在另一个实施方式中，所述活性剂在制剂中递送以提供延迟释放和延缓释放 (延迟-持续释放)。本文中所使用的术语“延迟-延缓释放”涉及这样的药物制剂，其在施用后在预定的时间或迟滞期提供活性剂的脉冲式释放，脉冲式释放之后接着是活性剂的延缓释放。

在一些实施方式中，立即释放、延缓释放、延迟释放或延迟-延缓释放制剂包含由一个或多个惰性粒子组成的活性核，所述惰性粒子各自为珠粒、丸剂、药丸、颗粒、微胶囊、微球体、微颗粒、纳米胶囊或纳米球体的形式，其表面使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其他方法包被有呈例如含药薄膜形成组合物(drug-containing film-formingcomposition)形式的药物。惰性粒子可具有各种尺寸，只要其足够大以保持不易溶解即可。作为另一选择，可通过粒化并研磨和/或通过挤压并滚圆含有药物物质的聚合物组合物来制备活性核。

所述核中的药物的量将取决于所需的剂量且通常在约5至90重量％的范围内变化。一般而言，视所需释放曲线的类型与迟滞时间和/或所选的聚合物与包衣溶剂而定，所述活性核上的聚合物包衣基于被包被粒子的重量计为约1至50％。本领域技术人员将能够选择适当量的药物用于包被至所述核上或并入所述核中以达成所期望的剂量。在一个实施方式中，非活性核可以为糖球体或缓冲剂晶体或经囊封的缓冲剂晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，其使药物的微环境发生改变以促进其释放。

在一些实施方式中，举例而言，延迟释放或延迟-延缓释放组合物可通过以非水溶性聚合物与肠溶性聚合物的混合物包被水溶性/分散性含药粒子(如珠粒)来形成，其中，非水溶性聚合物与肠溶性聚合物可以4：1至1：1的重量比存在，且包衣的总重量以所包被珠粒的总重量计为10重量％至60重量％。药物层积珠粒可选择性地包括控制内部溶解速率的乙基纤维素膜。聚合物膜外层的组成以及聚合物膜内层与外层各自的重量经优化，基于体外/体内的相关性进行预测，以对于给定的活性而言达成所期望的生理节律(circadianrhythm)释放曲线。

在其他实施方式中，所述制剂可包含立即释放含药粒子(无溶解速率控制聚合物膜)与延迟-延缓释放珠粒(口服后展示出例如2至4小时的迟滞时间)的混合物，由此提供双脉冲释放曲线(two-pulse profile)。

在一些实施方式中，所述活性核包被有一层或多层溶解速率控制聚合物，以获得所期望的具有或不具有迟滞时间的释放曲线。内层膜在水或体液吸入核中后可在很大程度上控制药物的释放速率，而外层膜可提供所期望的迟滞时间(在水或体液吸入核中后无药物释放或药物释放极少的时期)。内层膜可包含非水溶性聚合物或非水溶性聚合物与水溶性聚合物的混合物。

适用于在很大程度上控制长达6小时的迟滞时间的外膜的聚合物可包含如上所述的肠溶性聚合物和10重量％至50重量％的非水溶性聚合物。非水溶性聚合物与肠溶性聚合物的比例可在4：1至1：2的范围内变化，这些聚合物优选以约1：1的比例存在。通常所用的非水溶性聚合物为乙基纤维素。

例示性非水溶性聚合物包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(来自BASF的KollicoatSR#0D)、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、带季铵基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，如NE、RS和RS30D、RL或RL30D 等。例示性水溶性聚合物包括低分子量HPMC、HPC、甲基纤维素、聚乙二醇(分子量>3000的PEG)，其厚度视活性剂在水中和溶剂中的溶解度和所用的基于乳胶悬浮液的包衣制剂而定，在1重量％至高达10重量％的范围内。非水溶性聚合物与水溶性聚合物的比例通常可在95：5至60：40、优选80：20至65：35的范围内变化。

在一些实施方式中，使用AMBERLITE^TM IRP69树脂作为延缓释放载体。AMBERLITE^TMIRP69为不溶、强酸性、钠形式阳离子交换树脂，其适合作为阳离子性(碱性)物质的载体。在其他实施方式中，使用DUOLITE^TM AP143/1093树脂作为延缓释放载体。DUOLITE^TM AP143/1093为不溶、强碱性、阴离子交换树脂，其适合作为阴离子性(酸性)物质的载体。

当用作药物载体时，AMBERLITE IRP69或/和DUOLITE^TM AP143/1093树脂提供一种使药物试剂与不溶性聚合基质结合的方法。经由形成树脂- 药物复合物(药物树脂酸盐(drug resinates))实现了延缓释放。当药物与高电解质浓度(此为胃肠道的典型特征)达到平衡时，药物在体内自树脂释放。由于与阳离子交换系统的芳香族结构的疏水性相互作用，疏水性更强的药物通常将以较低速率自树脂洗脱。

在一些实施方式中，药物组合物被配制成用于口服施用。口服剂型包括例如片剂、胶囊、锭剂，还可以包括多个可被胶囊封装或者不被胶囊封装的颗粒、珠粒、粉末或丸剂。片剂和胶囊代表最方便的口服剂型，在此情况下使用固体的药物载体。

在延迟释放制剂中，可向丸剂、片剂或胶囊包被一层或更多层屏障包衣以促使药物缓慢溶解并同时释放至肠道中。所述屏障包衣通常含有一种或多种在治疗性组合物或活性核周围围绕、包围或形成层或膜的聚合物。

在一些实施方式中，所述活性剂在制剂中递送从而在施用后的预定时间提供延迟释放。延迟可长达约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2 小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时或更长时间。

不同的包被技术可应用于含有活性剂的颗粒、珠粒、粉末或丸剂、片剂、胶囊或其结合，以产生不同的和独特的释放曲线。在一些实施方式中，所述药物组合物是包含单包衣层的片剂或胶囊的形式。在另一些实施方式中，所述药物组合物是包含多包衣层的片剂或胶囊的形式。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含选自由镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂和唑吡坦组成的组的多种活性成分。抗毒蕈碱剂的例子包括但不限于：奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品。抗利尿剂的例子包括但不限于：抗利尿激素(ADH)、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血管加压素、血管加压素类似物(例如，去氨加压素精氨加压素、赖氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、特利加压素)；血管加压素受体激动剂、心房利钠肽(ANP)和C型利钠肽(CNP)受体(即NPR1、 NPR2、NPR3)拮抗剂(例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23′]b-ANP-(7-28)]、安南汀(anantin)、来自天蓝色链霉菌(Streptomyces coerulescens)的环肽，以及3G12 单克隆抗体；促生长素抑制素2型受体拮抗剂(如，促生长素抑制素)，及其药学上可接受的衍生物、类似物、盐、水合物和溶剂合物。解痉剂的例子包括但不限于：卡立普多(carisoprodol)、苯二氮卓类(benzodiazepines)、巴氯芬(baclofen)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)、可乐定(clonidine)、可乐定类似物(clonidine analog)和丹曲洛林(dantrolene)。在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂。在其他一些实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，和(2)一种或多种选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的其他活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂和(2)一种或多种抗毒蕈碱剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1) 一种或多种镇痛剂和(2)一种或多种抗利尿剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂和(2)一种或多种解痉剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂和(2)唑吡坦。在又一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或两种镇痛剂，(2)一种或两种抗毒蕈碱剂，和(3)一种或两种抗利尿剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种解痉剂，和(3)一种或多种抗利尿剂。在又一个实施方式中，所述药物组合物包含(1)一种或多种镇痛剂，(2)一种或多种抗利尿剂，和(3)唑吡坦。

在一个实施方式中，将多种活性成分配制成用于立即释放。在其他实施方式中，将多种活性成分配制成用于延缓释放。在其他实施方式中，将多种活性成分配制用于立即释放和延缓释放(例如，将每种活性成分的第一部分配制成用于立即释放，并将每种活性成分的第二部分配制成用于延缓释放)。在又一个实施方式中，将多种活性成分中的一些成分配制成用于立即释放，并且将多种活性成分中的一些成分配制用于延缓释放(例如，活性成分A、B、C被配制用于立即释放而活性成分C和D被配制用于延缓释放)。在一些其他实施方式中，立即释放组分和/或延缓释放组分进一步用延迟释放包衣例如肠溶性包衣包被。

在某些实施方式中，所述药物组合物包含立即释放组分和延缓释放组分。所述立即释放组分可以包含一种或多种选自由镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的活性成分。所述延缓释放组分可以包含一种或多种选自由镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的活性成分。在一些实施方式中，所述立即释放组分和延缓释放组分具有完全相同的活性成分。在其他实施方式中，所述立即释放组分和延缓释放组分具有不同的活性成分。在其他实施方式中，所述立即释放组分和延缓释放组分具有一种或多种共同的活性成分。在一些其他实施方式中，所述立即释放组分和/或延缓释放组分进一步用延迟释放包衣例如肠溶性包衣包被。

在一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种活性成分(例如两种或更多种镇痛剂，或一种或多种镇痛剂和一种或多种抗毒蕈碱剂或抗利尿剂或解痉剂或者唑吡坦的混合物)，其被配制成用于在几乎相同的时间立即释放。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种活性成分，其被配制成用于在几乎相同的时间延缓释放。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种活性成分，其被配制为双延缓释放组分，各自提供不同的延缓释放曲线。例如，第一延缓释放组分以第一释放速率释放第一活性成分并且第二延缓释放组分以第二释放速率释放第二活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含均被配制成用于延迟释放的两种或更多种活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或多种活性成分，其被配制成用于延迟释放。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种活性成分，其被配制为双延迟释放组分，各自提供不同的延迟释放曲线。例如，第一延迟释放组分在第一时间点释放第一活性成分，并且第二延迟释放组分在第二时间点释放第二活性成分。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种活性成分，其中的一种或多种活性成分被配制成用于立即释放，而其他活性成分被配制成用于延缓释放。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种活性成分，其中一部分被配制成用于立即释放并且余下的被配制成用于延缓释放。

在其他一些实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于立即释放的两种活性成分(例如，两种镇痛剂，或一种镇痛剂和一种抗毒蕈碱剂或抗利尿剂或解痉剂或唑吡坦的混合物)，和(2)两种被配制用于延缓释放的活性成分(例如两种镇痛剂，或一种镇痛剂和一种抗毒蕈碱剂或抗利尿剂或解痉剂或唑吡坦的混合物) 。在其他实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于立即释放的三种活性成分，和(2)被配制成用于延缓释放的三种活性成分。在其他实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于立即释放的四种活性成分，和(2)被配制成用于延缓释放的四种活性成分。在这些实施方式中，所述立即释放组分中的活性成分可以与所述延缓释放组分中的活性成分相同或不同。在一些其他实施方式中，所述立即释放组分和/或所述延缓释放组分进一步用延迟释放包衣例如肠溶性包衣包被。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂；和抗利尿剂，其中，所述一种或多种镇痛剂被配制成用于延迟释放，并且其中，所述抗利尿剂被配制成用于立即释放。在其他一些实施方式中，所述药物组合物还包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂和唑吡坦组成的组的另外试剂，其中，所述另外试剂被配制成用于延迟释放。在一些实施方式中，所述延迟释放制剂延迟1、2、3、4或5 小时的时间释放活性成分(例如镇痛剂、抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉剂和/或唑吡坦 )。

在此使用的术语“立即释放”参照不含有溶解速率控制材料的药物制剂。施用立即释放制剂之后，活性剂的释放基本没有延迟。立即释放包衣可以包含施用后立即溶解的合适材料，从而释放其中的药物内容物。立即释放包衣材料的例子包括明胶、聚乙烯醇聚乙二醇(PVA-PEG)共聚物(例如)和本领域技术人员已知的各种其它材料。

立即释放组合物可以在施用的单个单位剂量中包含某一给定活性剂的总剂量的100％。或者，立即释放组分可以作为一种组分包含在一种联合释放曲线制剂中，其可提供欲由药物制剂递送的活性剂总剂量的约1％至约60％。例如，所述立即释放组分可提供欲由药物制剂递送的活性剂总剂量的约5％至60％、或约10％至约 60％、或约10％至约50％、或约10％至约40％、或约10％至约30％、或约10％至约 20％、或约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约30％、或约30％至约 60％、或约30％至约50％、或约40％至约60％、或约40％至约50％、或约45％至约 60％、或约45％至约50％。在一些替代实施方式中，所述立即释放组分可以提供欲由药物制剂递送的活性剂总剂量的约2、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 55或60％。

在一些实施方式中，立即释放制剂或延迟释放制剂包含由一个或多个惰性粒子组成的活性核，所述惰性粒子各自为珠粒、丸剂、药丸、颗粒、微胶囊、微球体、微颗粒、纳米胶囊或纳米球体的形式，其表面使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其他方法包被有呈例如含药薄膜形成组合物(drug-containing film-forming composition)形式的药物。所述惰性粒子可具有各种尺寸，只要其足够大以保持不易溶解即可。作为另一选择，可通过粒化并研磨和/或通过挤压并滚圆含有药物物质的聚合物组合物来制备活性核。

所述核中的药物的量将取决于所需的剂量且通常在约5至90重量％范围内变化。一般而言，视所需释放曲线的类型与迟滞时间和/或所选的聚合物与包衣溶剂而定，活性核上的聚合物包衣基于被包被粒子的重量计将为约1至50％。本领域技术人员将能够选择适当量的药物用于包被至核上或并入核中以达成所期望的剂量。在一个实施方式中，非活性核可为糖球体或缓冲剂晶体或经囊封的缓冲剂晶体，如碳酸钙、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸等，其使药物的微环境发生改变以促进其释放。

在一些实施方式中，所述延迟释放制剂可通过以非水溶性聚合物与肠溶性聚合物的混合物包被水溶性/分散性含药粒子(如珠粒)来形成，其中非水溶性聚合物与肠溶性聚合物可以4：1至1：1的重量比存在，且包衣的总重量以所包被珠粒的总重量计为10至60重量％。药物层化珠粒可选择性地包括控制内部溶解速率的乙基纤维素膜。聚合物膜外层的组成以及聚合物膜内层与外层各自的重量经优化，基于体外/体内的相关性进行预测，以对于给定的活性而言达成所期望的生理节律(circadian rhythm)释放曲线。

在其他一些实施方式中，所述制剂包含立即释放含药粒子(无溶解速率控制聚合物膜)与延迟释放珠粒(口服后展示出例如2至4小时的迟滞时间)的混合物，由此提供双脉冲释放(two-pulse profile)曲线。在另一些实施方式中，所述制剂包括两种类型的延迟释放珠粒的混合物：显示出1至3小时迟滞时间的第一种类型和显示出4至6小时迟滞时间的第二种类型。

优选的是，所述制剂被设计为具有限制对安稳睡眠的干扰的释放曲线，其中，所述制剂在个体通常被尿意催醒时释放药物。例如，就在11PM开始睡觉的个体而言，通常在12:30AM、3:00AM和6:00AM醒来排尿。延迟延缓释放媒剂可以在10PM服用，在12AM开始递送药物，并在5至8小时的时段内逐渐释放药物，由此将排尿需要延迟或消除。

在其他一些实施方式中，所述制剂被设计为具有这样的释放曲线，即，一部分药物(例如20％至60％)立即释放或者在施用的2小时内释放，并且余下的药物在延长的时段内释放。所述药物组合物可以每天施用或者根据需要施用。在某些实施方式中，所述药物组合物可以在就寝之前施用于受试者。在一些实施方式中，所述药物组合物紧接就寝前施用。在一些实施方式中，所述药物组合物在就寝前约2小时之内施用，优选在就寝前约1小时之内施用。在另一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前约2小时施用。在又一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前至少2小时施用。在另一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前约1小时施用。在又一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前至少1小时施用。在又一个实施方式中，所述药物组合物在就寝前不到1小时施用。在又一个实施方式中，所述药物组合物紧接就寝前施用。优选的是，所述药物组合物口服施用。

在立即释放组分或延缓释放组分中的活性剂的合适的剂量(“治疗有效量”)将取决于例如病情的严重程度和进程、施药方式、特定制剂的生物利用度、病人的年龄和体重、病人的临床病史和对活性剂的反应、医嘱等等。

一般主张，立即释放组分、延缓释放组分或延迟-延缓释放组分中的活性剂的治疗有效量，不管是通过一次施用还是多次施用，均以约100μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天进行施用。在一些实施方式中，每天以单剂量或多剂量施用各活性剂的范围为约100μg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约 10mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天、100μg/kg体重/天至约 10mg/kg体重/天、500μg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、500μg/kg体重/天至约 50mg/kg体重/天、500μg/kg体重/天至约5mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约 100mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至约10mg/kg 体重/天、5mg/kg体重/约100mg/kg体重/天、5mg/kg体重/剂量至约50mg/kg体重/天、10mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天、和10mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天。

此处所述的活性剂可以被包含在立即释放组分或延缓释放组分、延迟 -延缓释放组分或其组合中，用于按如下单一剂量或组合剂量范围每天口服施用：1mg 至2000mg、5mg至2000mg、10mg至2000mg、50mg至2000mg、100mg至2000 mg、200mg至2000mg、500mg至2000mg、5mg至1800mg、10mg至1600mg、 50mg至1600mg、100mg至1500mg、150mg至1200mg、200mg至1000mg、300 mg至800mg、325mg至500mg、1mg至1000mg、1mg至500mg、1mg至200mg 、5mg至1000mg、5mg至500mg、5mg至200mg、10mg至1000mg、10mg至 500mg、10mg至200mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至200mg、 250mg至1000mg、250mg至500mg、500mg至1000mg、500mg至2000mg。如所预期的那样，剂量将取决于患者的体重、尺寸、年龄和状态。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一镇痛剂。在一个实施方式中，所述单一镇痛剂为阿司匹林。在另一实施方式中，所述单一镇痛剂为布洛芬。在另一实施方式中，所述单一镇痛剂为萘普生或萘普生钠。在另一实施方式中，所述单一镇痛剂为吲哚美辛。在另一实施方式中，所述单一镇痛剂为萘丁美酮。在另一实施方式中，所述单一镇痛剂为乙酰氨基酚。

在一些实施方式中，所述单一镇痛剂以1mg至2000mg、5mg至2000 mg、20mg至2000mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、50mg至500mg、100mg 至500mg、250mg至500mg、250mg至1000mg或500mg至1000mg的日剂量给药。在某些实施方式中，所述药物组合物包含作为单一镇痛剂的乙酰水杨酸 (acetylsalicylic acid)、布洛芬、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮或乙酰氨基酚，并且所述镇痛剂以范围为5mg至2000mg、20mg至2000mg、5mg至1000mg、20mg至 1000mg、50mg至500mg、100mg至500mg、250mg至500mg、250mg至1000mg 或500mg至1000mg的日剂量口服施用。在一些实施方式中，第二镇痛剂以1mg至 2000mg、5mg至2000mg、20mg至2000mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、 50mg至500mg、100mg至500mg、250mg至500mg、250mg至1000mg或500mg 至1000mg的日剂量给药。

在其他实施方式中，所述药学组合物包含一对镇痛剂。这种成对镇痛剂的实例包括，但不限于乙酰基水杨酸(acetylsalicylic acid)与布洛芬、乙酰基水杨酸与萘普生钠、乙酰基水杨酸与萘丁美酮、乙酰基水杨酸与乙酰氨基酚、乙酰基水杨酸与吲哚美辛(indomethancin)、布洛芬与萘普生钠、布洛芬与萘丁美酮、布洛芬与乙酰氨基酚、布洛芬与吲哚美辛、萘普生/萘普生钠与萘丁美酮、萘普生钠与乙酰氨基酚、萘普生钠与吲哚美辛、萘丁美酮与乙酰氨基酚、萘丁美酮与吲哚美辛、和乙酰氨基酚与吲哚美辛。成对镇痛剂以在0.1：1至10：1、0.2：1至5：1或0.3：1至3：1范围内的重量比混合，且组合剂量的范围为：5mg至2000mg、20mg至2000mg、100mg 至2000mg、200mg至2000mg、500mg至2000mg、5mg至1500mg、20mg至1500 mg、100mg至1500mg、200mg至1500mg、500mg至1500mg、5mg至1000mg、 20mg至1000mg、100mg至1000mg、250mg至500mg、250mg至1000mg、250mg 至1500mg、500mg至1000mg、500mg至1500mg、1000mg至1500mg、和1000mg 至2000mg。在一个实施方式中，成对镇痛剂以1：1的重量比混合。

在一些其他实施方式中，本申请的药物组合物进一步包含一种或多种抗毒蕈碱剂。抗毒蕈碱剂的实例包括但不限于：奥昔布宁、索利那新、达非那新、弗斯特罗定(fesoterodine)、托特罗定(tolterodine)、曲司氯胺(trospium)和阿托品。抗毒蕈碱剂的每日剂量范围为：0.01mg至100mg、0.1mg至100mg、1mg至100mg、10mg 至100mg、0.01mg至25mg、0.1mg至25mg、1mg至25mg、10mg至25mg、0.01 mg至10mg、0.1mg至10mg、1mg至10mg、10mg至100mg、和10mg至25mg。

在某些实施方式中，所述药物组合物包含选自由十六烷基水杨酸(cetylsalicylic acid)、布洛芬、萘普生、萘普生钠、萘丁美酮、乙酰氨基酚和吲哚美辛组成的组的镇痛剂以及选自由奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品组成的组的抗蕈毒碱剂。

本申请的另一个方面涉及一种通过向有需要的受试者施用被配制成立即释放制剂的药物组合物来减少排尿频率的方法。所述药物组合物包含多种镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂。

在某些实施方式中，所述药物组合物包含两种或更多种镇痛剂。在其他一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种镇痛剂和一种或多种抗毒蕈碱剂。所述药物组合物可以配制成片剂、胶囊、糖锭剂、粉剂、颗粒剂、液体剂、凝胶剂或乳液剂形式。所述液体剂、凝胶剂或乳液剂可以由受试者以裸露形式或包含在胶囊内的形式摄入。

在某些实施方式中，所述镇痛剂选自由如下物质组成的组：水杨酸盐、阿司匹林、水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酸酯、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、对氨基苯酚(para-aminophenol)衍生物、乙酰苯胺、乙酰氨基酚、非那西丁(phenacetin)、芬那酸酯、甲芬那酸、甲氯灭酸盐、甲氯灭酸钠、杂芳基乙酸衍生物、托美丁(tometin)、酮咯酸、双氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生钠、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦；烯醇酸(enolic acid)、昔康衍生物、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、安吡昔康、达洛昔康、匹罗西康、吡唑啉酮衍生物、保泰松(phenylbutazone)、羟基保泰松、安替吡啉、氨基吡啉、安乃近、昔布类、塞来昔布、罗非昔布、萘丁美酮、阿扎丙宗、尼美舒利、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、二氟尼柳和异丁基苯丙酸 (isobutylphenyl propionic acid)。所述抗蕈毒碱剂选自由奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品组成的组。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含单一镇痛剂和单一抗毒蕈碱剂。在一个实施方式中，所述单一镇痛剂是阿司匹林。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是布洛芬。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是萘普生或萘普生钠。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是吲哚美辛。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是萘丁美酮。在另一个实施方式中，所述单一镇痛剂是乙酰氨基酚。所述镇痛剂和抗毒蕈碱剂可以以上述范围的剂量给药。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种单独或组合的镇痛剂，其量为50至2000mg、50至1500mg、50至1200mg、50至1000mg、50至 800mg、50至600mg、50至500mg、50至400mg、50至300mg、50至250mg、50至 200mg、50至150mg、50至100mg、100至2000mg、100至1500mg、100至1200mg 、100至1000mg、100至800mg、100至600mg、100至400mg、100至250mg、250 至2000mg、250至1500mg、250至1200mg、250至1000mg、250至800mg、250至600mg、250至400mg、400至2000mg、400至1500mg、400至1200mg、400至 1000mg、400至800mg、400至600mg、600至2000mg、600至1500mg、600至1200mg 、600至1000mg、600至800mg、800至2000mg、800至1500mg、800至1200mg、 800至1000mg、1000至2000mg、1000至1500mg、1000至1200mg、1200至2000mg 、1200至1500mg或1500至2000mg，其中，所述组合物被配制成用于延缓释放，且在其释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂在5至24小时、5至8小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放。

在一些实施方式中，所述组合物被配制成用于延缓释放，且在其释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂的至少90％在5至24小时、5至8小时、8至16 小时或16至24小时的时段内连续释放。

在一些实施方式中，所述组合物被配制成用于延缓释放，且在其释放曲线中，所述一种或多种镇痛剂在5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时的时段内连续释放。在一些实施方式中，所述药物组合物还包含抗毒蕈碱剂、抗利尿剂或解痉剂。

在其他一些实施方式中，所述组合物被配制成用于延缓释放，且在其释放曲线中，所述镇痛剂以稳定的速率在5至24小时、5至8小时、8至16小时或 16至24小时的时段内释放。在其他一些实施方式中，所述组合物被配制成用于延缓释放，且在其释放曲线中，所述镇痛剂以稳定的速率在5、6、7、8、10、12、14、16 、18、20、22或24小时的时段内释放。如本文所使用的，“以稳定的速率在……时段内”被定义为这样的释放曲线，即其中在给定时间段期间的任何点处的释放速率在该给定时段的平均释放速率的30％至300％内。例如，如果80mg阿司匹林在8小时的时段内以稳定速率释放，那么在这个时段期间的平均释放速率为10mg/小时，并且在这个时段期间的任何时间的实际释放速率在3mg/小时至30mg/小时的范围内(即在8 小时时段期间的10mg/小时的平均释放速率的30％至300％内)。在一些实施方式中，所述药物组合物还包含抗毒蕈碱剂、抗利尿剂或解痉剂。

在一些实施方式中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。所述药物组合物被配制来提供少量所述镇痛剂的稳定释放以维持血液中的有效药物浓度，使得与立即释放制剂相比在单剂量中的药物总量降低了。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含50-250mg、250-400mg或 400-600mg的被配制成用于延缓释放的镇痛剂，且在其释放曲线中至少90％的镇痛剂在5至24小时、5至8小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在一个具体的实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的50至250mg的乙酰氨基酚，且在其释放曲线中至少90％的乙酰氨基酚在5至24 小时、5至8小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在另一个具体的实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的250至400mg的乙酰氨基酚，且在其释放曲线中至少90％的乙酰氨基酚在5 至24小时、5至8小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在另一个具体的实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的400至600mg的乙酰氨基酚，且在其释放曲线中至少90％的乙酰氨基酚在5 至24小时、5至8小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在另一个具体的实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的600至800mg的乙酰氨基酚，且在其释放曲线中至少90％的乙酰氨基酚在5 至24小时、5至8小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在又一个具体的实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的800至1000mg的乙酰氨基酚，且在其释放曲线中至少90％的乙酰氨基酚在5 至24小时、5至8小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在一些其他实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种单独或组合的镇痛剂，其量为50-2000mg、50-1500mg、50-1200mg、50-1000mg、50-800mg 、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、100-2000mg 、100-1500mg、100-1200mg、100-1000mg、100-800mg、100-600mg、100-500mg、 100-400mg、100-300mg、100-200mg、200-2000mg、200-1500mg、200-1200mg、 200-1000mg、200-800mg、200-600mg、200-400mg、400-2000mg、400-1500mg、 400-1200mg、400-1000mg、400-800mg、400-600mg、600-2000mg、600-1500mg、 600-1200mg、600-1000mg、600-800mg、800-2000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg、1000-2000mg、1000-1500mg、1000-1200mg、1200-2000mg、

1200-1500mg或1500-2000mg，其中所述镇痛剂被配制成用于延缓释放，其特征在于两相释放曲线，其中，20-60％的所述镇痛剂在施用后的2小时内释放，并且其余的在 5-24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。在又一个实施方式中，将所述镇痛剂配制成用于延缓释放，且在其两相释放曲线中，20、30、40、50或60％的所述镇痛剂在施用后的2小时内释放，并且余下的在5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。在一个实施方式中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。在另一个实施方式中，所述镇痛剂是乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述药物组合物还包含抗毒蕈碱剂、抗利尿剂、解痉药或唑吡坦。

在另一个实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的50至400mg的乙酰氨基酚，且在其两相释放曲线中所述乙酰氨基酚的20％、30％、40％、50％或60％在施用后的2小时内释放，并且余下的在5至24小时、5至8小时、 8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在另一个实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的100至300mg的乙酰氨基酚，且在其两相释放曲线中所述乙酰氨基酚的20％、30 ％、40％、50％或60％在施用后的2小时内释放，并且余下的在5至24小时、5至8 小时、8至16小时或16至24小时的时段内以稳定速率释放。

在另一个实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的400至600mg的乙酰氨基酚，且在其两相释放曲线中所述乙酰氨基酚的20％、30 ％、40％、50％或60％在施用后的2小时内释放，并且余下的在5至24小时、5至8 小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在另一个实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的600至800mg的乙酰氨基酚，且在其两相释放曲线中所述乙酰氨基酚的20％、30 ％、40％、50％或60％在施用后的2小时内释放，并且余下的在5至24小时、5至8 小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在另一个实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的800至1000mg的乙酰氨基酚，且在其两相释放曲线中所述乙酰氨基酚的20％、30 ％、40％、50％或60％在施用后的2小时内释放，并且余下的在5至24小时、5至8 小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在另一个实施方式中，所述药物组合物包含被配制成用于延缓释放的1000至1200mg的乙酰氨基酚，且在其两相释放曲线中所述乙酰氨基酚的20％、30 ％、40％、50％或60％在施用后的2小时内释放，并且余下的在5至24小时、5至8 小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

本申请的另一个方面涉及一种通过向有需要的受试者施用包含利尿剂的第一药物组合物，然后施用包含一种或多种镇痛剂的第二药物组合物以治疗夜尿症的方法。所述第一药物组合物的剂量和配方设置为在施用6小时以内具有利尿效果，且其在就寝之前至少8或7小时施用。所述第二药物组合物配制为延缓释放或者延迟的延缓释放，并在就寝之前2小时内施用。

利尿剂的例子包括但不限于：致酸盐，如氯化钙(CaCl₂)和氯化铵 (NH₄Cl)；精氨酸加压素受体2拮抗剂，如两性霉素B和柠檬酸锂；排水利尿剂，如黄花和杜松；Na-H交换拮抗剂，如多巴胺；碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺和多佐胺；髓袢利尿剂，如布美他尼、依他尼酸、呋塞米和托塞米；渗压性利尿剂，如葡萄糖和甘露糖醇；保钾利尿剂，如阿米洛利、螺旋内酯固醇、氨苯蝶啶、烯睾丙酸钾；噻嗪类，如苄氟噻嗪和氢氯噻嗪；以及黄嘌呤，如咖啡因、茶碱和可可碱。

在一些实施方式中，所述第二药物组合物进一步包括一种或多种抗毒蕈碱剂。在另一些实施方式中，所述第二药物组合物进一步包括一种或多种抗利尿剂。在其他一些实施方式中，所述第二药物组合物进一步包含一种或多种解痉剂。在其他一些实施方式中，所述第二药物组合物进一步包含唑吡坦。所述第二药物组合物可以配制为立即释放制剂或延迟释放制剂。

本申请的另一方面涉及一种通过向有需要的受试者交替施用两种或多种镇痛剂来防止发生耐药性以减少排尿频率的方法。在一个实施方式中，该方法包括施用第一种镇痛剂持续第一时间段，然后施用第二种镇痛剂持续第二时间段。在另一个实施方式中，该方法进一步包括施用第三种镇痛剂持续第三时间段。所述第一镇痛剂、第二镇痛剂和第三镇痛剂彼此不同，且其中至少一种被配制为延缓释放或延迟的延缓释放。在一个实施方式中，所述第一镇痛剂是乙酰氨基酚，所述第二镇痛剂是布洛芬且所述第三镇痛剂是萘普生钠。各个时间段的长短根据患者对各个镇痛剂的反应可能会有所不同。在一些实施方式中，每个时间段持续时间从三天至三周。在另一个实施方式中，所述第一镇痛剂、第二镇痛剂和第三镇痛剂全部都配制为延缓释放型或延迟的延缓释放型。

本申请的另一方面涉及一种包含多种活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物，其中，多种活性成分的至少一种配制为延缓释放或延迟的延缓释放。在一些实施方式中，所述多种活性成分包括一种或多种镇痛剂和一种或多种抗利尿剂。在其他一些实施方式中，所述多种活性成分包括一种或多种镇痛剂和一种或多种抗毒蕈碱剂。在其他一些实施方式中，所述多种活性成分包括一种或多种镇痛剂和唑吡坦。在其他一些实施方式中，所述多种活性成分包括一种或多种镇痛剂、一种或多种抗利尿剂和一种或多种抗毒蕈碱剂。在其他一些实施方式中，所述多种活性成分包含一种或多种镇痛剂、唑吡坦和一种或多种抗利尿剂或者一种或多种抗毒蕈碱剂。所述抗毒蕈碱剂可选自由奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品组成的组。在另一些实施方式中，所述药物组合物包括选自由十六烷基水杨酸、布洛芬、萘普生钠、萘普生、萘丁美酮、乙酰氨基酚和吲哚美辛组成的组中的两种不同的镇痛剂。在另一些实施方式中，所述药物组合物包括选自由十六烷基水杨酸、布洛芬、萘普生钠、萘丁美酮、乙酰氨基酚和吲哚美辛组成的组中的一种镇痛剂；以及选自由奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品组成的组中的抗毒蕈碱剂。

在其他实施方式中，本申请的药物组合物进一步包含一种或多种解痉剂。解痉剂的实例包括但不限于：卡立普多、苯二氮卓类药物、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐定、可乐定类似物和丹曲洛林。在一些实施方式中，解痉剂以1mg至1000mg、1mg至100mg、10mg至1000mg、10mg至100mg、20mg 至1000mg、20mg至800mg、20mg至500mg、20mg至200mg、50mg至1000mg 、50mg至800mg、50mg至200mg、100mg至800mg、100mg至500mg、200mg至800mg、和200mg至500mg.的每日剂量使用。所述解痉剂可以单独配制或者与所述药物组合物中的其他活性成分一起配制成用于立即释放、延缓释放、延迟-延缓释放或其组合。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含每种试剂的量为50-400mg 的一种或多种选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组的镇痛剂，和总量为1-25mg的一种或多种选自由奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品组成的组的抗毒蕈碱剂，其中，所述药物组合物被配制成用于延缓释放，且在其两相释放曲线中20-60％的所述活性成分在施用后的2小时内释放，并且其余的所述活性成分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含每种试剂的量为50-400mg 的一种或多种选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组的镇痛剂和一种或多种抗利尿剂，所述抗利尿剂选自由如下抗利尿剂组成的组：抗利尿激素(ADH)、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血管加压素、血管加压素类似物(例如，去氨加压素精氨加压素、赖氨加压素、苯赖加压素、鸟氨加压素、特利加压素)；血管加压素受体激动剂、心房利钠肽(ANP)和C型利钠肽(CNP )受体(即NPR1、NPR2、NPR3)拮抗剂(例如，HS-142-1、靛红、[Asu7,23′]b -ANP-(7-28)]、安南汀(anantin)、来自天蓝色链霉菌(Streptomycescoerulescens )的环肽，以及3G12单克隆抗体)；促生长素抑制素2型受体拮抗剂(如，促生长素抑制素)，及其药学上可接受的衍生物、类似物、盐、水合物和溶剂合物。其中所述药物组合物被配制成用于延缓释放，且在其两相释放曲线中20至60％的所述活性成分在施用后的2小时内释放，并且余下的在5至24小时、5至8小时、8至16小时或16至24小时的时段内连续释放或以稳定速率释放。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含每种试剂的量为50-400mg 的一种或多种选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组的镇痛剂和总量为50-500mg的一种或多种选自由选自卡立普多、苯并二氮杂卓、巴氯芬、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、可乐宁、可乐宁类似物和丹曲林组成的组的解痉剂，其中，所述药物组合物被配制成用于延缓释放，且在其两相释放曲线中20-60％的所述活性成分在施用后的2小时内释放，并且其余的活性成分在5-24小时、5-8小时、8-16小时或16-24小时的时段连续释放或以稳定速率释放。

本申请的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含具有立即释放子组分和延缓释放子组分的第一组分，其中，所述第一组分被配制成在施用后立即释放所述子组分；和包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制成在施用后延迟释放所述子组分。在一些实施方式中，所述第二组分或所述第一组分中的至少一种子组分包含含有一种或者多种镇痛剂的活性成分，并且所述第二组分或所述第一组分中的至少一种子组分包含含有唑吡坦的活性成分。

在一些实施方式中，所述第二组分或所述第一组分中的子组分各自包含含有一种或多种镇痛剂和/或唑吡坦的活性成分。

在一些实施方式中，所述一种或者多种镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分各自包含含有一种或多种镇痛剂和/或唑吡坦的活性成分。在其他一些实施方式中，所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分各自包含含有一种或多种镇痛剂和/或唑吡坦的活性成分。

在一些实施方式中，所述一种或多种镇痛剂包含乙酰氨基酚。在又一些实施方式中，所述第二组分或所述第一组分中的至少一种所述子组分包含含有一种或多种镇痛剂和/或唑吡坦的活性成分。

在一些相关的实施方式中，所述第二组分由肠溶性包衣包被。

在一些相关的实施方式中，所述第二组分被配制成在口服施用后1至 4小时或2至4小时或4至8小时的迟滞时间后释放所述子组分。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的所述延缓释放子组分被配制成在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。

在一些相关的实施方式中，所述第二组分中的所述延缓释放子组分被配制成在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分中的所述活性成分进一步包含抗毒蕈碱剂。在一些实施方式中，所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分中的所述活性成分进一步包含抗毒蕈碱剂。在一些实施方式中，所述第一组分和所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分中的所述活性成分都进一步包含抗毒蕈碱剂。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分中的所述活性成分进一步包含抗利尿剂。在一些实施方式中，所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分中的所述活性成分进一步包含抗利尿剂。在一些实施方式中，所述第一组分和所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分中的所述活性成分都进一步包含抗利尿剂。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分中的所述活性成分进一步包含解痉剂。在一些实施方式中，所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分中的所述活性成分进一步包含解痉剂。在一些实施方式中，所述第一组分和所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分中的所述活性成分都进一步包含解痉剂。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分各自包含镇痛剂，例如5至2000mg的量的乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分各自包含镇痛剂，例如5至2000mg的量的乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述第一组分和所述第二组分中的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分中的所述活性成分都包含镇痛剂，例如5至2000mg的量的乙酰氨基酚。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分中的所述立即释放子组分中的所述活性成分和所述第二组分的所述立即释放子组分中的所述活性成分均包含一种镇痛剂，例如乙酰氨基酚。在一些实施方式中，所述第一组分中的所述立即释放子组分中的所述活性成分和所述第二组分的所述立即释放子组分中的所述活性成分包含不同的镇痛剂。

本申请的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含含有立即释放子组分的第一组分，其中，所述立即释放子组分包含含有一种或多种选自由镇痛剂和唑吡坦组成的组的一种或者多种试剂的活性成分，其中，所述第一组分被配制成在口服施用后立即释放其子组分；和包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制成在胃排空后释放其子组分，其中，所述第二组分中的所述子组分各自包含含有选自由镇痛剂和唑吡坦组成的组中的一种或多种试剂的活性成分。

在一些实施方式中，所述一种或者多种镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。

在一些相关的实施方式中，所述第二组分被配制成在口服施用后的2 至12小时、2至4小时、2至6小时、2至8小时或4至8小时的迟滞时间后释放所述子组分。

在一些实施方式中，所述第二组分的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分中的所述活性成分包含一种或多种镇痛剂。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分进一步包含延缓释放子组分，其中，所述延缓释放子组分包含含有一种或多种选自由镇痛剂和唑吡坦组成的组的一种或多种试剂的活性成分。在一些实施方式中，所述一种或者多种试剂含有选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组中的镇痛剂。

在一些实施方式中，所述第二组分中的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分各自包含唑吡坦。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分和所述第二组分的所述立即释放子组分和/或所述延缓释放子组分中的至少一种活性成分进一步包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组中的试剂。

在一些相关的实施方式中，所述第一组分的所述延缓释放子组分和/ 或所述立即释放子组分中的所述活性成分进一步包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组中的试剂。

在一些相关的实施方式中，所述第二组分的所述延缓释放子组分和/ 或所述立即释放子组分中的所述活性成分进一步包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组中的试剂。

本申请的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含含有立即释放子组分和延缓释放子组分的第一组分，其中，所述第一组分被配制成在施用后立即释放所述子组分；和包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制成用于延迟释放所述子组分，其中，所述第一组分中的所述延缓释放子组分和立即释放子组分各自包含含有一种或者多种镇痛剂和唑吡坦的活性成分，并且其中，所述第二组分中的所述延缓释放子组分和立即释放子组分各自包含含有一种或多种镇痛剂和唑吡坦的活性成分，其中，所述药物组合物减少有需要的患者的排尿频率。

在一些实施方式中，所述一种或者多种镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。在一些实施方式中，所述一种或者多种镇痛剂包括乙酰氨基酚。

在其他实施方式中，所述药学组合物包含一对镇痛剂。这种成对镇痛剂的实例包括，但不限于乙酰氨基酚与NSAID、乙酰基水杨酸(acetylsalicylic acid)与布洛芬、乙酰基水杨酸与萘普生钠、乙酰基水杨酸与萘丁美酮、乙酰基水杨酸与乙酰氨基酚、乙酰基水杨酸与吲哚美辛(indomethancin)、布洛芬与萘普生钠、布洛芬与萘丁美酮、布洛芬与乙酰氨基酚、布洛芬与吲哚美辛、萘普生钠与萘丁美酮、萘普生钠与乙酰氨基酚、萘普生钠与吲哚美辛、萘丁美酮与乙酰氨基酚、萘丁美酮与吲哚美辛、和乙酰氨基酚与吲哚美辛。成对镇痛剂以在0.1：1至10：1、0.2：1至5：1或0.3：1 至3：1范围内的重量比混合，且组合剂量或单一剂量(即每种镇痛剂的剂量)的范围为： 5mg至2000mg、20mg至2000mg、100mg至2000mg、200mg至2000mg、500mg 至2000mg、5mg至1500mg、20mg至1500mg、100mg至1500mg、200mg至1500 mg、500mg至1500mg、5mg至1000mg、20mg至1000mg、100mg至1000mg、 250mg至500mg、250mg至1000mg、250mg至1500mg、500mg至1000mg、500 mg至1500mg、1000mg至1500mg、和1000mg至2000mg。在一个实施方式中，成对镇痛剂以1：1的重量比混合。

本申请的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含立即释放组分和延缓释放组分。每种组分包含上述的成对镇痛剂和唑吡坦。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分包含不同的成对镇痛剂。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分包含相同的成对镇痛剂。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自包含乙酰氨基酚和NSAID。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自包含乙酰氨基酚和布洛芬。在一些实施方式中，所述立即释放组分和所述延缓释放组分各自由乙酰氨基酚、布洛芬和唑吡坦组成。

在一些实施方式中，所述延缓释放组分被配制成用于在0.5至24、2 至6、6至10、10至14或14至18小时的时段内延缓释放。在一些实施方式中，所述延缓释放组分被配制成用于在约8小时的时段内延缓释放。在一些实施方式中，所述延缓释放组分由延迟释放包衣包被。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣将所述延缓释放组分的释放延迟0.1至12、0.5至12、1至12、2至12、1至4、2至4、4至8 或8至12小时的时间。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣是肠溶性包衣。在一些实施方式中，将含有立即释放组分和延缓释放组分的药物组合物配制成口服崩解片剂。

本文使用的术语“口服崩解片剂”或“口服崩解制剂”是指在口腔中快速崩解或溶解的药物片剂或制剂。口服崩解制剂不同于传统片剂之处在于它们被设计成在舌上溶解而不是整个吞下。在一些实施方式中，所述口服崩解制剂被设计成在没有额外的水的帮助下(即，只在口水中)在5、10、20、30、60、90、120、180、240或300 秒内在口腔中完全崩解或溶解。

在一些实施方式中，将含有立即释放组分和延缓释放组分的所述药物组合物配制成用于口服施用的液体形式。所述液体形式制剂的实例包括但不限于凝胶、乳液和颗粒悬浮液。例如，可将延缓释放组分配制成在胃中凝固的凝胶形式。在一些实施方式中，含有立即释放组分和延缓释放组分的所述药物组合物被配制成能够在舌头上快速溶化的小包装(pixie pack)的粉剂。在一些实施方式中，所述立即释放组分或延缓释放释放组分或两者还包含一种或多种选自由抗毒蕈碱剂、解痉剂和抗利尿剂组成的组的另外试剂。

制造方法

本申请另一方面涉及制造用于减少排尿频率的延缓释放型药物组合物的方法。在一些实施方式中，所述方法包括如下步骤：形成具有配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延缓释放的第二活性成分的第一混合物；使用延迟释放包衣包被所述第一混合物以形成核结构；然后使用具有配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延缓释放的第四活性成分的第二混合物包被所述核结构。在一个实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

在一些实施方式中，所述述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组，并且其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含5mg至2000mg 的所述镇痛剂。

在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含：(1)选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组的镇痛剂，和(2)唑吡坦。

在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含：(1)乙酰氨基酚，和(2)唑吡坦。

在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的试剂。

在一些实施方式中，所述延迟释放包衣为肠溶性包衣。在一些实施方式中，所述肠溶性包衣包含pH依赖性聚合物。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣包含被外部半透过性聚合物层包覆的溶胀层。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣被配制成在口服施用后0.1-12小时、0.5-12小时、1-12小时、2-12小时、1-4小时、 2-4小时、2-6小时、2-8小时、4-6小时或4-8小时的迟滞时间后释放被包被的材料。

在一些实施方式中，所述第二活性成分或所述第四活性成分或两者均包含活性核，所述活性核包含实现扩散控制释放的聚合物基质或延缓释放包衣。

在一些实施方式中，所述第一混合物通过将液体或粉末形式的第一活性成分与第二活性成分混合而制得，其被配制用于延缓释放。如上所述，所述第二活性成分可被配制于具有由一种或多种惰性粒子组成的活性核的延缓释放制剂中，所述惰性粒子各自为珠粒、丸剂、药丸、颗粒、微胶囊、微球体、微颗粒、纳米胶囊或纳米球体的形式，其表面使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其他方法包被有呈例如含药包衣或薄膜形成组合物(drug-containing film-forming composition)形式的药物。所述惰性粒子可具有各种尺寸，只要其足够大以保持不易溶解即可。作为另一选择，可通过粒化并研磨和/或通过挤压并滚圆含有药物物质的聚合物组合物来制备活性核。在一些实施方式中，所述活性核包含实现扩散控制释放的聚合物基质或延缓释放包衣，如前文更加详细描述的那样。在一些实施方式中，所述聚合物基质是水溶性基质或水溶胀性基质。在一些实施方式中，所述第二活性成分简单地与所述第一活性成分混合。任一成分或者两种成分可以为珠粒、丸剂、颗粒、药丸、微胶囊、微球体、微颗粒、纳米胶囊或纳米球体的形式，呈粉末或悬浮液状。在其他一些实施方式中，所述第二活性成分形成由所述第一活性成分包被的活性核。在一些实施方式中，所述第一混合物中的所述第二活性成分被配制成在2至4小时、2至6小时、2至8小时或2至10小时的时段内释放所述活性成分。

在一些实施方式中，所述第二活性成分被放在与所述第一活性成分部分隔离或完全隔离的隔室中。在其他一些实施方式中，所述第一混合物通过将所述第二活性成分放在与所述第一活性成分部分地或完全地隔离的隔室中来形成。

然后使用延迟释放包衣包被所述第一混合物以形成核结构。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣为肠溶性包衣。在一些实施方式中，所述肠溶性包衣包含在低pH例如胃部中的pH(通常在1.5至3.5的范围内)保持其结构完整性的pH依赖性聚合物。在一些实施方式中，术语“低pH”是指4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5、1.0 或更低的pH值。在一些实施方式中，所述肠溶性包衣包含在胃部和肠道中均能耐受浸蚀的一种或多种多糖和一种或多种pH依赖性聚合物，因此允许所述第一混合物仅在结肠中释放。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣包含两层或更多层包衣。在一些实施方式中，所述延迟释放包衣包含溶胀层和包覆在所述溶胀层上的外部半透性聚合物层。

在接下来的步骤中，使用第二混合物再包被所述被包被的核结构，所述第二混合物包含被配制成用于立即释放的第三活性成分和被配制用于延缓释放的第四活性成分。在一些实施方式中，所述第二混合物通过将液体或粉末形式的所述第三活性成分与所述第四活性成分混合来制备，其被配制成用于延缓释放。所述第四活性成分可以被配制成具有由一种或多种惰性粒子组成的活性核的延缓释放制剂，所述惰性粒子各自为珠粒、丸剂、药片、颗粒、微胶囊、微球体、微颗粒、纳米胶囊或纳米球体的形式，其表面使用例如流化床技术或本领域技术人员已知的其他方法包被有呈例如含药包衣(drug-containing coating)或薄膜形成组合物(film-forming composition)形式的药物。所述惰性粒子可具有各种尺寸，只要其足够大以保持不易溶解即可。作为另一选择，可通过粒化并研磨和/或通过挤压并滚圆含有药物物质的聚合物组合物来制备活性核。在一些实施方式中，所述活性核包含实现扩散控制释放的聚合物基质或延缓释放包衣，如前文更加详细描述的那样。在一些实施方式中，所述聚合物基质是水溶性基质或水溶胀性基质。在一些实施方式中，所述第四活性成分简单地与所述第三活性成分混合。任一成分或者两种成分可以为珠粒、丸剂、颗粒、药丸、微胶囊、微球体、微颗粒、纳米胶囊或纳米球体的形式，呈粉末或悬浮液状。

在其他一些实施方式中，被包被的核结构首先由所述第四活性成分再包被，然后使用所述第三活性成分包被。在一些实施方式中，所述第四活性成分被配制成在2至4小时、2至6小时、2至8小时或2至10小时的时段内释放所述活性成分。

在一些实施方式中，所述第四活性成分被放在与所述第三活性成分部分隔离或完全隔离的隔室中。在其他一些实施方式中，所述第二混合物通过将所述第四活性成分放在与所述第三活性成分部分地或完全地隔离的隔室中来形成。

在其他一些实施方式中，所述方法包括如下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延缓释放的第二活性成分的核结构，使用延迟释放包衣包被所述核结构以形成被包被的核结构，并且将所述被包被的核结构与配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延缓释放的第四活性成分混合。所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分可以为如上所述的活性成分。在一个实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分各自包含镇痛剂。在一些实施方式中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。在一些实施方式中，所述方法进一步包括使用所述最终混合物制备剂型的步骤。在一些实施方式中，所述剂型为片剂形式。在一些实施方式中，所述剂型为口服崩解形式，例如口服崩解片剂形式。在一些实施方式中，所述剂型为胶囊包珠粒形式。在一些实施方式中，所述剂型为液体(例如乳液)形式。

在其他一些实施方式中，所述方法包括如下步骤：形成包含被配制用于立即释放的第一活性成分和被配制用于延缓释放的第二活性成分的核结构，使用延迟释放包衣包被所述核结构以形成被包被的核结构，将所述被包被的核结构与被配制用于立即释放的第三成分和配制用于延缓释放的第四成分混合。

本申请的另一方面涉及一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法。所述方法包括如下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延缓释放的第二活性成分的核结构；使用延迟释放包衣包被所述核结构以形成被包被的核结构；将所述被包被的核结构与配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延缓释放的第四活性成分混合以形成最终混合物，以及将所述最终混合物压制成片剂。在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

在一些实施方式中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组，并且其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含5mg至2000mg 的所述镇痛剂。

在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的所述至少一种包含：(1)乙酰氨基酚；和(2)唑吡坦。

在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的试剂。

本申请的另一方面涉及一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法。所述方法包括如下步骤：形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延缓释放的第二活性成分的核结构；使用延迟释放包衣包被所述核结构以形成被包被的核结构；以及使用配制用于立即释放的第三活性成分包被所述被包被的核结构以形成双包被的核结构。在一些实施方式中，其中所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含唑吡坦。在一些实施方式中，其中所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

在一些实施方式中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组，并且其中，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含5mg至2000mg的所述镇痛剂。

在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含：(1)乙酰氨基酚；和(2)唑吡坦。

在一些实施方式中，所述第一活性成分、第二活性成分和第三活性成分中的至少一种包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的试剂。

本申请另一方面涉及一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法。所述方法包括如下步骤：形成包含配制用于延缓释放的第一对镇痛剂的核结构，和使用包含第二对镇痛剂的包衣层包被所述核结构，其中，所述第二对镇痛剂被配制用于立即释放，并且其中，所述核结构或者所述包衣层或者两者进一步包含唑吡坦。

在一些实施方式中，所述核结构首先使用延迟释放包衣包被，然后使用包含第二对镇痛剂的包衣层包被，其中，所述第二对镇痛剂被配制成用于立即释放。

在一些实施方式中，所述方法包括如下步骤：形成包含被配制用于延缓释放的第一对镇痛剂的第一混合物，形成包含被配制用于立即释放的第二对镇痛剂的第二混合物，和将所述第一混合物和所述第二混合物组合以形成最终混合物，其中，所述第一混合物或者所述第二混合物或者两者进一步包含唑吡坦。

在一些实施方式中，所述第一混合物和所述第二混合物以及最终的混合物是固体材料的混合物。在一些实施方式中，所述最终的混合物为粉末或颗粒的形式。在一些实施方式中，所述方法进一步包括如下步骤：将所述最终的混合物压制成片剂的形式。在一些实施方式中，所述最终的混合物为液体、凝胶或乳化剂形式。

成对镇痛剂的实例包括但不限于：乙酰氨基酚和NSAID、乙酰水杨酸和布洛芬、乙酰水杨酸和萘普生钠、乙酰水杨酸和萘丁美酮、乙酰水杨酸和乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和吲哚美辛、布洛芬和萘普生钠、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬和乙酰氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生钠和萘丁美酮、萘普生钠和乙酰氨基酚、萘普生钠和吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛以及乙酰氨基酚和吲哚美辛。在一些实施方式中，第一对镇痛剂与第二对镇痛剂不同。在其他一些实施方式中，第一对镇痛剂与第二对镇痛剂相同。在一个实施方式中，第一对镇痛剂与第二对镇痛剂均为乙酰氨基酚和布洛芬。

例如，所述延缓释放组分可以被配制成在胃部中凝固的凝胶形式。在一些实施方式中，含有立即释放组分和延缓释放组分的所述药物组合物被配制成能够在舌上迅速溶化的小包装粉末。在一些实施方式中，含有立即释放组分和延缓释放组分的所述药物组合物使用松压压片法配制成口服崩解片剂。在松压法中，口服崩解制剂以比传统片剂低得多(4至20kN)的力进行压制。在一些实施方式中，所述口服崩解制剂含有一些形式的糖如甘露糖醇以改善口感。在一些实施方式中，使用冻干口服崩解制剂制备所述口服崩解片剂。

以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应理解为对本发明的限制。本发明中引用的所有参考文件、专利和公开专利申请的内容均以引用方式并入本文中。

例1：尿意抑制

招募20名志愿者受试者(包括男性和女性)，其各自均经历过尿意或排尿欲望提早出现而干扰其进行能感到休息充分的足够时间的睡眠的能力。每位受试者在就寝前以单一剂量摄入400至800mg的布洛芬。至少14位受试者报告其可得到更佳的休息，因为他们并未像以前一样频繁地被尿意唤醒。

若干受试者报告在每夜使用布洛芬数周后，不再感受到尿意频率减少的益处。然而，所有这些受试者均进一步报告在停止服用此剂量数天后，益处恢复。

例2：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对巨噬细胞对炎性刺激和非炎性刺激反 应的影响

实验设计

设计此研究来确定镇痛剂和抗毒蕈碱剂在控制巨噬细胞对于由 COX1/2和前列腺素(PGE、PGH等)所介导的炎性与非炎性刺激的反应的剂量和体外功效。该研究建立了对膀胱细胞中的炎性与非炎性效应物(effector)的基线(剂量与动力学 (kinetic))反应。简而言之，在不存在或存在各种效应物的情形下，使所培养的细胞暴露于镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂。

所述效应物包括：脂多糖(LPS)，致炎剂和COX2诱导物，作为炎性刺激；碳酰胆碱(carbachol)或乙酰胆碱，平滑肌收缩的刺激物，作为非炎性刺激；肉毒杆菌神经毒素A，一种已知的乙酰胆碱释放抑制剂，作为阳性对照；和花生油酸 (arachidonic acid，AA)、γ次亚麻油酸(linolenic acid，DGLA)或二十碳五烯酸 (eicosapentaenoic acid，EPA)，作为前列腺素的前驱体，前列腺素由环氧合酶 (cyclooxygenase)(COX1和COX2)和末端前列腺素合成酶连续氧化细胞内部的AA、 DGLA或EPA而产生。

所述镇痛剂包括：水杨酸酯，如阿司匹林；异丁基-丙酸-酚酸 (iso-butyl-propanoic-phenolic acid)衍生物(布洛芬)，如雅维(Advil)、美林(Motrin)、努普林(Nuprin)和梅迪普莱恩(Medipren)；萘普生钠，如阿莱韦(Aleve)、阿纳普思(Anaprox)、安特经(Antalgin)、超非明那斯(Feminax Ultra)、非拉那斯(Flanax)、因萨(Inza)、米朵延伸舒缓剂(Midol Extended Relief)、那捷新(Nalgesin)、能百镇(Naposin)、那皮兰(Naprelan)、那波捷新(Naprogesic)、那波新(Naprosyn)、那波新悬浮液、EC-那波新、那罗新(Narocin)、普伦森(Proxen)、迅斐利(Synflex)和新诺比(Xenobid)；乙酸衍生物，如吲哚美辛(吲哚新(Indocin))；1-萘乙酸(1-naphthaleneacetic acid)衍生物，如萘丁美酮或瑞力芬(relafen)；N-乙酰基-对氨基苯酚(N-acetyl-para-aminophenol，APAP)衍生物，如乙酰氨基酚或扑热息痛(泰勒诺(Tylenol))；和塞来昔布(Celecoxib)。

所述抗毒蕈碱剂包括奥昔布宁、索利那新、达非那新和阿托品。

巨噬细胞经以下的试剂短期(1至2小时)或长期(24至48小时)刺激：

(1)每种镇痛剂单独以各种剂量。

(2)在LPS存在的情形下每种镇痛剂以各种剂量。

(3)在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下每种镇痛剂以各种剂量。

(4)在AA、DGLA或EPA存在的情形下每种镇痛剂以各种剂量。

(5)肉毒杆菌神经毒素A单独以各种剂量。

(6)在LPS存在的情形下肉毒杆菌神经毒素A以各种剂量。

(7)在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下肉毒杆菌神经毒素A以各种剂量。

(8)在AA、DGLA或EPA存在的情形下肉毒杆菌神经毒素A以各种剂量。

(9)每种抗毒蕈碱剂单独以各种剂量。

(10)在LPS存在的情形下每种抗毒蕈碱剂以各种剂量。

(11)在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下每种抗毒蕈碱剂以各种剂量。

(12)在AA、DGLA或EPA存在的情形下每种抗毒蕈碱剂以各种剂量。

随后分析细胞的PGH₂、PGE、PGE₂、前列腺环素、凝血恶烷、IL-1β、 IL-6、TNF-α的释放，COX2活性，cAMP和cGMP的产生，IL-1β、IL-6、TNF-α和 COX2mRNA的产生，以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。

材料和方法

巨噬细胞

在本研究中使用鼠类RAW264.7或J774巨噬细胞(由ATCC获得)。使细胞维持在含有添加有10％胎牛血清(FBS)、15毫摩尔浓度(mM)的HEPES、2毫摩尔浓度的左旋谷氨酰胺(L-glutamine)、100单位/毫升(U/ml)青霉素和100微克/毫升(μg/ml) 链霉素的RPMI 1640的培养基中。在5％CO₂的气氛(atmosphere)中在37℃下培养细胞，细胞每周分裂(继代)一次。

在体外以镇痛剂处理巨噬细胞

将RAW264.7巨噬细胞在100微升培养基中以每孔1.5×10⁵个细胞的细胞密度接种(seed)于96孔培养板中。用以下试剂处理细胞：(1)各种浓度的镇痛剂(乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬或萘普生)，(2)各种浓度的脂多糖(LPS)，其为对巨噬细胞的炎性刺激效应物，(3)各种浓度的碳酰胆碱或乙酰胆碱，其为非炎性刺激的效应物， (4)镇痛剂和LPS或(5)镇痛剂和碳酰胆碱或乙酰胆碱。简而言之，将镇痛剂溶解于无 FBS的培养基(也即，添加有15毫摩尔浓度的HEPES、2毫摩尔浓度的左旋谷氨酰胺、 100单位/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的RPMI 1640)中，且使用相同的培养基通过连续稀释(serial dilution)而稀释至所需浓度。对于在不存在LPS的情形下经镇痛剂处理的细胞，于每孔中添加50微升的镇痛剂溶液和50微升的无FBS培养基。对于在存在LPS的情形下经镇痛剂处理的细胞，于每孔中添加50微升的镇痛剂溶液和50微升含LPS(来自鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium))的无FBS培养基。所有条件都进行重复测试。

培养24或48小时后，收集150微升的培养物上清液，在4℃下以每分钟8,000转离心沉降(spin down)2分钟以移除细胞和碎片并储存在-70℃，以备通过 ELISA来分析细胞因子反应。收集细胞并通过在500微升的磷酸盐缓冲液(PBS)中离心(4℃，每分钟1,500转，5分钟)来洗涤。随后将一半细胞在液氮中速冻并储存在-70℃。剩余细胞经荧光单克隆抗体染色且由流式细胞仪进行分析。

对协同刺激分子表达的流式细胞仪分析

为进行流式细胞仪分析，将巨噬细胞在100微升FACS缓冲液(具有 2％牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)和0.01％NaN₃的磷酸盐缓冲生理盐水 (PBS))中稀释，并通过添加经FITC结合的抗CD40的抗体、经PE结合的抗CD80的抗体、经PE结合的抗CD86的抗体、抗MHC II类(I-Ad)PE(BD BioScience)而在4℃下染色30分钟。随后通过在300微升的FACS缓冲液中离心(4℃下，每分钟1,500转，5 分钟)洗涤细胞。第二次洗涤后，将细胞再悬浮于200微升的FACS缓冲液中，并藉助于Accuri C6流式细胞仪(BD Biosciences)分析表达出一个给定的标记(单阳性(single positive))或标记的组合(双阳性(doublepositive))的细胞百分比。

通过ELISA进行的细胞因子反应分析

对培养物上清液进行细胞因子特异性的ELISA，以测定在经单独的 LPS、镇痛剂或LPS与镇痛剂的组合处理的巨噬细胞培养物中的IL-1β、IL-6和TNF-α反应。所述测定在NuncMaxiSorp免疫板(Immunoplates)(Nunc)上进行，其由100 微升的抗小鼠IL-6(anti-mouseIL-6)、TNF-α单克隆抗体(TNF-αmAb，BD Biosciences) 或IL-1β单克隆抗体(IL-1βmAb，R&DSystems)在0.1摩尔浓度碳酸氢钠缓冲液(pH 9.5) 中包覆过夜。在以PBS(每孔200微升)洗涤两次之后，于每孔(封闭，blocking)中添加 200微升的PBS(3％BSA)且将板在室温下培育2小时。通过于每孔添加200微升而将板再洗涤两次，重复添加100微升细胞因子标准物和培养物上清液的连续稀释液，并将板置于4℃下培育过夜。最后，将板洗涤两次并以100微升经二级生物素化 (biotinylated)的抗小鼠IL-6、TNFα单克隆抗体(BD Biosciences)或IL-1β(R&D Systems) 培育，接着以被过氧化物酶标记的山羊抗生物素单克隆抗体(peroxidase-labled goat anti-biotin mAb，Vector Laboratories)培育。通过添加2,2’-次偶氮基-双(3)-乙基苄基噻唑林-6-磺酸(2,2’-azino-bis(3)-ethylbenzylthiazoline-6-sulfonicacid，ABTS)底物和 H₂O₂(Sigma)来进行比色反应(colorimetric reaction)，且使用V多标记板读取器 (multilabel plate reader，PerkinElmer)在415纳米下测量吸光度。

COX2活性以及cAMP和cGMP生成量的测定

通过连续竞争性ELISA(sequential competitive ELISA，R&D Systems) 来测定培养的巨噬细胞中COX2的活性。通过cAMP测定与cGMP测定来测定cAMP 与cGMP的生成量。这些测定以本领域的常规手段进行。

结果

表1总结了以Raw 264巨噬细胞株进行的试验以及关于镇痛剂对协同刺激分子CD40和CD80的细胞表面表达的影响的主要发现。这些分子的表达由COX2 和炎性信号来刺激，且因此经评估而确定COX2的抑制作用的功能性结果。

如表2中所示，除了最高剂量(即5×10⁶纳摩尔浓度(nM))以外，乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有测试剂量(也即，5×10⁵nM、5×10⁴nM、 5×10³nM、5×10²nM、50nM、和5nM)下均抑制巨噬细胞对协同刺激分子CD40与CD80 的基础表达，而最高剂量似乎为增强而非抑制协同刺激分子的表达。如图1A和图1B 所示，在低至0.05纳摩尔浓度(也即，0.00005微摩尔浓度(μM))的镇痛剂剂量下观测到对CD40和CD50表达的抑制效果。这个发现支持如下观点，即镇痛剂小剂量的控制释放比大剂量的急性递送更佳。这个实验还表明，乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生对LPS所诱发的CD40与CD80表达有类似的抑制效果。

表1.实验总结

表2.主要发现总结

*ND：未进行(毒性)

表3总结了测量成人口服治疗剂量后的镇痛剂血清水平的若干研究的结果。如表3所示，在口服治疗剂量后，镇痛剂的最大血清水平在10⁴至10⁵nM的范围内。因此，表2中的体外(in vitro)测试的镇痛剂剂量涵盖了在人类体内(in vivo)可达到的浓度范围。

表3.口服治疗剂量后，人类血液中镇痛剂的血清水平

例3：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞对炎性刺激和非 炎性刺激反应的影响

实验设计

设计本研究旨在表征实施例2中所确定的镇痛剂的最佳剂量如何影响细胞培养物或组织培养物中的膀胱平滑肌细胞，并解决不同种类的镇痛剂是否可协同作用以更有效地抑制COX2和PGE2反应的问题。

效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂已于实施例例2中说明。

小鼠膀胱平滑肌细胞的初级培养物经以下的试剂短期(1至2小时)或长期(24至48小时)刺激：

(1)每种镇痛剂单独以各种剂量。

(2)在LPS存在的情形下每种镇痛剂以各种剂量。

(3)在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下每种镇痛剂以各种剂量。

(4)在AA、DGLA、或EPA存在的情形下每种镇痛剂以各种剂量。

(5)肉毒杆菌神经毒素A单独以各种剂量。

(6)在LPS存在的情形下肉毒杆菌神经毒素A以各种剂量。

(7)在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下肉毒杆菌神经毒素A以各种剂量。

(8)在AA、DGLA或EPA存在的情形下肉毒杆菌神经毒素A以各种剂量。

(9)每种抗毒蕈碱剂单独以各种剂量。

(10)在LPS存在的情形下每种抗毒蕈碱剂以各种剂量。

(11)在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下每种抗毒蕈碱剂以各种剂量。

(12)在AA、DGLA、或EPA存在的情形下每种抗毒蕈碱剂以各种剂量。

随后分析细胞的PGH₂、PGE、PGE₂、前列腺环素、凝血恶烷、IL-1β、 IL-6和TNF-α的释，；COX2活性，cAMP和cGMP的产生，IL-1β、IL-6、TNF-α和 COX2mRNA的产生，和CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。

材料和方法

小鼠膀胱细胞的分离和纯化

自安乐死动物C57BL/6小鼠(8至12周大)移除膀胱细胞，并通过酶消化分离细胞，接着在Percoll梯度上纯化细胞。简而言之，将来自10只小鼠的膀胱在 10毫升的消化缓冲液(RPMI 1640、2％胎牛血清、0.5毫克/毫升胶原酶、30微克/毫升脱氧核糖核酸酶(Dnase))中用剪刀剪碎成细浆。使膀胱浆料在37℃下经酶消化30分钟。未消化的片段经细胞训练器(cell-trainer)进一步分散。将细胞悬浮液制成丸状且添加至不连续的20％、40％和75％Percoll梯度，以供纯化单核细胞。每次实验使用50至60 个膀胱。

在RPMI 1640中洗涤之后，将膀胱细胞再悬浮于添加有10％胎牛血清、15毫摩尔浓度(mM)的HEPES、2毫摩尔浓度的左旋谷氨酰胺、100单位/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的RPMI 1640中，并以100微升的每孔3×10⁴个细胞的细胞密度接种于透明底黑色的96孔细胞培养微量培养板中。在37℃下在5％CO₂的气氛中培养细胞。

使用镇痛剂对细胞进行的体外处理

以镇痛剂溶液(每孔50微升)单独或与碳酰胆碱(10摩尔浓度(Molar)，每孔50微升)(作为非炎性刺激的实例)一起，或与鼠伤寒沙门氏菌的脂多糖(LPS)(1微克/毫升，每孔50微升)(作为非炎性刺激的实例)一起处理膀胱细胞。当未向细胞添加其他效应物时，于孔中添加50微升的无胎牛血清的RPMI 1640，以将最终体积调整至 200微升。

培养24小时后，收集150微升的培养物上清液并在4℃下以每分钟 8,000转离心沉降2分钟以移除细胞和碎片，并储存在-70℃，以备通过ELISA来分析前列腺素E2(PGE₂)反应。将细胞固定、透化(permeabilized)并封闭，以使用荧光底物来检测环氧合酶-2(COX2)。在选定的实验中，在体外刺激细胞12小时以分析COX2反应。

COX2反应的分析

根据制造商的说明，通过基于细胞的的ELISA，使用人类/小鼠总 COX2免疫测定(human/mouse total COX2immunoassay，R&D Systems)来分析COX2 的反应。简而言之，在细胞被固定和透化后，于透明底黑色的96孔细胞培养微量培养板的孔中添加小鼠抗总COX2(mouse anti-total COX2)和兔抗总GAPDH(rabbit anti-total GAPDH)。在培育和洗涤后，添加经HRP结合的抗小鼠IgG(HRP-conjugated anti-mouse IgG)和经AP结合的抗兔IgG(AP-conjugated anti-rabbit IgG)至孔中。在另一次培育和另一组洗涤后，添加HRP荧光底物和AP荧光底物。最后，使用V多标记板读取器(PerkinElmer)来读取在600纳米(COX2荧光)和450纳米(GAPDH荧光)下的发射荧光。通过由相对荧光单位(RFU)测定并标准化至看家蛋白(housekeeping protein)GAPDH的总COX2的相对水平表示结果。

PGE2反应的分析

通过连续竞争性ELISA(R&D Systems)来分析前列腺素E2的反应。更具体地说，将培养物上清液或PGE2标准物添加至包被有山羊抗小鼠多克隆抗体(goat anti-mousepolyclonal antibody)的96孔聚苯乙烯微量培养板的孔中。在微量培养板震荡器上培育一小时后，添加经HRP结合的PGE2(HRP-conjugated PGE2)，并将培养板置于室温下再培育两小时。随后洗涤培养板且于每孔中添加HRP底物溶液。显色30分钟，并在570纳米的波长校正，在450纳米读板，然后通过添加硫酸来终止反应。结果以平均皮克/毫升的PGE2来表示。

其他测定

如实施例2中所述，测定PGH₂、PGE、前列腺环素、凝血恶烷、IL-1β、 IL-6和TNF-α的释放，cAMP和cGMP的产生，IL-1β、IL-6、TNF-α和COX2mRNA 的产生，以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。

结果

镇痛剂抑制小鼠膀胱细胞对炎性刺激的COX2反应

在小鼠膀胱细胞上以5微摩尔浓度(μM)或50微摩尔浓度的浓度测试若干种镇痛剂(乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生)，以确定镇痛剂是否可诱发 COX2反应。对24小时培养物的分析显示，所测试的镇痛剂在体外对小鼠膀胱细胞均未诱发COX2反应。

也测试了这些镇痛剂在体外对小鼠膀胱细胞对碳酰胆碱或LPS刺激的COX2反应的影响。如表1所示，所测试的碳酰胆碱的剂量对小鼠膀胱细胞中COX2 的水平并无显著影响。另一方面，LPS使总COX2水平显著增加。有趣的是，乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生均可抑止LPS对COX2水平的影响。在以5微摩尔浓度或50微摩尔浓度测试这些药物时(表4)均可见镇痛剂的抑止效果。

表4.在体外刺激并用镇痛剂处理后小鼠膀胱细胞的COX2表达

镇痛剂抑制小鼠膀胱细胞对炎性刺激的PGE2反应

测量小鼠膀胱细胞的培养物上清液中PGE2的分泌，以确定由镇痛剂改变小鼠膀胱细胞COX2水平的生物学意义。如表5所示，在未受刺激的膀胱细胞或在碳酰胆碱存在的情形下培养的膀胱细胞的培养物上清液中并未检测到PGE2。与上述COX2 反应一致，以LPS刺激小鼠膀胱细胞诱发分泌高水平的PGE2。添加镇痛剂(乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生)抑止LPS对PGE2分泌的影响，且在经5或50微摩尔浓度剂量的镇痛剂处理的细胞反应之间并未见差异。

表5.在体外刺激并用镇痛剂处理后小鼠膀胱细胞的PGE2分泌

总而言之，这些数据显示，单独的5微摩尔浓度(μM)或50微摩尔浓度的镇痛剂在小鼠膀胱细胞中并不诱发COX2和PGE2反应。然而，5微摩尔浓度或 50微摩尔浓度的镇痛剂显著抑制体外的经LPS(1微克/毫升(μg/ml))刺激的小鼠膀胱细胞的COX2和PGE2反应。未观测到镇痛剂对经碳酰胆碱(1mM)刺激的小鼠膀胱细胞的COX2和PGE2反应具有显著影响。

例4：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞收缩的影响

实验设计

使培养的小鼠或大鼠膀胱平滑肌细胞和小鼠或大鼠膀胱平滑肌组织在各种浓度的镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂存在的情形下暴露于炎性刺激和非炎性刺激。测量刺激所诱发的肌肉收缩，以评估镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂的抑制效果。

效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂已于实施例2中说明。

小鼠膀胱平滑肌细胞的初级培养物经以下的试剂短期(1至2小时)或长期(24至48小时)刺激：

(1)每种镇痛剂单独以各种剂量。

(2)每种镇痛剂在LPS存在的情形下以各种剂量。

(3)每种镇痛剂在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(4)每种镇痛剂在AA、DGLA或EPA存在的情形下以各种剂量。

(5)肉毒杆菌神经毒素A单独以各种剂量。

(6)肉毒杆菌神经毒素A在LPS存在的情形下以各种剂量。

(7)肉毒杆菌神经毒素A在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(8)肉毒杆菌神经毒素A在AA、DGLA或EPA存在的情形下以各种剂量。

(9)每种抗毒蕈碱剂单独以各种剂量。

(10)每种抗毒蕈碱剂在LPS存在的情形下以各种剂量。

(11)每种抗毒蕈碱剂在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(12)每种抗毒蕈碱剂在AA、DGLA、或EPA存在的情形下以各种剂量。

材料和方法

如实施例3所述分离初级小鼠膀胱细胞。在选定的实验中，使用膀胱组织培养物。以Grass多种波动描写器(Grass polygraph，Quincy Mass,USA)记录膀胱平滑肌细胞收缩。

例5：口服镇痛剂和抗毒蕈碱剂对小鼠膀胱平滑肌细胞COX2和PGE2反应的影响

实验设计

给予正常小鼠和患有膀胱过动症(over active bladder syndrome)的小鼠口服剂量的阿司匹林、萘普生钠、布洛芬、吲哚新、萘丁美酮、泰勒诺、塞来昔布、奥昔布宁、索利那新、达非那新、阿托品和其组合。对照组包括未经处理的正常小鼠和未经处理的患有膀胱过动症的OAB小鼠。给予最后剂量的30分钟后，收集膀胱并以碳酰胆碱或乙酰胆碱离体(exvivo)刺激。在选定的实验中，在以碳酰胆碱刺激之前，先以肉毒杆菌神经毒素A对膀胱进行处理。使动物保持在代谢笼(metabolic cages)中并评估其排尿频率(和体积)。通过监控水摄入量和笼垃圾的重量来测定膀胱输出量。通过ELISA来测定血清PGH₂、PGE、PGE₂、前列腺环素、凝血恶烷、IL-1β、IL-6、TNF-α、 cAMP和cGMP的水平。通过流式细胞仪测定全血细胞中的CD80、CD86和MHC II 类的表达。

实验结束时，将动物安乐死，并以Grass多种波动描写器记录离体膀胱收缩。部分膀胱固定于福尔马林中，并通过免疫组织化学来分析COX2反应。

例6：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对人类膀胱平滑肌细胞对炎性刺激和非 炎性刺激反应的影响

实验设计

设计本研究旨在表征实施例1至实施例5中确定的镇痛剂的最佳剂量如何影响细胞培养物或组织培养物中的人类膀胱平滑肌细胞，并解决不同种类的镇痛剂是否可协同作用以更有效地抑制COX2和PGE2反应的问题。

效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂已于实施例2中说明。

人类膀胱平滑肌细胞经以下的试剂短期(1至2小时)或长期(24至48 小时)刺激：

(1)每种镇痛剂单独以各种剂量。

(2)每种镇痛剂在LPS存在的情形下以各种剂量。

(3)每种镇痛剂在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(4)每种镇痛剂在AA、DGLA或EPA存在的情形下以各种剂量。

(5)肉毒杆菌神经毒素A单独以各种剂量。

(6)肉毒杆菌神经毒素A在LPS存在的情形下以各种剂量。

(7)肉毒杆菌神经毒素A在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(8)肉毒杆菌神经毒素A在AA、DGLA或EPA存在的情形下以各种剂量。

(9)每种抗毒蕈碱剂单独以各种剂量。

(10)每种抗毒蕈碱剂在LPS存在的情形下以各种剂量。

(11)每种抗毒蕈碱剂在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(12)每种抗毒蕈碱剂在AA、DGLA或EPA存在的情形下以各种剂量。

随后分析细胞的PGH₂、PGE、PGE₂、前列腺环素、凝血恶烷、IL-1β、 IL-6和TNFα的释放，COX2活性，cAMP和cGMP的产生，IL-1β、IL-6、TNFα和 COX2mRNA的产生，以及CD80、CD86和MHC II类分子的表面表达。

例7：镇痛剂、肉毒杆菌神经毒素和抗毒蕈碱剂对人类膀胱平滑肌细胞收缩的影响

实验设计

使培养的人类膀胱平滑肌细胞在各种浓度的镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂存在的情形下暴露于炎性刺激和非炎性刺激。测量刺激所诱发的肌肉收缩，以评估镇痛剂和/或抗毒蕈碱剂的抑制效果。

效应物、镇痛剂和抗毒蕈碱剂已于实施例2中说明。

人类膀胱平滑肌细胞经以下的试剂短期(1至2小时)或长期(24至48 小时)刺激：

(1)每种镇痛剂单独以各种剂量。

(2)每种镇痛剂在LPS存在的情形下以各种剂量。

(3)每种镇痛剂在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(4)每种镇痛剂在AA、DGLA或EPA存在的情形下以各种剂量。

(5)肉毒杆菌神经毒素A单独以各种剂量。

(6)肉毒杆菌神经毒素A在LPS存在的情形下以各种剂量。

(7)肉毒杆菌神经毒素A在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(8)肉毒杆菌神经毒素A在AA、DGLA或EPA存在的情形下以各种剂量。

(9)每种抗毒蕈碱剂单独以各种剂量。

(10)每种抗毒蕈碱剂在LPS存在的情形下以各种剂量。

(11)每种抗毒蕈碱剂在碳酰胆碱或乙酰胆碱存在的情形下以各种剂量。

(12)每种抗毒蕈碱剂在AA、DGLA或EPA存在的情形下以各种剂量。

以Grass多种波动描写器(Quincy Mass,USA)记录膀胱平滑肌细胞收缩。

例8：镇痛剂对正常人类膀胱平滑肌细胞对炎性和非炎性信号反应的影响

实验设计

正常人类膀胱平滑肌细胞的培养

从目视正常的人类膀胱切片通过酶消化分离正常的人类膀胱平滑肌细胞。在体外通过以下扩繁细胞：在5％CO₂的气氛中在37℃，在添加有10％胎牛血清、15毫摩尔浓度的HEPES、2毫摩尔浓度的左旋谷氨酰胺、100单位/毫升(U/ml)青霉素和100毫克/毫升链霉素的RPMI 1640中培养细胞，并通过胰蛋白酶处理来分离细胞，接着再接种于新的培养瓶中来每周继代一次。在培养的第一周，对培养基添加0.5 纳克/毫升表皮生长因子(epidermalgrowth factor)、2纳克/毫升纤维母细胞生长因子 (fibroblast growth factor)和5微克/毫升胰岛素(insulin)。

正常人类膀胱平滑肌细胞的体外镇痛剂处理

以镇痛剂溶液(每孔50微升)单独或与碳酰胆碱(10摩尔浓度(Molar)，每孔50微升)(作为非炎性刺激的实例)一起，或与鼠伤寒沙门氏菌的脂多糖(LPS)(1微克/毫升，每孔50微升)(作为非炎性刺激的例子)一起，处理经胰蛋白酶处理(trypsinized) 且以100微升的每孔3×10⁴个细胞的细胞密度接种于微量培养板中的膀胱平滑肌细胞。当未向细胞中添加其他效应物时，添加50微升的无胎牛血清的RPMI 1640至孔中，以将最终体积调整至200微升。

培养24小时后，收集150微升的培养物上清液，在4℃以每分钟8,000 转离心沉降2分钟以移除细胞和碎片，并储存在-70℃，以备通过ELISA来分析前列腺素E2(PGE₂)反应。将细胞固定、透化并封闭，以使用荧光底物来检测COX2。在选定的实验中，在体外刺激细胞12小时，以分析COX2、PGE2和细胞因子反应。

COX2、PGE2和细胞因子反应的分析

如实施例3所述方法分析COX2和PGE2反应。如实施例2所述方法分析细胞因子反应。

结果

镇痛剂抑制正常人类膀胱平滑肌细胞对炎性与非炎性刺激的COX2 反应——对培养24小时后的细胞和培养物上清液的分析显示，所测试的镇痛剂均未单独在正常人类膀胱平滑肌细胞中诱发COX2反应。然而，如表6所总结的，碳酰胆碱在正常人类膀胱平滑肌细胞中诱发低但明显的COX2反应。另一方面，LPS处理导致正常人类膀胱平滑肌细胞中更高水平的COX2反应。乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生均可抑止碳酰胆碱和LPS对COX2水平的影响。在以5微摩尔浓度或50微摩尔浓度测试这些药物时均可见镇痛剂对LPS诱发的反应的抑止效果。

表6.在体外以炎性和非炎性刺激物刺激并用镇痛剂处理后，正常人类膀胱平滑肌细胞的COX2表达

^#数据表示为重复实验的平均值

镇痛剂抑制正常人类膀胱平滑肌细胞对炎性与非炎性刺激的PGE2 反应——与上述COX2反应的诱发一致，碳酰胆碱与LPS两者均诱发正常人类膀胱平滑肌细胞产生PGE2。也发现乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在5微摩尔浓度或50微摩尔浓度下抑止LPS诱发的PGE2反应(表7)。

表7.在体外以炎性和非炎性刺激物刺激并用镇痛剂处理后，正常人类膀胱平滑肌细胞的PGE2分泌

^#数据表示为重复实验的平均值

镇痛剂抑制正常人类膀胱细胞对炎性刺激的细胞因子反应——对培养24小时后的细胞和培养物上清液的分析显示，所测试的镇痛剂均未单独在正常人类膀胱平滑肌细胞中诱发IL-6或TNFα分泌。如表8和表9所示，所测试的碳酰胆碱剂量在正常人类膀胱平滑肌细胞中诱发低但明显的TNFα和IL-6反应。另一方面，LPS 处理导致大量诱发这些促炎性细胞因子。乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生抑止碳酰胆碱和LPS对TNFα和IL-6反应的影响。在以5微摩尔浓度或50微摩尔浓度测试这些药物时均可见镇痛剂对LPS诱发的反应的抑止效果。

表8.在体外以炎性和非炎性刺激物刺激并用镇痛剂处理后，正常人类膀胱平滑肌细胞的TNFα分泌

^#数据表示为重复实验的平均值。

表9.在体外以炎性和非炎性刺激物刺激并用镇痛剂处理后，正常人类膀胱平滑肌细胞的IL-6分泌

^#数据表示为重复实验的平均值

将初级正常人类膀胱平滑肌细胞分离、培养并评估其在非炎性(碳酰胆碱)与炎性(LPS)刺激存在的情形下对镇痛剂的反应。本研究的目标在于确定正常人类膀胱平滑肌细胞是否重现先前由鼠类膀胱细胞所得出的观测结果。

将使用延迟释放制剂或延缓释放制剂或延迟-延缓释放制剂中的抗毒蕈碱剂和/或镇痛剂重复上述实验。

以上描述用于教示本领域中普通技术人员如何实践本发明，且其并非旨在详细描述熟习操作者在阅读此描述后将显而易见的本发明的所有那些明显修改和变化。然而，所有这样的明显修改和变化皆包括在本发明的范畴内，其由权利要求书来界定。除非上下文有明确相反指示，否则该权利要求旨在涵盖有效满足预期目标的所请求保护的组分和以任何次序的步骤。

Claims (43)

1.一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法，所述方法包括：

形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延缓释放的第二活性成分的第一混合物；

使用延迟释放包衣包被所述第一混合物以形成核结构；

使用包含配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延缓释放的第四活性成分的第二混合物包被所述核结构；

其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组，并且其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含5mg至2000mg的所述镇痛剂。

3.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含(1)选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组的镇痛剂，和(2)唑吡坦。

4.如权利要求3所述的方法，其中，所述镇痛剂为乙酰氨基酚。

5.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一活性成分和第三活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

6.如权利要求5所述的方法，其中，所述第二活性成分和第四活性成分中的至少一种包含乙酰氨基酚。

7.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种还包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的试剂。

8.如权利要求1所述的方法，其中，所述延迟释放包衣是肠溶性包衣。

9.如权利要求8所述的方法，其中，所述肠溶性包衣包含pH依赖性聚合物。

10.如权利要求1所述的方法，其中，所述延迟释放包衣包含被外部半透过性聚合物层覆盖的溶胀层。

11.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二活性成分或所述第四活性成分或两者均包含活性核，所述活性核包含实现扩散控制释放的聚合物基质或延缓释放包衣。

12.通过权利要求1所述的方法制得的药物组合物。

13.一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法，所述方法包括：

形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延缓释放的第二活性成分的核结构；

使用延迟释放包衣包被所述核结构以形成被包被的核结构；

将所述被包被的核结构与配制用于立即释放的第三活性成分和配制用于延缓释放的第四活性成分混合以形成最终混合物；以及

使用所述最终混合物制备剂型；

其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

14.如权利要求13所述的方法，其中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组，并且其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含5mg至2000mg的所述镇痛剂。

15.如权利要求14所述的方法，其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含：

乙酰氨基酚；和

唑吡坦。

16.如权利要求13所述的方法，其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种还包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的试剂。

17.通过权利要求13所述的方法制得的药物组合物。

18.一种制造用于减少排尿频率的药物组合物的方法，所述方法包括：

形成包含配制用于立即释放的第一活性成分和配制用于延缓释放的第二活性成分的核结构；

使用延迟释放包衣包被所述核结构以形成被包被的核结构；

使用配制用于延缓释放的第三活性成分包被所述被包被的核结构以形成被延缓释放层包被的核结构；以及

使用第四活性成分包被所述被延缓释放层包被的核结构；

其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含镇痛剂，并且所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含唑吡坦。

19.如权利要求18所述的方法，其中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组，并且其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含5mg至2000mg的所述镇痛剂。

20.如权利要求18所述的方法，其中，所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含：

乙酰氨基酚；和

唑吡坦。

21.如权利要求18所述的方法，其中所述第一活性成分、第二活性成分、第三活性成分和第四活性成分中的至少一种包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的试剂。

22.通过权利要求18所述的方法制得的药物组合物。

23.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第一组分，其中，所述第一组分被配制成在施用后立即释放所述子组分；和

包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制成用于延迟释放所述子组分；

其中，所述第二组分和所述第一组分中的至少一种子组分包含含有一种或者多种镇痛剂的活性成分；并且

其中，所述第二组分和所述第一组分中的至少一种子组分包含含有唑吡坦的活性成分。

24.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。

25.如权利要求23所述的药物组合物，其中，至少一种所述子组分中的所述活性成分包含(1)选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组的镇痛剂；和(2)唑吡坦。

26.如权利要求25所述的药物组合物，其中，所述镇痛剂为乙酰氨基酚。

27.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述第二组分和所述第一组分的所述立即释放子组分中的所述活性成分包含唑吡坦。

28.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述第二组分和所述第一组分的所述延缓释放子组分中的所述活性成分包含乙酰氨基酚。

29.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述第二组分和所述第一组分的所述立即释放子组分中的所述活性成分包含(1)选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组的镇痛剂；和(2)唑吡坦。

30.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述第一组分的所述立即释放子组分和所述延缓释放子组分中的所述活性成分包含(1)选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组的镇痛剂；和(2)唑吡坦。

31.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述第二组分由肠溶性包衣包被。

32.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述第二组分被配制成在口服施用后1小时至4小时的迟滞时间之后释放所述子组分。

33.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述第一组分中的所述延缓释放的子组分被配制成在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。

34.如权利要求33所述的药物组合物，其中，所述第二组分中的所述延缓释放的子组分被配制成在约2-10小时的时间间隔内释放其活性成分。

35.如权利要求23所述的药物组合物，其中，所述第二组分或所述第一组分的至少一种所述子组分进一步包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组中的试剂。

36.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

包含立即释放子组分的第一组分，其中，所述立即释放子组分包含含有选自由镇痛剂和唑吡坦组成的组的一种或者多种试剂的活性成分，其中，所述第一组分被配制成在口服施用后立即释放其子组分；和

包含立即释放子组分和延缓释放子组分的第二组分，其中，所述第二组分被配制成在胃排空所述第二组分后释放其子组分，

其中，所述第二组分和所述第一组分中的至少一种所述子组分包含含有选自由镇痛剂和唑吡坦组成的组的一种或者多种试剂的活性成分。

37.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述镇痛剂选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生钠、吲哚美辛、萘丁美酮和乙酰氨基酚组成的组。

38.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述第二组分被配制成在口服施用后1小时至4小时的迟滞时间之后释放所述子组分。

39.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述第一组分的所述立即释放子组分中的所述活性成分，以及所述第二组分的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分中的所述活性成分包含乙酰氨基酚。

40.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述第一组分进一步包含延缓释放子组分，其中，所述延缓释放子组分包含含有选自由镇痛剂和唑吡坦组成的组的一种或多种试剂的活性成分。

41.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述第一组分的所述立即释放子组分中的所述活性成分，以及所述第二组分的所述延缓释放子组分和所述立即释放子组分中的所述活性成分进一步包含选自由抗毒蕈碱剂、抗利尿剂和解痉剂组成的组的试剂。

42.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

包含其量各自为5至2000mg的乙酰氨基酚和NSAID的立即释放组分；和

包含其量各自为5至2000mg的乙酰氨基酚和NSAID的延缓释放组分，

其中，所述立即释放组分或者所述延缓释放组分或者两者进一步包含唑吡坦。

43.如权利要求42所述的药物组合物，其中，所述延缓释放组分进一步由延迟释放包衣包被。