DE69416034T2

DE69416034T2 - Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen

Info

Publication number: DE69416034T2
Application number: DE69416034T
Authority: DE
Inventors: Luc F-33290 Blanquefort Grislain; Elisabeth F-33000 Bordeaux Le Huede; Oliver F-33000 Bordeaux Louis
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Meda Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1993-04-13
Filing date: 1994-04-07
Publication date: 1999-06-17
Anticipated expiration: 2014-04-08
Also published as: ATE175870T1; ES2127305T3; FR2703908A1; DK0624365T3; GR3029916T3; US5433958A; EP0624365A1; EP0624365B1; FR2703908B1; JPH072646A; JP3813185B2; DE69416034D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die rektale Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Molekülen ist weit verbreitet. Dieser Verabreichungsweg hat gegenüber der oralen Verabreichung den Vorteil, daß er von der Nahrungsmittelaufnahme, von Übelkeit oder von schlechter Absorption im Darmtrakt nicht betroffen ist.
Andererseits kann dieser Verabreichungsweg bei Patienten verwendet werden, die keinen Speichel produzieren können, die bewußtlos sind, oder die vor einer Operation nüchtern sein müssen.
In der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung EP-A-0 147 479 wird ein Wasser- und Arnzeistofffreisetzungssystem zur Verwendung als Zäpfchen beschrieben. Der Anmeldungsgegenstand betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur rektalen Verabreichung von Wirkstoffen, die aus einem wäßrigen Kern in einer wachsartigen, von einer Matrix umgebenen Umhüllung bestehen, wobei die Matrix einen Arzneistoff, der sich in der Matrix selbst befindet, wasserlösliche oder wasserdispergierbare Trägerstoffe wie Polyethylenglykol, Gelatine, Stärke, Laktose oder Cellulosederivate, osmotisch aktive Substanzen, Absorptionsförderer und eine Hüllschicht enthält, wobei es sich bei dieser Hüllschicht um einen semipermeablen Film aus der Gruppe Celluloseacetat, Polyvinylacetat und Ethylenvinylacetat handelt. Die Matrix, in der sich der Wirkstoff befindet, verleiht dem Arzneistofffreisetzungssystem Form und Festigkeit und sorgt für die Unversehrtheit das Objekts vor der Verwendung.
Da das Rektum jedoch aus Regionen mit unterschiedlichen Eigenschaften besteht, unterscheiden sich die Auswirkungen einer Behandlung auf rektalem Weg je nach der verwendeten pharmzeutischen Zubereitung und ihrer anatomischen Plazierung.
Wird eine pharmazeutische Zubereitung in den unteren Teil des Rektums plaziert, so kann die Wirksubstanz, die es enthält, direkt in den Kreislauf allgemein eintreten. Werden Zubereitungen in den oberen oder mittleren Teil des Rektums plaziert, so können die Wirksubstanzen, die sie enthalten, in den Fortaderkreislauf gelangen. In diesem Fall besteht die Gefahr, daß die Wirksubstanz in der Leber metabolisch abgebaut wird.
Zubereitungen zur spezifischen Verabreichung in den unteren Teil des Rektums wurden bereits in der vorbekannten Literatur beschrieben. Sie verfügen über äußere Oberflächen mit biologisch haftenden Substanzen, die ihr Zurückhalten durch die diesen Teil bedeckende Schleimhaut erleichtern, so daß dieses Zurückhalten die pharmazeutische Zubereitung daran hindert, in die oberen Teile des Rektums zu wandern.
Fetthaltige Suppositorien sind für diese Verabreichung ungeeignet, da sie aufgrund ihrer Zusammensetzung im unteren Teil des Rektums nicht zurückgehalten werden können. Suppositorien aus Hydrogelen wie Polyethylenglykol, die mit pharmakologisch wirksamen Stoffen imprägniert sind, sind ebenfalls beschrieben (Cole et al., Br J. Clin. Pharmac. 1990, 30, 781-786).
Außerdem wurden Gelatinehüllen, die verschiedene Wirksubstanzen enthalten, für die rektale Verabreichung geprüft.
Diese Hüllen werden in den unteren Teil des Rektums plaziert, wo sie die Wirksubstanz, die sie enthalten, freisetzen (Brumley et al., The Hospice Journal, Band 4(1) 1988; Maloney et al., The American Journal of Hospice Care, Juli/August 1989, 6(4), 34-35).
Diese pharmazeutischen Zubereitungen erlauben der Wirksubstanz, ohne Metabolisierung durch die Leber in den Blutkreislauf zu gelangen.
Die Akzeptanz einer pharmazeutischen Zubereitung dieser Art durch Patienten mit trockener Rektalschleimhaut ist trotzdem unterschiedlich und genügt nicht allen Anforderungen von Behandlungen mit dieser Art der Verabreichung.
So versuchten die Anmelder, pharmazeutische Zubereitungen zu finden, die auch bei Austrocknen für eine verbesserte Absorption der in den pharmazeutischen Zubereitungen vorliegenden Wirksubstanzen durch die Rektalschleimhaut sorgen würden.
Überraschenderweise wurde erfindungsgemäß gefunden, daß pharmazeutische Zubereitungen, die hygroskopische Substanzen, d. h. Substanzen, die zu einer Wasserversorgung auf dem Niveau der der Rektalschleimhaut führen, enthalten, der Wirksubstanz besser gestatten, in den Blutkreislauf zu gelangen, und zwar unter Beibehaltung einer wirksamen Schleimhauthydratisierung.
Außerdem wurde gefunden, daß die durch das Vorhandensein von hygroskopischen Substanzen gebildete Wasserversorgung eine Herabsetzung des Schleimhaut-pHs auf für den Durchtritt gewisser Wirksubstanzen optimale Werte gestattete.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zubereitung für die rektale Verabreichung zumindest einer pharmakologisch wirksamen Verbindung, die im unteren Teil des Rektums assimiliert werden kann, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Hülle besteht, deren Außenwand ein Material mit biologischen Hafteigenschaften umfaßt, und das Innere der Hülle folgende Kombination enthält:
(a) mindestens eine Kapsel, die zumindest eine hygroskopische Substanz enthält, und
(b) eine wirksame Menge dieser Verbindung in nichtflüssiger Form.
Um eine Wasserversorgung zu bilden, enthält die pharmazeutische Zubereitung beträchtliche Mengen an hygroskopischen Substanzen (a).
Das Gewichtsverhältnis der in der Hülle und den Kapseln enthaltenen Mengen an hygroskopischen Substanzen und der Mengen an nichthygroskopischen Substanzen beträgt vorteilhaft mindestens 1,5, vorzugsweise mindestens 2. Solch eine pharmazeutische Zubereitung kann daher eine Menge an hygroskopischen Substanzen von mindestens 400 mg, vorzugsweise 600 mg, pro Einzeldosis enthalten.
Bei den hygroskopischen Substanzen kann es sich um Gelatine oder Glycerin handeln, die einzeln oder in Form einer Mischung verwendet werden, oder um eine beliebige hygroskopische Substanz, die mit pharmazeutische Formulierungen verträglich ist. Das Material, aus dem die Hüllwand besteht, ist Gelatine, während die Kapsel(n) eine Mischung aus Gelatine und Glycerin enthält/enthalten.
Die von den die Hüllmembran und die hygroskopischen Kapseln bildenden Proteinen bereitgestellte Wasserversorgung wirkt sich so aus, daß sie den pH der Rektalschleimhaut herabsetzt oder stabilisiert, was sich auf die rektale Verabreichung unterschiedlicher Wirksusbstanzen günstig auswirkt.
Die Absorption von Verbindungen dieser Art und ihr Eindringen in den Blutkreislauf sind auf diese Weise verbessert.
Die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung vorliegende Menge an Wirkstoff schwankt je nach Wirkstoff und dem erwünschten Dosierungsschema. Zum Beispiel kann die Menge an Wirkstoff pro Dosis bei der Spezialität Carlytene oder Moxisylyte (siehe Vidal, 1992, Seite 234) zwischen 30 und 500 mg und für dis Spezialität Azelastine (siehe Merck-Index, 11. Ausgabe, Seite 926, Nr. 922) kann die Menge an Wirkstoff pro Dosis zwischen ungefähr 2 und 12 mg betragen.
Eine noch stärker bevorzugte Ausführungsform der pharmazeutischen Zubereitung besteht aus einer Gelatinehülle, wobei die Hülle folgendes enthält:
(a) eine oder mehrere Kapseln, die aus einer Mischung aus Gelatine und Glycerin besteht/bestehen, und
(b) ein oder mehrere wirkstoffhaltige Vehikel oder Träger, wobei die Träger nichtflüssig sind.
In einer besonderen Ausführungsform liegen die Gewichtsverhältnisse in den Kapseln in der Größenordnung von 70% Gelatine und 30% Glycerin vor. Eine besonders einfache Ausführungsform des Trägers besteht aus einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Tablette(n), die in der Hülle untergebracht ist/sind. Für die folgenden Beispiele werden Tabletten verwendet, obwohl die Erfindung keineswegs auf solche Träger beschränkt ist. Es können auch wirkstoffhaltige Mikrogranulate verwendet werden, die entweder frei vorliegen oder in einer Hülle untergebracht sind. Der Ausdruck "Tabletten" beinhaltet außerdem Pellets, Pillen und andere feste Verabreichungsformen, die typischerweise für die Präsentation von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Insbesondere können die pharmazeutischen Wirkstoffe auch in Gelen enthalten sein.
Die Anordnung der Träger und Kapseln in der Hülle kann je nach den gewünschten Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung unterschiedlich sein.
Erläuternde Beispiele werden unten anhand der Fig. 1, 2 und 3 der begleitenden Zeichnungen gegeben. Es wird darauf hingewiesen, daß die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung vorliegende Gesamtmenge an hygroskopischen Substanzen so groß sein sollte, daß sie zu einer Wasserversorgung führen kann, die für eine genügend starke Hydratisierung der Rektalschleimhaut sorgt, obwohl sie nicht unmäßig hoch sein sollte, um eine abführende Wirkung zu vermeiden.
Ein Material mit biologischen Hafteigenschaften ist im Zusammenhang mit der Erfindung eine beliebige Substanz, die es der pharmazeutischen Zubereitung ermöglicht, an der Rektalschleimhaut zu haften. Im Falle von Gelatine kann die erforderliche Haftwirkung durch Kontakt und gegenseitiges Durchdringen der Gelatineketten mit dem Schleim und dann durch Kopplung von Gelatine und Schleim geschaffen werden.
Die Hauptvorteile der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind wie folgt:
- da sie auf rektalem Weg verabreicht werden, werden sie während der Verdauung nicht auf irgendeine Weise verändert und können von den Patienten nicht abgestoßen werden, zum Beispiel bei Erbrechen;
- sie können leicht an Patienten, die auf oralem Weg nicht behandelt werden können, insbesondere bei Krebs der oberen Atem- und Verdauungswege, verabreicht werden;
- bei zu hoher Dosierung können die pharmazeutischen Zubereitungen leicht durch Spülen entfernt werden;
- die pharmakologisch wirkenden Moleküle werden aufgrund ihres Eindringens in den Fortaderkreislauf nicht von der Leber metabolisiert.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen besondere Vorteile auf, nämlich:
- ihre Retard-Wirkung ist besser als bei anderen rektalen Formulierungen, wodurch sie an Patienten alle 24 Stunden und nicht alle 12 Stunden oder sogar häufiger, wie bei den anderen rektalen Formulierungen, verabreicht werden können;
- die Absorption der Wirksubstanz, sowohl bei unterschiedlichen Patienten als auch bei wiederholter Behandlung ein- und desselben Patienten ist einheitlicher;
- aufgrund der Pufferkapazität der die Gelatine der Hüllen bildenden Proteine stabilisieren sie den pH in einem optimalen Absorptionsbereich für die pharmakologisch wirksame Verbindung, mit der der Patient behandelt werden soll.
Die vorliegende Erfindung eignet sich für die Formulierung von unterschiedlichen Arten von für die rektale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Wirkstoffen. Die Beispiele, die im folgenden angegeben werden, sind nicht beschränkend. Bei der bevorzugten Wirkstoffkategorie handelt es sich um sogenannte Matrixverbindungen, in welchem der Wirkstoff in einem Polymernetz eingeschlossen ist und daraus langsam austritt. Der Fachmann ist daher in der Lage, diejenigen Wirkstoffe, die sich für die Durchführung der Erfindung eignen, zu bestimmen.
Träger, insbesondere Tabletten, mit Retard-Wirkung sind im allgemeinen bevorzugt. Die in Frankreich unter der Bezeichnung "Dicoda" auf dem Markt befindlichen Dihydrocodein-Retardtabletten können daher in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele zusammen mit den begleitenden Zeichnungen erläutert, wobei die Beispiele nicht beschränkend sind und Fig. 1 eine Hülle darstellt, die zwei Tabletten und zwei Kapseln enthält, die jeweils einen Teil der Hülle einnehmen;
Fig. 2 eine pharmazeutische Zubereitung darstellt, in der die Hülle zwei Tabletten sandwichartig zwischen zwei Kapseln enthält; und
Fig. 3 eine Variante von Fig. 2 erläutert, in der in einer Hülle zwischen zwei Kapseln eine bis drei Tabletten untergebracht sind.
In der in Fig. 1 dargestellten pharmazeutischen Zubereitung umfaßt die Hülle (1) zwei Tabletten (2) eines pharmazeutischen Wirkstoffes und zwei hygroskopische Kapseln (3), wobei die Tabletten und die Kapseln jeweils einen Teil der Hülle einnehmen.
Fig. 2 zeigt eine pharmazeutische Zubereitung, bei der die Hülle (1) zwei Tabletten (2) umfaßt, die sandwichartig zwischen zwei Kapseln (3) zu liegen kommen. In diesem Fall gestattet das Einführen der Hülle in das Rektum nicht nur die Auflösung der Hülle, sondern durch Erweichung der Kapseln auch die Verschmelzung zwischen Kapseln und Tabletten.
Durch diese Verschmelzung wird die Freisetzung dieser pharmazeutischen Wirkstoffs verzögert und die Retard- Wirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung weiter verbessert.
In Fig. 3 ist eine pharmazeutische Zubereitung dargestellt, bei der die Hülle (1) zwei Kapseln (3), die jeweils am Ende der Hülle zu liegen kommen, sowie eine bis drei Tabletten (2) des Wirkstoffs zwischen den Kapseln umfaßt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, ohne diese auf irgendeine Weise zu beschränken.
Rektalhüllen der Größe 00, die zwei Gelatinekapseln zu jeweils 266 mg enthielten, wurden Prüfungen unterzogen. Geprüft wurden zwei Wirksubstanzen, nämlich Carlytene in Form von 30-mg-Tabletten sowie Azelastine in Form von 4,4-mg-Tabletten.
Zwei Anordnungen innerhalb der Hülle wurden untersucht, und zwar:
- die Tabletten sind von den Weichkapseln in der folgenden Anordnung umgeben: Kapsel - Tablette - Kapsel (kurz K - T - K), vgl. Fig. 3;
- die Tabletten sind nur mit einer einzigen Weichkapsel in Kontakt, und zwar in der folgenden Anordnung: Kapsel - Kapsel - Tablette (kurz K - K - T), vgl. Fig. 1).
Die Prüfungen bestanden darin, daß man den durch Auflösen freigesetzten Prozentsatz an Wirkstoff (WS) in Abhängigkeit von der Zeit (in Minuten) mißt. Die für die Auflösung verwendete Vorgehensweise wird im Europäischen Arzneibuch, 2. Ausgabe, Teil 1, V.5.4, beschrieben.
Die Arbeitsbedingungen waren folgendermaßen:
1) CARLYTENE 30 mg
Temperatur: 37ºC
Medium: 500 ml Wasser
Tablette pro Gerät
Schaufeldrehzahl 50 U/min.
Ablesung der OD alle 5 Minuten bei 274 nm
2) AZELASTINE 4,4 mg
Temperatur: 37ºC
Medium: 500 ml 0,01 N HCl
2 Tabletten pro Gerät
Schaufeldrehzahl 100 U/min.
Ablesung der OD alle 5 Minuten bei 285 nm
Die erhaltenene Ergebnisse sind in Tabelle I und II unten dargestellt. TABELLE I: Carlytene 30 mg
Anmerkung: Bei einer einzigen Tablette betrug die WS- Freisetzungsgeschwindigkeit 80% in 5 bis 7 Minuten. TABELLE II: Azelastine 4, 4 mg
Anmerkung: Bei der einzigen Tablette betrug die WS- Freisetzungsgeschwindigkeit 80% in unter 15 Minuten. Die rektale Verabreichung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen führt daher zu einer verstärkten Retard-Wirkung und geringeren Variationen der Wirkstoffkonzentration im Plasma.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung gestattet daher die Verabreichung von Wirkstoffen an Patienten in längeren Abständen in der Größenordnung von 24 Stunden, wobei die durchschnittliche Wirksamkeit gleich ist. Dieser Vorteil spiegelt sich in einer erhöhten Bequemlichkeit für Patient und Pflegepersonal wider.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verabreichung von mindestens einer pharmakologisch wirksamen Verbindung, die im unteren Teil des Rektums assimiliert werden kann, mit mindestens einer pharmakologischen Verbindung und wasserlöslichen und/oder -dispergierbaren Trägerstoffen innerhalb einer Hüllschicht, dadurch gekennzeichnet, daß diese pharmazeutische Zubereitung aus einer Hülle besteht, deren Außenwand ein Material mit biologischen Hafteigenschaften umfaßt, und das Innere der Hülle enthält nebeneinander verfügbar die Kombination aus:

(a) mindestens einer Kapsel, die zumindest eine hygroskopische Substanz enthält, und

(b) einer wirksamen Menge dieser Verbindung in nichtflüssiger Form.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Mengen an hygroskopischen Substanzen, die in der Hülle und den Kapseln enthalten sind, zu den Mengen an nichthygroskopischen Substanzen mindestens 1,5, vorzugsweise mindestens 2, beträgt.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an hygroskopischen Substanzen mindestens 400 mg, vorzugsweise 600 mg, pro Einzeldosis beträgt.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einem Träger, vorteilhaft einem Träger mit Retard-Wirkung wie Tabletten oder Mikrogranulaten, entweder frei oder in einer Hülle, in Gelen usw. untergebracht, vorliegt.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Form von Matrixverbindungen vorliegt, in denen die Wirksubstanz in einem Polymernetz eingeschlossen ist, aus dem sie langsam austritt.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem biologischen Haftmaterial um Gelatine handelt.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel aus Gelatine, Glycerin und vorteilhafterweise einer Mischung aus Gelatine und Glycerin besteht.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Gelatinehülle (1) besteht, die folgendes enthält:

(a) eine oder mehrere Kapseln (3) aus einer Mischung aus Gelatine und Glycerin, zum Beispiel in einer Gewichtsmenge von ungefähr 70% Gelatine und 30% Glycerin,

(b) einen oder mehrere wirkstoffhaltige Träger, wie Tabletten (2), wobei die Träger nichtflüssig sind.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Träger sandwichartig zwischen zwei Kapseln zu liegen kommen.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Träger in der Hülle entweder zwischen oder neben den Kapseln untergebracht sind.