DE69509055T2

DE69509055T2 - Gelierungsmittel für polyethylene Glycol

Info

Publication number: DE69509055T2
Application number: DE69509055T
Authority: DE
Inventors: Sharon L. Cody; Michael R. Hoy; Eric J. Walter
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1994-12-29
Filing date: 1995-12-28
Publication date: 1999-08-19
Anticipated expiration: 2015-12-29
Also published as: EP0719548B1; JPH08253412A; DK0719548T3; NZ280609A; AU692959B2; ZA9511033B; EP0719548A1; AU4050295A; US5840337A; DE69509055D1; ES2131776T3; US5660859A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft das Überführen von flüssigem Polyethylenglykol bei Raumtemperatur in den Gelzustand, um ein im wesentlichen durchscheinendes Gel herzustellen, das zur Verwendung in pharmazeutischen oder kosmetischen Produkten geeignet ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

In den letzten Jahren sind weiche Gelatinekapseln oder weiche elastische Gelatinekapseln eine populäre Dosierungsform für die orale Zuführung von therapeutischen Substanzen, insbesondere nicht-verschreibungspflichtigen Medikamenten, geworden. Diese Kapseln sind typischerweise mit einer Flüssigkeit gefüllt, die den aktiven Inhaltsstoff enthält. Wegen ihres weichen, elastischen Charakters empfinden es einige Patienten als leichter, diese Kapseln zu schlucken, als herkömmliche Tabletten oder harte Gelatinekapseln. Da die Dosierungsform im allgemeinen geschluckt wird, ist es nicht erforderlich, den oft unangenehmen Geschmack des Medikaments mit einem Geschmacksstoff zu vermischen oder in anderer Weise zu maskieren. Weiche Gelatinekapseln sind auch bevorzugt zum Lagern von Flüssigkeiten, weil sie leichter zu transportieren sind und für den Patienten die Notwendigkeit vermeiden, vor der Dosierung eine vorgeschriebene Menge der Flüssigkeit abzumessen.
Das in einer weichen Gelatinekapsel verwendete Füllmaterial enthält im allgemeinen ein Medikament, das in einem Trägerstoff, der mit der Kapselwand kompatibel ist, gelöst oder dispergiert ist. Zusätzlich zu Flüssigkeiten schlägt US-Patent Nr. 4,935,243 (L. Borkan et al.) vor, daß das Füllmaterial die Form eines halbfesten Materials, eines Feststoffes oder eines Gels annehmen kann. Herkömmliche Tabletten oder Pellets, die einen Wirkstoff enthalten, sind Beispiele für feste Füllmaterialien, die in einer weichen Gelatinekapsel eingekapselt werden können.
Halbfestes Füllmaterial (Dispersion) wird diskutiert in US-Patent Nr. 4,486,412 (D. Shah et al.). Ein Füllmaterial, das ein oral zu verabreichendes Antazidum-Salz enthält, das in einem wasserfreien flüssigen Trägerstoff dispergiert ist, der einen Hauptanteil aus einem oder mehreren Polyalkylenglykolen und einen Nebenanteil aus einem C&sub2;-C&sub5;-Polyol, wie etwa Propylenglykol oder Glycerin, enthält. Der Trägerstoff bildet eine stabile Dispersion des Antazidum-Salzes und umhüllt die Antazidum-Teilchen, wodurch sie nicht-reaktiv mit der Wand der weichen Gelatinekapsel gemacht werden.
US-Patent Nr. 4,708,834 (Cohen et al.) schlägt eine pharmazeutische Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung vor, die eine weiche Gelatinekapsel umfaßt, die eine wasserlösliche oder -dispergierbare gelierte Polymermatrix umschließt. Das Füllmaterial umfaßt eine wässrige Lösung oder Dispersion eines Polysaccharidgummis, den pharmazeutischen Wirkstoff und fakultativ einen Alkohol. Die flüssige Füllung wird in eine weiche Gelatinekapsel eingebracht, die ein kationisches Gelierungsmittel enthält, das die flüssige Füllung in den Gelzustand überführt, nachdem sie in die Kapselhülle eingebracht worden ist. Der in der Füllung verwendete Alkohol schließt flüssige Polyethylenglykole, niedere Alkanole, C&sub2;-C&sub4;-Polyole und Mischungen derselben ein.
US-Patent Nr. 5,071,643 (M. Yu et al.) diskutiert auch die Verwendung von Polyethylenglykolen (PEG) als ein Füllmaterial in weichen Gelatinedosierungsformen. PEGs mit einer mittleren relativen Molekülmasse zwischen 400-600 sind bevorzugt für flüssige Füllungen, zwischen 800-10.000 für halbfeste Füllungen und zwischen 10.000-100.000 für feste Füllungen.
PCT-Veröffentlichung Nr. WO 91/07950 beschreibt eine weiche oder zweiteilige harte Gelatinekapselhülle, die Benzodiazepin, gelöst oder suspendiert in einem Gel, enthält. Das Gel enthält, gewichtsbezogen, wenigstens 63% Polyethylenglykol 600, wenigstens 4% Polyethylenglykol 4.000 oder 6.000 und wenigstens 21% Polyethylenglykol 600-4.000. Diese Gelfüllung kann bei Umgebungstemperatur nicht mit einer Spritze ausgestoßen werden und verhindert damit den berichteten Mißbrauch von flüssigkeitsgefüllten Kapseln durch Abhängige von intravenösen Drogen.
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Aufl., Chapter 83, S. 1539-40 (1990), berichtet, daß Gelierungsmittel, die verwendet werden, um Gele für pharmazeutische und kosmetische Produkte herzustellen, Natriumalginat und Triethanolamin einschließen.
US-Patent Nr. 4,467,921 (Greenland et al.) beschreibt eine durchsichtige Zahnpasta, die Natriummonofluorphosphat, eine amorphe siliciumreiche Kieselsäure, die kombiniertes Aliminiumoxid-Poliermaterial und 5-40 um Calcium enthält, das in der Form von Calciumacetat vorliegen kann, um die Farbe der Zahnpasta in einer nicht-ausgekleideten Aluminiumtube zu stabilisieren. Ein Feuchthaltemittel, wie etwa niedermolekulares Polyethylenglykol, kann in einem flüssigen Trägerstoff mit dem richtigen Brechungsindex eingesetzt werden.
EP-Patentanmeldung Nr. 0 266 796 betrifft wasserlösliche Mikrokapseln, deren Kernmaterial ein Enzym enthalten kann, dessen Stabilität durch das Vorhandensein eines wasserlöslichen Erdalkalimetallsalzes, wie etwa Calciumacetat, erhöht werden kann. Der Kern schließt eine unterstützende Substanz für das Enzym ein, die Polyethylenglykol einschließen kann.
DE-A-25 05 755 beschreibt eine Zubereitung, die Calciumchlorid und Polyethylenglykol mit einem Polymerisationsgrad von 4.000 enthält, wobei das Polyethylenglykol als ein Gelierungsmittel für das Calciumchlorid wirkt.
Es besteht ein Bedürfnis in der Technik nach der Überführung von flüssigen Polyethylenglykolen bei Raumtemperatur in den Gelzustand, um ein im wesentlichen durchscheinendes Gel herzustellen, das zur Verwendung bei der Herstellung von Kosmetika und pharmazeutischen Dosierungsformen geeignet ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Technik zum Überführen von flüssigen Polyethylenglykolen bei Raumtemperatur in den Gelzustand. Das Gel ist geeignet zur Verwendung als ein Füllmaterial in einer weichen Gelatinekapsel als pharmazeutische Dosierungsform, ein Trägerstoff für ein Medikament in einer äußerlich anwendbaren Formulierung oder als ein Grundstoff für ein kosmetisches oder Zahnpflegeprodukt.
Das Gel umfaßt ein flüssiges Polyethylenglykol, Wasser und eine wirksame Menge Calciumacetat, um das Glykol in den Gelzustand zu überführen. Eine wirksame Menge eines aktiven Inhaltsstoffes, wie etwa ein Deodorant oder ein Medikament, wird im Gel gelöst oder suspendiert.
Das Gel der vorliegenden Erfindung hat ein im wesentlichen durchscheinendes Aussehen, und wenn es verwendet wird, um eine weiche Gelatinekapsel zu füllen, oder als ein Grundstoff in einem kosmetischen Pflegeprodukt, besitzt das resultierende Produkt ein elegantes, im wesentlichen durchscheinendes Aussehen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die vorliegende Erfindung stellt eine Technik zur Überführung flüssiger Polyethylenglykole bei Raumtemperatur in den Gelzustand zur Verfügung. Das resultierende Gel ist im wesentlichen durchscheinend und kann als ein Trägerstoff für ein Medikament in einer weichen Gelatinekapsel, äußerlich anwendbaren Formulierung oder zweiteiligen Hartgelatinekapsel verwendet werden.
Da Calciumacetat flüssiges Polyethylenglykol bei Raumtemperatur spontan in den Gelzustand überführt, stellt die vorliegende Erfindung eine Reihe von Verarbeitungsvorteilen zur Verfügung. Es ist kein Erhitzen oder Abkühlen erforderlich, somit ist das Herstellungsverfahren einfach und preiswert. Das resultierende Gel hat auch relativ wenige Komponenten, was hilft, die Anzahl von Mischschritten im Verfahren zu verringern.
Das flüssige Polyethylenglykol hat eine mittlere relative Molekülmasse von 600 oder weniger, vorzugsweise 200 bis 600 und am bevorzugtesten 300 bis 400. Ein geringer Anteil Wasser wird ebenfalls in Verbindung mit dem Polyethylenglykol verwendet. Das Gel umfaßt im allgemeinen, gewichtsbezogen, 40 bis 80, vorzugsweise 50 bis 70 Prozent Polyethylenglykol und 1 bis 40, vorzugsweise 5 bis 25, Prozent Wasser. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die hierin angegebenen Prozentanteile auf das Gesamtgewicht des Gelfüllmaterials, d. h. sowohl das Gel als auch den aktiven Inhaltsstoff.
Das Calciumacetat wird in einer Menge eingesetzt, die darin wirksam ist, bei Raumtemperatur ein Gel zu bilden, das die gewünschte Viskosität oder Gelfestigkeit aufweist. Im allgemeinen enthält das Gel, gewichtsbezogen, von 0,5 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 5 Prozent Calciumacetat. Das Calciumacetat kann entweder in wasserfreier oder hydratisierter Form verwendet werden.
Die Viskosität oder Gelfestigkeit hängt von der Endverwendung des Gels ab. Für pharmazeutische Anwendungen, wie etwa zur Verwendung als das Füllmaterial in einer weichen Gelatinekapsel, sollte das Gel ausreichend viskos sein, so daß es bei Raumtemperatur nicht mit einer Spritze ausgestoßen werden kann. Dieses Merkmal hilft beim Schutz gegen möglichen intravenösen Mißbrauch der Droge sowie Produktverfälschung. Für äußerlich anwendbare pharmazeutische und/oder kosmetische Anwendungen, wie etwa zur Verwendung als ein verstreichbares Gel, Salbe oder Lotion, muß das Gel nicht so viskos sein.
Die Viskosität oder Gelfestigkeit wird auch beeinflußt von einem Anstieg oder einer Abnahme in dem Umfang der Scherung, die im Herstellungsverfahren angewendet wird. Es wurde festgestellt, daß der Umfang der Scherung und die Länge der Mischung eine Auswirkung auf die Festigkeit des Gels haben. Ein großer Umfang an Scherung senkt die Festigkeit des Gels, und in ähnlicher Weise erhöht ein minimaler Umfang an Scherung die Festigkeit des Gels. Es wurde auch festgestellt, daß die beste Art, die Festigkeit des Gels zu maximieren, durch Verringerung der Scherung und am bevorzugtesten Eliminierung jeglichen Mischens erfolgt. Daher ist ein Doppelkopffüllverfahren direkt in die weiche Gelatinekapsel hinein ohne irgendwelches Mischen das beste Mittel zum Erreichen eines festen Gelfüllmaterials, das für Anwendungen bei weichen Gelatinekapseln geeignet ist. Ein Herstellungsverfahren mit ausreichendem Mischen ist das beste Mittel zum Erreichen eines Gelmaterials mit geringer Viskosität, das für äußerliche Anwendungen geeignet ist.
Löslichmacher können ebenfalls eingesetzt werden, um die Löslichkeit oder Dispergierbarkeit des aktiven Inhaltsstoffes im Gel zu erhöhen. Geeignete Mittel schließen ein:
% (Gew. Komponente
0-15 Polypropylenglykol
0-15 Glycerin
0-10 Ethanol
0-20 Natriumacetat (wasserfrei, Hydrat)
Der pharmazeutische Wirkstoff, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann jedes Medikament sein, das oral verabreicht werden kann, um den Wirkstoff mit therapeutisch wirksamen Spiegeln in den Magen-Darm-Trakt und in den Blutstrom zu überfuhren.
Der (Die) pharmazeutische(n) Wirkstoff(e) liegt (liegen) in der Dosierungsform in einer therapeutisch wirksamen Menge vor, welche eine Menge ist, die die gewünschte therapeutische Reaktion bei oraler Verabreichung hervorruft, und leicht von einem Fachmann bestimmt werden kann. Bei der Bestimmung solcher Mengen müssen die bestimmte zu verabreichende Verbindung, die Bioverfügbarkeitseigenschaften der Verbindung, das Dosisregime, das Alter und das Gewicht des Patienten und andere Faktoren berücksichtigt werden. Medikamente, die zur Verwendung bei der Erfindung geeignet sind, schließen Acetaminophen, Famotidin, Chlorpheniramin, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Diphenhydramin, Brompheniramin, Phenylpropanolamin, Clemastin, Terfenadin, Astemizol, Loratadin, pharmazeutisch annehmbare Salze derselben und Mischungen derselben ein.
Verschiedene andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe können in der pharmazeutischen Dosierungsform enthalten sein, wie etwa Konservierungsstoffe, z. B. Methyl- oder Propylparaben, und Farbstoffe.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt eine Füllung für eine weiche Gelatinekapsel, die etwa 250 mg/ml Acetaminophen enthält, gewichtsbezogen, von etwa 23 bis etwa 27% Acetaminophen, von etwa 60 bis etwa 70% PEG 400, von etwa 10 bis etwa 20% Wasser und von etwa 1 bis etwa 3% Calciumacetat.
Geeignete aktive Inhaltsstoffe zur Verwendung bei äußerlich anwendbaren pharmazeutischen Formulierungen schließen Antipilzmittel, entzündungshemmende Corticosteroide, Antibiotika, otitisch wirksame Inhaltsstoffe, ophtalniisch wirksame Inhaltsstoffe, Antiaknemedikamente und nasal wirksame Inhaltsstoffe ein.
Geeignete aktive Inhaltsstoffe zur Verwendung in kosmetischen und Zahnpflegeprodukten schließen Deodorantien, Natriumfluorid, Antiperspirationsmittel, Duftstoffe und Hautfeuchthaltemittel ein.
Die Menge des aktiven Inhaltsstoffes, ob ein Medikament oder ein Wirkstoff in einem Kosmetikum, die in dem Gel eingesetzt wird, wird in Abhängigkeit von der Potenz des Wirkstoffes und der gewünschten Stärke der Dosierungsform oder des Produktes variieren. Im allgemeinen umfaßt der aktive Inhaltsstoff etwa 0,1 bis etwa 40, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 30, Gewichtsprozent der Gesamtgelzusammensetzung.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung muß der aktive Inhaltsstoff, bei der gewünschten Dosierung, auch ausreichend löslich oder dispergierbar im Gel sein, so daß die resultierende Zusammensetzung eine Trübheit von weniger als 1.300 NTU (Nephelometric Turbidity Unit) hat.
Das Gel wird hergestellt, indem zunächst eine wässrige Calciumacetat-Lösung gebildet wird. Der (Die) aktive Inhaltsstoff(e) wird (werden) anschließend mit dem flüssigen Polyethylenglykol und ggf. dem Löslichmacher, der in der Formulierung verwendet wird, vermischt. Die wässrige Calciumacetat-Lösung wird mit Vermischung der aktiven Inhaltsstoffe bei Raumtemperatur vereinigt. Für Gele mit geringerer Viskosität (verstreichbar) kann sie vorsichtig vermischt werden. Für Gele mit höherer Viskosität (halbfest) werden die Calciumacetat-Lösung und die Mischung der aktiven Inhaltsstoffe in einem Doppelkopffüllmechanismus ohne irgendwelche zusätzliche Vermischung vereinigt. Die Mischung, die aus der Doppelkopffüllvorrichtung stammt, wird anschließend für etwa 5 bis etwa 60 Minuten ungestört belassen, um die Überführung in den Gelzustand zu bewirken.
Das Füllmaterial der vorliegenden Erfindung kann in kommerziell erhältlichen weichen Gelatinekapseln verwendet werden, wie etwa diejenigen, die kommerziell erhältlich sind von R. P. Scherer oder Banner Pharmacaps. Verschiedene Größen, Formen und Farben können verwendet werden, um unterschiedliche Gehalte an aktiven Inhaltsstoffen aufzunehmen. Die Wände der Kapseln haben ein im wesentlichen durchscheinendes oder klares Aussehen. Wenn das Füllmaterial der vorliegenden Erfindung in die Kapsel eingebracht wird und geliert, hat die resultierende Dosierungsform ein elegantes, durchscheinendes oder klares Aussehen.
Wenn eine weiche Gelatinekapesl als Dosierungsform hergestellt wird, wird das Gel bei Umgebungsraumtemperatur in der Kapsel gebildet, nachdem die Zwei-Komponenten-Mischung, nämlich die Mischung aus PEG und aktiven Inhaltsstoffen und die Calciumacetat-Lösung, separat eingespritzt werden. Die Nadel an der Spritze wird verwendet, um ein Ende der weichen Gelatinekapsel so zu punktieren, daß die angemessene Menge der Zwei-Komponenten- Mischungen von Hand eingespritzt werden können. Die Kapsel mit Füllmaterial läßt man sich ungestört bei Umgebungsraumtemperatur verfestigen, um die Gelierung zu bewirken.
Das Füllmaterial kann auch unter Verwendung von Einkapselungsausrüstung in die weiche Gelatinekapsel eingebracht werden, die aus dem Stand der Technik bekannt ist, wie etwa diejenige, die in US-Patent Nr. 4,028,024 (Moreland) beschrieben ist, die hierdurch durch Bezugnahme miteinbezogen wird. Eine solche Ausrüstung erfordert jedoch die Verwendung eines Doppelkopfes, um die Zwei-Komponenten-Mischungen in die Gelatinehülle als separate Ströme einzubringen.
Weitere Details der Verwendung von Gel als einem Füllmaterial in einer weichen Gelatinekapsel kann man in der ebenfalls anhängigen, gemeinsam übertragenen Europäischen Patentanmeldung Nr. 95 309 509.8 finden, die die Priorität von USSN 08/366,945 vom 29. September 1994 in Anspruch nimmt, eingereicht am selben Datum hiermit, mit dem Titel "Soff Gelatin Pharmaceutical Dosage Form".
Spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Diese Erfindung ist nicht auf die speziellen Beschränkungen, die in diesen Beispielen angegeben sind, beschränkt, sondern vielmehr auf den Schutzumfang der beigefügten Ansprüche. Sofern nicht anders angegeben, sind die Prozentangaben, Teile und Verhältnisse, die unten angegeben sind, gewichtsbezogen.
Die Trübheit der Füllmaterialien, die in den folgenden Beispielen beschrieben sind, wurde unter Verwendung eines Turbidimeters Hach Ratio/XR gemessen. Die United States Pharmacopedia definiert Trübungsfähigkeit als die Lichtstreuungswirkung suspendierter Teilchen und Trübheit als das Maß der Abnahme der Intensität eines einfallenden Strahles pro Längeneinheit einer gegebenen Suspension. Dieses Instrument mißt die Trübheit in einem Bereich von 0,00 bis 2.000 NTU. Als ein Bezugspunkt wird die Trübheit von Wasser als Null gesetzt. Proben der Füllmaterialien, ungefähr 8 ml, wurden unmittelbar nach der Herstellung in Kulturröhrchen Fisher Brand 13 · 100 mm überführt. Die Füllmaterialprobe wurden bei Umgebungsraumtemperatur aufbewahrt, da sie mehrere Tage im voraus hergestellt wurden. Die äußere Oberfläche jedes Probenkulturröhrchens wurde mit Silikonöl unmittelbar vor dem Messen der Trübheit behandelt. Die Trübheit der Proben wurde bei Umgebungsraumtemperatur gemessen. Die Trübheit von zwei Probenröhrchen von jedem Füllmaterial wurde gemessen und der Mittelwert der Ergebnisse ist angegeben.

BEISPIEL 1

Dieses Beispiel berichtet über die Ergebnisse eines Experiments, in dem verschiedene Salze als potentielle Gelierungsmittel für flüssiges Polyethylenglykol bei Raumtemperatur bewertet wurden.
Für jedes der getesteten Salze wurde die unten angegebene Zusammensetzung bei Raumtemperatur hergestellt, indem das Salz in Wasser löslich gemacht und anschließend mit PEG 400 vermischt wurde, um zu sehen, ob sich bei Umgebungsraumtemperatur ein Gel bilden würde.
Komponente Menge (Gew.-%)
PEG 400 61,54
Salz 7,69
Wasser 30,77
Das Folgende faßt die Ergebnisse des Experiments zusammen:
G = Gel gebildet
NG = keine Gelbildung
Bemerkung: Zinkacetat ist relativ unlöslich in Wasser und die resultierende Lösung war übersättigt.
Das Obige belegt unerwarteterweise, daß Calciumacetat flüssiges Polyethylenglykol in den Gelzustand überführt, wohingegen die anderen getesteten Salze nicht diese Wirkung haben.

BEISPIEL 2

Dieses Beispiel offenbart eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die bei Raumtemperatur mit Calciumacetat in den Gelzustand überführt wurde. Das Gel enthielt:
Komponente Menge (Gew.-%)
Calciumacetat 5,0
Wasser 17,0
PEG 400 75,0
Glycerin 3,0
Die Probe wurde wie folgt hergestellt:
1) Gebe Calciumacetat zu Wasser und vermische, bis das Calciumacetat gelöst ist.
2) Gebe PEG 400 hinzu und vermische.
3) Gebe Glycerin hinzu und vermische.
4) Gel bildet sich bei Raumtemperatur nach etwa 2 Minuten.
Das resultierende Gel besaß ein durchscheinendes Aussehen.

BEISPIEL 3

Dieses Beispiel offenbart eine Acetaminophen enthaltende Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die bei Raumtemperatur mit Calciumacetat in den Gelzustand überführt wurde. Das Gel enthielt:
Komponente Menge (Gew.-%)
Calciumacetat 1,5
Wasser 6,0
PEG 400 61,2
Ethanol 6,8
Acetaminophen 24,5
Die Probe wurde wie folgt hergestellt:
1) Eine wässrige Lösung, die 20 Gew.-% Calciumacetat enthielt, wurde hergestellt.
2) Die folgenden Inhaltsstoffe wurden vermischt, um eine Mischung der aktiven Inhaltsstoffe zu bilden:
Komponente Menge (Gew.-%)
Acetaminophen 26,5
PEG 400 66,2
Ethanol 7,3
3) Ein Teil der Lösung von Schritt 1) wurde vermischt mit neun Teilen der Mischung von Schritt 2). Die resultierende Mischung ließ man bei Raumtemperatur gelieren.
Das resultierende Gel besaß ein durchscheinendes Aussehen.

BEISPIEL 4

Dieses Beispiel offenbart eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die bei Raumtemperatur mit Calciumacet in den Gelzustand überführt wurde. Das Gel enthielt:
Komponente Menge (Gew.-%)
PEG 400 80,36
Calciumacetat 1,78
Wasser 17,86
Das Gel wurde hergestellt wie folgt:
1) Wiege Calciumacetat und Wasser aus. Beschalle/Mische, um Calciumacetat zu lösen.
2) Wiege PEG 400 in einem getrennten Becherglas aus und rühre.
3) Gebe die Calciumacetat-Lösung zu PEG 400 unter Mischen zu. Fahre fort zu vermischen, bis das System geliert.
4) Beschalle das Gel, um Luft zu entfernen.
Das Füllmaterial war im wesentlichen klar und besaß eine Trübheit von 195 NTU, obgleich etwas Luft in den getesteten Beispielen beobachtet wurde.

BEISPIEL 5

Dieses Beispiel offenbart ein Füllmaterial der vorliegenden Erfindung, das 200 mg/ml Acetaminophen enthielt, das bei Raumtemperatur mit Calciumacetat in den Gelzustand überführt wurde. Das Füllmaterial enthielt:
Komponente Menge (Gew.-%)
Acetaminophen 18,24
PEG 400 65,70
Calciumacetat 1,46
gereinigtes Wasser 14,60
Die Proben wurden hergestellt wie folgt:
1) Wiege Calciumacetat und Wasser aus. Beschalle/Mische, um Calciumacetat zu lösen.
2) Wiege aktiven Inhaltsstoff und PEG 400 in einem separaten Becherglas aus. Mische, um eine Aufschlämmung von aktivem Inhaltsstoff und PEG zu bilden.
3) Gebe Calciumacetat-Lösung zu PEG unter Mischen zu. Setze das Mischen fort, bis das System geliert.
4) Beschalle das Gel, um Luft zu entfernen.
Das Füllmaterial war im wesentlichen durchscheinend und hatte eine Trübheit von 865 NTU, obgleich in den getesteten Proben etwas Luft beobachtet wurde.
Das resultierende Füllmaterial konnte bei Raumtemperatur mit einer Spritze mit einer Nadel Nr. 18 ausgestoßen werden, weil die Festigkeit des Gels durch den Mischungsschritt abgeschwächt war. Es wurde festgestellt, daß die Gelfestigkeit durch Weglassen des Mischungsschrittes maximiert werden konnte. Die Probe wurde ein zweites Mal hergestellt, indem zunächst eine weiche Gelatinekapselhülle von Hand mit der Aufschlämmung aus aktivem Inhaltsstoff und PEG mit einer Spritze befüllt wurde. Anschließend wurde die Calciumacetat- Lösung in die Kapselhülle, die die Aufschlämmung aus aktivem Inhaltsstoff und PEG enthielt, eingespritzt. Die resultierende Mischung ließ man bei Raumtemperatur in der Kapselhülle gelieren. Die Kapsel wurde anschließend mit einem Skalpell aufgeschnitten, und es wurde festgestellt, daß das Füllmaterial ein festes Material war.

Claims

1. Gelzusammensetzung, gekennzeichnet durch:

40-80% Polyethylenglykol mit einer mittleren relativen Molekülmasse von 600 oder weniger;

1-40% Wasser; und

0,5-10% Calciumacetat in einer wirksamen Menge, um das Polyethylenglykol in den Gelzustand zu überführen,

bezogen auf das Gewicht des Geles.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter gekennzeichnet durch eine therapeutisch wirksame Menge eines in dem Gel gelösten oder suspendierten pharmazeutischen Wirkstoffes.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Acetaminophen, Famotidin, Chlorpheniramin, Pseudoephedrin, Dextromethorphan, Diphenhydramin, Brompheniramin, Phenylpropanolamin, Clemastin, Terfenadin, Astemizol, Loratadin, pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben und Mischungen derselben besteht.

4. Zusammensetzung nach einen der Ansprüche 1-3, gekennzeichnet durch eine Trübheit von weniger als 1300 NTU.

5. Zusammensetzung nach einen der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyethylenglykol eine mittlere relativen Molekülmasse von 200 bis 600, vorzugsweise 300 bis 400 besitzt.

6. Zusammensetzung nach einen der Ansprüche 1-S. gekennzeichnet durch:

50-70% Polyethylenglykol;

5-25% Wasser; und

0,5-5% Calciumacetat,

bezogen auf das Gewicht des Geles.

7. Verfahren zum Überführen von flüssigem Polyethylenglykol in den Gelzustand, dadurch gekennzeichnet, daß ein flüssiges Polyethylenglykol mit einer mittleren relativen Molekülmasse von 600 oder weniger mit einer für die Überführung in den Gelszustand wirksamen Menge Calciumacetat zusammengebracht wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Calciumacetat in der Form einer wäßrigen Lösung vorliegt, wenn es mit dem Polyethylenglykol zusammengebracht wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, weiter dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes mit dem Polyethylenglykol und der wäßrigen Lösung von Calciumacetat zusammengebracht wird.