CA2598226A1

CA2598226A1 - Spheroides prepares a partir d'un principe actif isole d'origine vegetale et d'une solution d'origine vegetale contenant le principe actif ou un precurseur de celui-ci

Info

Publication number: CA2598226A1
Application number: CA002598226A
Authority: CA
Inventors: Michel Iderne
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-02-24
Filing date: 2006-02-23
Publication date: 2006-08-31
Also published as: WO2006090066A2; FR2882255B1; WO2006090066A3; US20090123552A1; RU2007134858A; EP1853226A2; FR2882255A1

Abstract

Les sphéroïdes sont obtenus par un procédé comprenant les étapes suivantes : fournir d'une part un principe actif d'origine végétale sous une forme isolée ; fournir d'autre part une solution d'origine végétale contenant Ie principe actif ou un précurseur de celui-ci ; fournir une substance absorbante et adsorbante, presentant des propriétés plastiques compatibles avec Ie procédé ; mélanger ces différents produits et mouiller Ie mélange au moyen d'un liquide d' humidif ication si necessaire, extruder Ie mélange humide ; former des sphéroïdes par sphéronisation du produit extrude . Des sphéroïdes antipaludigues à base d'artésunate et des sphéroïdes à base d' aspirine ont été décrits a titre d'exemples d' application.

Description

Sphéroïdes préparés à partir d'un principe actif isolé
d'origine végétale et d'une solution d'origine végétale contenant le principe actif ou un précurseur de celui-ci.
La présente invention concerne des compositions médicamenteuses sous forme de sphéroïdes préparés à partir, à la fois, d'un principe actif d'origine végétale sous une forme isolée et d'une solution d'origine végétale contenant le principe actif ou un précurseur de celui-ci.
Elle concerne également le procédé de préparation de ces sphéroïdes par mélange d'un principe actif d'origine végétale sous une forme isolée et d'une solution d'origine végétale contenant le principe actif ou un précurseur de celui-ci, à une substance absorbante, puis extrusion et sphéronisation.
Enfin, elle concerne les applications qui en découlent pour l'administration de ces sphéroïdes par voie orale, préférentiellement dans le domaine de la santé, mais également dans les domaines de l'hygiène, de la diététique, de la cosmétologie, de la nutrition, de l'agriculture ou autres, pour l'homme ou l'animal.
L'un des buts de l'invention est de fournir des sphéroïdes supportant des substances d'origine végétale pharmacologiquement activées et plus efficaces grâce à un effet de synergie et à une meilleure libération dans les voies digestives.
Le but principal de l'invention est de fournir des sphéroïdes plus faiblement titrés en principe actif que les autres formes galéniques sèches classiques dans lesquels ce principe actif se trouve seul sous forme isolée, tout en gardant une efficacité
comparable, voire supérieure.
L'invention permet ainsi de fournir des sphéroïdes aussi efficaces que les autres formes

2 galéniques sèches classiques, mais présentant une toxicité réduite et un coût inférieur.
Un autre but de la présente invention est de fournir des compositions efficaces sous une forme galénique beaucoup plus pratique pour les patients et qui est en outre beaucoup plus stable dans le temps même dans des conditions de stockage défavorables.
La pharmacopée occidentale reconnaît l'action thérapeutique de nombreux composés issus de plantes.
Lorsqu'un végétal intéressant du point de vue médicinal est découvert, la pratique occidentale moderne consiste à identifier le principe actif responsable de l'effet thérapeutique recherché parmi la multitude de composés pouvant être extraits de cette plante, puis à l'isoler pour pouvoir l'utiliser seul dans un médicament spécifique.
Ce principe actif, purifié et débarrassé des composés annexes jugés inutiles qui l'accompagnent au sein de la plante, est ainsi sensé présenter une activité thérapeutique maximale. Il est alors mélangé
à un ou plusieurs excipients appropriés pour réaliser le médicament.
Une fois identifié, le principe actif peut continuer à être extrait et isolé à partir du végétal pour procéder à la fabrication du médicament. Mais le plus souvent, il est obtenu chimiquement par hémisynthèse ou synthèse totale, ce qui assure un approvisionnement régulier et une qualité constante.
Dans de nombreux cas, le composé directement issu du végétal n'est pas stable ou ne présente pas toutes les qualités requises, notamment en matière de solubilité par exemple, pour pouvoir être utilisé tel quel dans la fabrication du médicament. Ce composé est alors généralement transformé par voie chimique pour donner un dérivé approprié du composé végétal

3 précurseur, utilisé ensuite comme principe actif dans le médicament final.
L'activité thérapeutique et donc l'efficacité d'un médicament formulé selon les principes exposés ci-dessus, sont évidemment proportionnelles à la quantité de principe actif présent dans le médicament.
Malheureusement, la toxicité du médicament pour l'organisme, intrinsèquement liée à son activité, augmente de la même façon avec la quantité de principe actif absorbée et est responsable d'effets secondaires gênants et non souhaités, pouvant même être dangereux pour la santé.
La dose de principe actif préconisée sera définie comme étant un compromis acceptable entre l'efficacité recherchée d'une part, et d'autre part le risque et la dangerosité des effets secondaires pouvant en découler.
Il existe donc un grand besoin pour des formulations médicamenteuses qui tout en conservant une efficacité satisfaisante, seraient moins toxiques pour l'organisme et génèreraient moins d'effets secondaires.
L'invention répond à ce besoin de manière particulièrement avantageuse en fournissant des formulations médicamenteuses qui, de manière surprenante, tout en étant moins dosées en principes actifs et donc moins toxiques pour l'organisme, présentent une efficacité satisfaisante, voire même supérieure.
Par ailleurs, en plus du problème de la toxicité, la plupart des médicaments ont un prix de revient relativement important. Si ce coût important est parfaitement acceptable dans les pays riches et développés, il constitue un obstacle insurmontable dans les pays pauvres du tiers-monde, privant une

4 majeure partie de la population de ces pays d'un accès vital aux soins médicaux.
Ce problème est encore plus crucial dans le cas du traitement des pathologies touchant presque exclusivement les pays du tiers-monde. C'est par exemple le cas du paludisme, qui compte quatre cent millions de cas cliniques par an en Afrique et qui sans traitement conduit inéluctablement à la mort par hémorragie.
La quinine, après avoir soigné cette maladie pendant près de cent ans, n'est quasiment plus efficace de nos jours et doit être remplacée par de nouveaux produits antipaludéens. Des composés prometteurs ont été extraits de la plante dénommée Artemisia Annuae et donnent après transformations chimiques des molécules stables tels que l'artémisinine, la dihydroartémisinine ou l'artésunate pouvant être utilisés efficacement comme principes actifs antipaludéens.
Cependant, après s'être intéressés à ces nouveaux principes actifs, les grands groupes pharmaceutiques ont abandonné le marché. En effet, pour rentabiliser leurs investissements, le prix de vente d'un médicament classique obtenu à partir de ces composés aurait dû être supérieur au prix maximum supportable par les populations touchées par ce parasite.
En diminuant la quantité de principe actif nécessaire pour réaliser une formulation efficace, l'invention permet de produire des médicaments efficaces à partir de l'Artemisia Annuae dont le coût est nettement inférieur à celui des médicaments classiques. L'invention apporte ainsi une réponse à ce problème humanitaire et fournit un espoir pour toutes les populations concernées.
En outre, dans les pays concernés les médicaments doivent supporter des conditions climatiques difficiles et des conditions de stockage extrêmement défavorables. Pour ces raisons, la plupart des médicaments classiques ont une durée de

5 conservation nettement réduite dans ces conditions.
Avantageusement, les sphéroïdes selon l'invention constituent une forme galénique très stable, ne requérant pas de soin particulier pour son stockage et qui supporte très bien les conditions climatiques difficiles.
De surcroît, cette forme galénique est extrêmement pratique pour les patients et ne nécessite pas les compétences d'un personnel formé pour son administration, contrairement aux médicaments injectables classiques.
L'idée générale inventive consiste à
réaliser des sphéroïdes médicamenteux à partir de deux sources d'un principe actif d'origine végétale, d'une part un principe actif d'origine végétale sous une forme isolée et d'autre part une solution d'origine végétale contenant le principe actif ou un précurseur de celui-ci. Ces deux produits sont mélangés à une substance absorbante et adsorbante. L'ensemble est ensuite extrudé, puis sphéronisé pour lui conférer la forme physique de microsphères, également appelées sphérules ou sphéroïdes.
L'invention fournit ainsi un procédé de fabrication de sphéroïdes par mélange d'une solution d'origine végétale à une substance absorbante et adsorbante présentant des propriétés plastiques compatibles avec le procédé, mouillage du mélange au moyen d'un liquide d'humidification si nécessaire, extrusion du mélange humide et sphéronisation du produit extrudé pour former des sphéroïdes.
Selon l'invention, l'opération de mélange comprend les étapes suivantes

6 PCT/FR2006/000409 = fournir d'une part un principe actif d'origine végétale sous une forme isolée ;
= fournir d'autre part une solution d'origine végétale contenant le principe actif ou un précurseur de celui-ci ;
= fournir une substance absorbante et adsorbante, présentant des propriétés plastiques compatibles avec le procédé ;
= mélanger ces différents produits et mouiller si nécessaire le mélange au moyen d'un liquide d'humidification.
Elle fournit également des sphéroïdes qui contiennent au moins d'une part un principe actif isolé d'origine végétale et d'autre part une solution d'origine végétale contenant le principe actif ou un précurseur de celui-ci, absorbés et/ou adsorbés sur une substance absorbante et/ou adsorbante.
Enfin, elle enseigne des compositions médicamenteuses comprenant un principe actif d'origine végétale et se présentant sous une forme galénique de sphéroïdes obtenus par le procédé selon l'invention.
Bien évidemment, l'invention ne se limite pas à son application pour traiter le paludisme, même si celle-ci est fondamentale. Elle peut s'appliquer avantageusement à de nombreux autres principes actifs issus de plantes pour traiter de nombreux autres problèmes de santé ou autres.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, description faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels :
la figure 1 est un schéma simplifié des étapes essentielles du procédé selon l'invention ;
la figure 2 est un schéma plus détaillé d'une première variante préférentielle du procédé selon l'invention ;

7 la figure 3 est un schéma d'une deuxième variante du procédé selon l'invention avec ajout d'une substance auxiliaire ou d'un deuxième principe actif lors de l'extrusion ;
. la figure 4 est un schéma d'une troisième variante du procédé selon l'invention avec ajout d'un deuxième principe actif par enrobage ;
. la figure 5 est un schéma d'une quatrième variante du procédé selon l'invention combinant la deuxième et la troisième variantes ;
. la figure 6 est un schéma illustrant une application du procédé selon l'invention pour la réalisation d'une composition antipaludéenne selon l'invention à partir de l'Artemisia Annuae ;
. la figure 7 est un schéma illustrant une application du procédé selon l'invention pour la réalisation d'une composition selon l'invention à
base d'aspirine.
Comme représenté sur les différentes figures, les sphéroïdes selon l'invention sont réalisés à partir de deux sources d'un principe actif d'origine végétale.
La première de ces sources correspond à
l'incorporation d'un principe actif isolé qui est obtenu de manière classique. Ce principe actif est à
l'origine issu d'un végétal, mais peut avoir été
transformé chimiquement et ne plus être identique à la molécule directement issue de la plante. On peut ainsi par exemple obtenir une molécule plus stable ou présentant des propriétés plus adaptées, notamment une meilleure solubilité ou autre.
Ce principe actif peut être extrait du végétal par tout moyen approprié connu ou à découvrir.
Il peut également être obtenu par voie chimique, par synthèse totale ou hémisynthèse.
Ce principe actif peut se présenter sous une

8 forme physique quelconque, notamment solide, liquide, pâteuse ou en gel. Le plus fréquemment, il se trouve, à pression et température ambiante, sous la forme d'une poudre.
Le principe actif n'est pas forcément le constituant majoritaire, ou le plus caractéristique ou connu de la plante. Il s'agit d'un composé quelconque issu d'une plante, parmi les nombreux composés pouvant être extraits de celle-ci.
Dans cette demande, on entend par principe actif tout composé ayant un effet qui aboutit, participe ou favorise le résultat d'ensemble visé par la composition dans un but thérapeutique ou autre.
Pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, on peut avantageusement prendre ce principe actif sous sa forme isolée commerciale.
Cette première source de principe actif a été baptisée symboliquement voie chimique sur les différentes figures.
La deuxième source de 1'invention est une solution active d'origine végétale contenant le même principe actif ou un précurseur de celui-ci. Il s'agit préférentiellement d'un extrait végétal liquide de la plante à partir de laquelle on peut extraire le principe actif concerné ou un précurseur de celui-ci dans le cas d'un principe actif transformé
chimiquement.
Cette solution active d'origine végétale peut être obtenue à partir du végétal par tout moyen approprié et notamment par extraction, préférentiellement aqueuse, alcoolique ou hydro-alcoolique, par macération, infusion, décoction, digestion, lixiviation ou analogue.
Il s'agit le plus souvent d'un extrait végétal liquide et par exemple selon sa concentration d'une teinture mère, d'une teinture officinale ou d'un

9 extrait liquide. On utilisera de préférence une teinture mère, peu dosée et donc meilleure d'un point de vue économique tout en étant d'une efficacité
satisfaisante pour l'invention.
Cependant, il peut s'agir également d'un extrait sec, préalablement mis en solution ou en suspension ou utilisé en combinaison avec un liquide de mouillage dans la première étape de l'invention.
Sur les figures, cette deuxième voie d'enrichissement a été appelée symboliquement voie naturelle .
La première étape du procédé selon l'invention consiste à mélanger les produits issus de ces deux voies d'enrichissement, c'est-à-dire le principe actif isolé d'une part et la solution active d'origine végétale d'autre part, à une substance absorbante et adsorbante.
La substance absorbante et adsorbante est préférentiellement de type polymère naturel ou synthétique et se présente le plus souvent sous la forme d'une poudre. Pour être acceptable, cette substance absorbante doit en outre posséder des propriétés plastiques compatibles avec les étapes d'extrusion et de sphéronisation de la suite du procédé selon l'invention.
En tant que polymères présentant des propriétés absorbantes et adsorbantes convenables et des caractéristiques plastiques satisfaisantes, on peut par exemple citer les celluloses microcristallines, les celluloses microfines, les amidons, les amidons modifiés et les polysaccharides.
On peut également citer un excipient technique formé d'un mélange homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué, notamment d'un éther de cellulose hydroxypropylé
faiblement substitué au niveau des groupes du noyau l3-0-glucopyranosile. Cette substance absorbante est particulièrement intéressante lorsque l'on veut obtenir des sphéroïdes à dispersion rapide des principes actifs ou plus fortement titrés.
5 Cependant, on peut envisager d'utiliser pour réaliser l'invention toute autre substance solide présentant des propriétés absorbantes et adsorbantes appropriées et des propriétés plastiques compatibles avec le procédé de l'invention.

10 Pour lui conférer des propriétés supplémentaires, on peut également ajouter au mélange des substances auxiliaires, telles que par exemple d'autres excipients couramment utilisés avec les techniques actuelles, notamment des liants, glissants, composés lubrifiants, tensioactifs ou autres.
Ces substances auxiliaires peuvent également être des composés destinés à améliorer les résultats ou la qualité des sphéroïdes selon l'invention ou à
leur conférer de nouvelles propriétés. Il peut ainsi s'agir de vitamines, de minéraux et/ou d'autres composants organiques. On peut citer à titre d'exemple des sucres simples à faible pouvoir énergétique, des substances minérales et organiques pouvant correspondre en particulier à du lactose, du sorbitol, du mannitol, des maltodextrines, carbonates, citrates, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone ou un dérivé cellulosique (éthyl, méthyl ou carboxy) et notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée.
Toutes ces substances peuvent être mélangées simultanément ou successivement selon un ordre quelconque au cours de l'étape de mélange.
Lors de cette étape de mélange, la masse de substance absorbante sèche, par exemple de cellulose microcristalline, est mouillée si nécessaire avec un liquide d'humidification jusqu'à l'obtention d'une pâte homogène et malléable pouvant subir les étapes

11 suivantes du procédé, c'est-à-dire une extrusion et une sphéronisation.
La solution d'origine végétale issue de la voie naturelle peut avantageusement servir de liquide d'humidification pour le mouillage. L'ajout d'un autre liquide, aqueux ou non aqueux, peut parfois être nécessaire si la quantité de liquide fournie par la solution d'origine végétale est insuffisante ou par exemple dans le cas d'un extrait végétal sous forme sèche.
Le liquide d'humidification sert également de véhicule pour transporter et déposer les substances actives jusqu'au coeur de la substance absorbante et adsorbante, dans les microcavités du polymère.
Le procédé de fabrication consiste ensuite à
extruder la masse humide à travers une filière à
orifices calibrés, puis à rendre sphérique (sphéroniser) le produit extrudé.
Pendant le processus d'extrusion, la masse humidifiée est tassée et transformée par étirement en filaments compacts de section généralement cylindrique et définie appelés extrudats .
Selon une variante du procédé illustrée sur la figure 3, il est possible d'introduire pendant l'étape d'extrusion une ou plusieurs substances auxiliaires et/ou un ou plusieurs autres principes actif s .
Ce principe actif, cette substance auxiliaire ou ce mélange peut être incorporé(e) aux extrudats par co-extrusion. Pour cela, il doit présenter des propriétés de plasticité compatibles avec le procédé de co-extrusion. Dans ce but, il peut subir préalablement une étape quelconque de préparation. Il peut notamment être mélangé à un liquide de mouillage et/ou à une substance adsorbante/absorbante appropriée.

12 Pour obtenir des sphéroïdes, on place les extrudats dans un appareil cylindrique appelé
sphéroniseur contenant en sa partie inférieure un disque tournant à une vitesse variable et contrôlée.
Sous l'effet de la force centrifuge exercée par la rotation du disque tournant, les extrudats se fragmentent régulièrement, puis se transforment en sphères par un effet de roulage-liage.
Il a été constaté que la possibilité de transformer les extrudats en sphéroïdes de sphéricité
homogène, de granulométrie régulière préalablement définie, dépend autant des caractéristiques plastiques des extrudats, donc des caractéristiques plastiques de la masse humidifiée, que des caractéristiques liées à
l'opération de sphéronisation proprement dite, c'est-à-dire la vitesse de rotation du disque tournant et la durée de sa rotation.
Pour obtenir une plasticité adaptée, compatible avec les techniques d'extrusion puis de sphéronisation, la masse de liquide d'humidification est préférentiellement comprise entre 3 et 5 fois la masse de substance absorbante utilisée.
Une caractéristique particulière de l'invention citée à titre d'exemple consiste à
préparer des sphéroïdes de granulométrie comprise entre 350 microns et 1250 microns, pour un rendement d'au moins 95% de la masse des sphéroïdes produits.
Dans ce cas, la filière de l'extrudeuse comporte des orifices de 1000 microns de diamètre d'ouverture et de 1000 microns de longueur (épaisseur de la filière). La vitesse d'extrusion est de 100 rpm pour un appareil extrudeur de type frontal bivis ou autre.
Le cycle de sphéronisation pour un appareil de sphéronisation de 25 cm de diamètre ou autre est alors d'une durée de 5 minutes avec une vitesse de

13 rotation de 1040 rpm.
Selon le mode de réalisation préférentiel illustré sur la figure 2, les sphéroïdes peuvent ensuite subir une étape de séchage, de préférence à
une température voisine de 35-40 C. Ils peuvent sinon être simplement laissés à l'air libre pendant un certain temps.
Selon la variante de la figure 2, ils peuvent ensuite être passés à travers un dispositif de calibrage, constitué par exemple d'un ensemble de tamis, afin d'obtenir des systèmes multiparticulaires sphériques de granulométrie maîtrisée.
Les sphéroïdes obtenus sont stables dans le temps, faciles à contrôler et reproductibles. Ils sont d'utilisation simple et pratique. Ils peuvent être stockés sans précautions, ni soins particuliers et sont facilement transportables car ils sont légers, peu encombrants et peu fragiles.
Les sphéroïdes selon la présente invention peuvent être présentés tels quels ou enrobés en vrac, en distributeur doseur, en gélules, comprimés, sachets ou toute autre forme appropriée.
De façon préférentielle, ils sont regroupés en capsules ou gélules, correspondant à une quantité
de principe actif déterminée en fonction de la posologie spécifique de la composition et permettant une prise unitaire plus facile.
Avant leur conditionnement, par exemple sous forme de gélules, ces systèmes multiparticulaires peuvent en outre être pelliculés au cours d'une étape optionnelle supplémentaire du procédé selon l'invention.
Cette opération consiste à les recouvrir d'un film de revêtement résistant permettant de protéger les molécules de principe actif, par exemple sensibles au pH faible de l'estomac ou dégradées par

14 les enzymes de la lumière intestinale.
Elle permet également de réguler la libération du principe actif dans l'organisme. La libération peut ainsi être retardée afin de délivrer le principe actif de manière sélective à certains niveaux du système digestif, par exemple au niveau gastrique et dans les parties supérieures de l'intestin grêle.
En utilisant des revêtements de différentes natures pour les sphéroïdes d'une même gélule, il est également possible de délivrer successivement plusieurs doses de principe actif au moyen d'une prise unique de composition.
Selon une autre variante de l'invention représentée plus spécifiquement sur la figure 4, les sphéroïdes peuvent également subir une étape supplémentaire d'enrobage qui consiste à réaliser une couche supplémentaire autour des sphéroïdes, une fois ceux-ci formés par les étapes de mélange, d'extrusion et de sphéronisation décrites ci-dessus.
La couche supplémentaire d'enrobage peut être composée d'une ou plusieurs substance(s) auxiliaire(s) quelconque(s) et même de préférence d'un deuxième principe actif, ou d'un mélange contenant au moins un deuxième principe actif, différent de celui fourni dans l'étape initiale de mélange et absorbé et adsorbé au coeur des sphéroïdes.
Ce deuxième principe actif est une substance active quelconque utile pour l'application considérée.
Il peut par exemple venir par son action renforcer ou compléter l'action du premier principe actif. Il peut également présenter une activité différente, préparant l'action du premier principe actif, agissant sur un autre aspect du problème à traiter ou traitant un effet secondaire du premier principe actif.
Cette étape d'enrobage est de préférence réalisée après un séchage des sphéroïdes issus de l'étape de sphéronisation.
La couche d'enrobage se dépose alors sur les sphéroïdes sensiblement sans mélange avec le premier 5 principe actif présent au coeur des sphéroïdes. On évite ainsi avantageusement les problèmes d'interaction et d'incompatibilité physico-chimique entre les deux principes actifs. Ceux-ci peuvent coexister parallèlement sans interactions néfastes, de 10 la production des sphéroïdes jusqu'à leur administration et même en cas de stockage de longue durée.
L'invention résout ainsi de façon très simple et pratique le problème d'incompatibilité entre

15 certaines substances qui rend leur association impossible au sein des formes galéniques classiques, notamment des comprimés, et qui conduit traditionnellement à des traitements lourds et/ou délicats à mettre en oeuvre à base de prises multiples ou de mélange in situ.
L'étape d'enrobage peut permettre également d'obtenir un effet retard ou à double détente entre les deux principes actifs, c'est-à-dire une libération de ceux-ci différée dans le temps ou à des endroits différents de l'organisme.
Cette étape d'enrobage peut être répétée plusieurs fois, de manière à réaliser autant de couches successives que désirées, en utilisant à
chaque fois des principes actifs différents ou une alternance d'un certain nombre d'entre eux.
Afin d'éviter les mélanges et les interactions entre les couches successives, il est préférable d'intercaler une étape de séchage entre chaque étape d'enrobage.
L'invention fournit ainsi également des sphéroïdes revêtus d'au moins une couche d'enrobage

16 contenant au moins un deuxième principe actif différent de celui absorbé et/ou adsorbé sur la, substance absorbante et/ou adsorbante.
Bien évidemment, l'étape ou les étapes d'enrobage selon la troisième variante de la figure 4 peuvent être combinées avec une introduction de substance auxiliaire ou de principe actif lors de l'extrusion selon la deuxième variante illustrée sur la figure 3. Une quatrième variante combinant toutes ces étapes a été représentée sur la figure 5.
Avantageusement, le procédé selon l'invention permet d'obtenir une forme galénique solide, facile à utiliser et notamment administrable par voie orale, sans faire appel à des températures élevées qui peuvent altérer les principes actifs fragiles provenant des végétaux. De plus, cette forme galénique assure la stabilité physique et chimique dans le temps des principes actifs utilisés même dans des conditions de stockage défavorables.
De façon surprenante, on assiste avec la formulation selon l'invention à une activité renforcée du principe actif, ce qui permet de réaliser des compositions plus efficaces ou d'efficacité
comparable, mais moins dosées et donc moins toxiques pour l'organisme.
Cette suractivité peut s'expliquer d'une part par la bio-disponibilité exceptionnelle des principes actifs chargés sur les sphéroïdes selon l'invention. En effet, après une absorption orale de la composition selon l'invention, une libération rapide des substances actives a lieu dans l'estomac, le liquide gastrique réalisant le lessivage nécessaire. L'ensemble des principes actifs est libéré
très rapidement, de manière contrôlée et reproductible.
D'autre part et d'une manière essentielle à

17 l'invention, l'association des deux sources de principe actif au sein d'une même composition réalise une synergie qui accroît l'efficacité du principe actif.
La solution active d'origine végétale, en plus de fournir une quantité supplémentaire de principe actif, apporte à la composition selon l'invention tous les autres composés présents dans la plante et accompagnant le principe actif ou son précurseur à l'état naturel. Le principe actif, ainsi enrichi des composés initialement présents à ses côtés dans la plante, voit son efficacité renforcée par un réel effet de synergie.
Pour toutes ces raisons, les sphéroïdes selon l'invention constituent une formulation originale et d'un grand intérêt pour la médecine préventive et curative.
La présente invention sera mieux comprise à
la lecture des exemples suivants.
Le premier exemple a été représenté sur la figure 6 et concerne une application préférentielle de l'invention pour le traitement du paludisme.
Le principe actif utilisé est la molécule d'artésunate, par exemple sous forme de sel de sodium.
Ce principe actif est issu de la plante Artemisia Annuae dans lequel il se trouve sous la forme d'un précurseur. Pour améliorer sa stabilité et sa solubilité, ce précurseur est ensuite transformé
chimiquement en dihydroartémisinine puis en artésunate.
Pour réaliser cet exemple d'application du procédé selon l'invention, on a utilisé en tant que première source de principe actif se trouvant sous forme isolée, une poudre d'artésunate disponible commercialement.
Un extrait liquide, de préférence une

18 teinture mère, a été obtenu à partir de plantes d'Artémisia Annuae par une extraction dans l'alcool et constitue la deuxième source de principe actif, dans ce cas sous la forme de son précurseur, selon la voie naturelle.
La poudre d'artésunate et la teinture mère d'Artemisia Annuae ont été mélangées à une substance absorbante et adsorbante, par exemple de la cellulose microcristalline en poudre conformément à la première étape du procédé selon l'invention.
La teinture mère d'Artémisia Annuae, servant de liquide de mouillage, confère par mélange à la cellulose microcristalline les propriétés plastiques nécessaires à la suite du procédé.
Une fois convenablement humidifiée, la substance humide chargée a été extrudée, puis sphéronisée selon la deuxième et la troisième étapes de l'invention afin de fournir des sphéroïdes à action antipaludéenne.
Ces sphéroïdes à base d'artésunate, réalisés selon l'invention, font preuve d'une efficacité
surprenante.
En effet, l'Organisation Mondiale de la Santé préconise pour le traitement du paludisme une dose utile de 200 mg d'artésunate deux fois par jour pendant trois jours. Avec les sphéroïdes selon l'invention, la plupart des tests cliniques ont montré
qu'avec un tel dosage le parasite disparaît dans le sang en quarante huit heures seulement.
En conservant le schéma de traitement conseillé par l'OMS, soit deux prises par jour pendant trois jours, on peut réaliser avec l'invention des sphéroïdes regroupés en vue de prises unitaires efficaces contenant une dose inférieure ou égale à
150 mg d'artésunate par prise pour un adulte. Si les essais cliniques le confirment, on espère même

19 réaliser des sphéroïdes présentant une efficacité
suffisante lorsqu'ils sont conditionnés en doses contenant environ 120 mg d'artésunate pour chaque prise.
Il est ainsi possible de diminuer la toxicité du traitement, mais surtout d'en réduire considérablement le prix, ce qui est un aspect crucial pour les pays frappés par cette maladie.
On envisage également la réalisation de compositions plus faiblement dosées, destinées aux enfants et de préférence conditionnées en doses contenant une quantité inférieure ou égale à 100 mg d'artésunate par prise.
Un deuxième exemple d'application de l'invention a été représenté sur la figure 7 et concerne la réalisation de sphéroïdes à base d'aspirine.
On utilise dans cet exemple une poudre commerciale d'acide acétylsalicylique, usuellement dénommé aspirine, en tant que principe actif issu de la première voie dite chimique .
La voie naturelle est assurée par un extrait liquide de saule dans lequel se trouve de l'acide salicylique, précurseur de l'acide acétylsalicylique.
L'extrait liquide de saule est préférentiellement une teinture mère de saule obtenue par extraction hydro-alcoolique ou tout autre moyen approprié.
Selon l'invention, on procède d'abord à un mélange de ces deux sources de principe actif et d'une substance absorbante et adsorbante, de la cellulose microcristalline par exemple. La masse solide, humidifiée par l'extrait liquide, est ensuite extrudée, puis sphéronisée pour obtenir des sphéroïdes à base d'aspirine selon l'invention.
Lorsqu'elle est administrée sous une forme galénique classique et selon un dosage usuel correspondant généralement pour un adulte à 1 g d'acide acétylsalicylique par prise, l'aspirine est connue pour avoir des effets secondaires gênants et notamment pour provoquer des inflammations de 5 l'estomac et du système digestif.
L'invention permet de réaliser des sphéroïdes à base d'aspirine d'efficacité
satisfaisante avec une dose nettement inférieure d'acide acétylsalicylique. Ces sphéroïdes peuvent 10 ainsi être regroupés en vue de prises unitaires contenant par exemple une dose sensiblement égale à
0,1 g d'acide acétylsalicylique par prise.
La dose de principe actif étant fortement réduite, la toxicité de la composition est 15 avantageusement atténuée, ce qui diminue et même supprime dans certains cas les effets secondaires gênants.
De manière évidente, l'invention ne se limite pas aux applications et aux exemples

20 préférentiels décrits précédemment et représentés sur les différentes figures, l'homme du métier pouvant y apporter des modifications, envisager d'autres variantes et imaginer de nombreuses autres applications sans sortir de la portée et du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de fabrication de sphéroïdes par mélange d'une solution d'origine végétale à une substance absorbante et adsorbante présentant des propriétés plastiques compatibles avec le procédé, mouillage du mélange au moyen d'un liquide d'humidification si nécessaire, extrusion du mélange humide et sphéronisation du produit extrudé pour former des sphéroïdes, caractérisé en ce que l'opération de mélange comprend les étapes suivantes :
.cndot. fournir d'une part un principe actif d'origine végétale sous une forme isolée ;
.cndot. fournir d'autre part une solution d'origine végétale contenant le principe actif ou un précurseur de celui-ci ;
.cndot. fournir une substance absorbante et adsorbante, présentant des propriétés plastiques compatibles avec le procédé ;
.cndot. mélanger ces différents produits et mouiller si nécessaire le mélange au moyen d'un liquide d'humidification.

2. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisé en ce qu'au moins un autre principe actif ou au moins une substance auxiliaire est introduit(e) pendant l'étape d'extrusion.

3. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il comprend ensuite une étape de séchage.

4. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend ensuite au moins une étape d'enrobage des sphéroïdes par un deuxième principe actif différent de celui fourni dans l'étape initiale de mélange.

5. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend ensuite une étape de calibrage.

6. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape supplémentaire consistant à pelliculer les sphéroïdes obtenus.

7. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend ensuite une étape consistant à regrouper les sphéroïdes obtenus en capsules ou en gélules.

8. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le principe actif d'origine végétale n'est pas identique à la molécule directement issue de la plante, mais a subi une transformation chimique.

9. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le principe actif d'origine végétale se trouve sous sa forme isolée commerciale.

10. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la solution d'origine végétale est un extrait végétal liquide de la plante à partir de laquelle on peut extraire le principe actif ou un précurseur de celui-ci.

11. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisé en ce que la solution d'origine végétale est une teinture mère de la plante à partir de laquelle on peut extraire le principe actif ou un précurseur de celui-ci.

12. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la substance absorbante et adsorbante comprend de la cellulose microcristalline.

13. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que la substance absorbante et adsorbante est formée d'un mélange homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué.

14. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'au cours de l'étape de mélange, on ajoute en plus au moins une substance auxiliaire.

15. Procédé de fabrication de sphéroïdes selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la solution d'origine végétale sert de liquide d'humidification pour l'étape de mouillage.

16. Sphéroïdes contenant un principe actif d'origine végétale caractérisés en ce qu'ils sont préparés par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes.

17. Sphéroïdes caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins d'une part un principe actif isolé d'origine végétale et d'autre part une solution d'origine végétale contenant le principe actif ou un précurseur de celui-ci, absorbés et/ou adsorbés sur une substance absorbante et/ou adsorbante.

18. Sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisés en ce qu'il sont revêtus d'au moins une couche d'enrobage contenant au moins un deuxième principe actif différent de celui absorbé
et/ou adsorbé sur la substance absorbante et/ou adsorbante.

19. Sphéroïdes selon l'un quelconque des revendications 16 à 18 caractérisés en ce que le principe actif isolé d'origine végétale est de l'artésunate et en ce que la solution d'origine végétale est un extrait liquide d'Artémisia Annuae.

20. Sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisés en ce qu'ils sont regroupés en vue de prises unitaires contenant une dose inférieure ou égale à 150 mg d'artésunate par prise pour un adulte ou à 100 mg d'artésunate par prise pour un enfant.

21. Sphéroïdes selon l'un quelconque des revendications 16 à 18 caractérisés en ce que le principe actif isolé d'origine végétale est l'acide acétylsalicylique et en ce que la solution d'origine végétale est un extrait liquide de saule.

22. Sphéroïdes selon la revendication précédente caractérisés en ce qu'ils sont regroupés en vue de prises unitaires contenant une dose sensiblement égale à 0,1 g d'acide acétylsalicylique par prise.

23. Composition médicamenteuse comprenant un principe actif d'origine végétale caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme galénique de sphéroïdes obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15.